Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por szuszpenziós injekcióhoz. Fehér liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg azacitidint tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészítést követően a szuszpenzió 25 mg azacitidint tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Azacitidine Stada Arzneimittel a következő betegségek esetén olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus őssejttranszplantációra (haematopoietic stem cell transplantation - HSCT): * a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerinti közepes-2 és nagy kockázatú myelodysplasiás szindróma (MDS), * krónikus myelomonocytás leukaemia (CMML) 10-29% csontvelőblasztsejttel, myeloproliferatív betegség nélkül, * az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerinti akut myeloid leukaemia (AML) 20-30% blaszttal és több sejtvonalat érintő dysplasiával, * a WHO osztályozása szerinti, 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejtaránnyal járó AML. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Azacitidine Stada Arzneimittel-kezelést kemoterápiás szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és ellenőrizni. A hányinger és a hányás megelőzése érdekében a betegeket előzetesen antiemetikummal kell kezelni. Adagolás Az első kezelési ciklusra javasolt kezdő adag minden beteg esetében - tekintet nélkül a kiindulási hematológiai laborértékekre - 75 mg/testfelszín m2 subcutan injekcióban 7 napon keresztül naponta adva, amelyet 21 napos szünet követ (28 napos kezelési ciklus). A betegeket javasolt legalább 6 kezelési cikluson keresztül kezelni. A kezelést addig kell folytatni, amíg az a beteg számára hasznos, vagy amíg a betegség nem progrediál. A betegeknél a hematológiai választ/toxicitást és a vesetoxicitást monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szükség lehet a következő ciklus megkezdésének elhalasztására vagy az adag az alább leírtak szerinti csökkentésére. Az Azacitidine Stada Arzneimittel nem alkalmazható felváltva orálisan adható azacitidinnel. Az eltérő expozíció miatt az orális azacitidin adagolási és ütemezési ajánlásai eltérnek az injekció formájában adott azacitidinre vonatkozó ajánlásoktól. Javasoljuk az egészségügyi szakembereknek, hogy ellenőrizzék a gyógyszer nevét, dózisát és alkalmazási módját. Laboratóriumi vizsgálatok A kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a szérumbikarbonát-szintet. A teljes vérképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiás válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni. A dózis módosítása hematológiai toxicitás miatt Hematológiai toxicitásnak tekintendő, ha egy adott ciklusban a legalacsonyabb mért érték (nadír) vérlemezkék esetén ? 50,0 × 109/l és/vagy a teljes neutrofilszám (absolute neutrophil count, ANC) ? 1 × 109/l. Helyreállásnak tekintendő, ha a hematológiai toxicitás által érintett sejtvonal(ak) sejtszámainak emelkedése legalább a nadír és a kiindulási érték abszolút különbségének fele plusz a nadír értéke (vagyis a helyreállás után a vérsejtszám ? nadír érték + 0,5 × [kiindulási érték - nadír érték]). Az első kezelést megelőzően nem csökkent kiindulási vérsejtszám értékkel rendelkező betegek (vagyis fehérvérsejtszám [FVS] ? 3,0 × 109/l, ANC ? 1,5 × 109/l, vérlemezkeszám ? 75,0 × 109/l) Amennyiben a kezelést követően hematológiai toxicitás jelentkezik, akkor az Azacitidine Stada Arzneimittel-kezelés következő ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és a teljes neutrofilszám helyre nem áll. Amennyiben a sejtszámok helyreállása 14 napon belül megtörténik, nincs szükség az adag módosítására. Ha azonban a helyreállás nem következik be 14 napon belül, akkor az adagot a következő táblázat szerint kell csökkenteni. A dózismódosítást követően a ciklus hosszának ismét 28 napnak kell lennie. Ciklus nadír érték Az adag a következő ciklusban, amennyiben a helyreállás* nem következik be 14 napon belül (%) ANC (× 109/l) Vérlemezkeszám (× 109/l) ? 1,0 ? 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Helyreállás = aktuális érték ? nadír érték + 0,5 × (kiindulási érték - nadír érték) Az első kezelést megelőzően csökkent kiindulási értékkel rendelkező betegek (vagyis FVS < 3,0 × 109/l vagy ANC < 1,5 × 109/l vagy a vérlemezkeszám < 75,0 × 109/l) Ha az azacitidin-kezelést követően az FVS-, az ANC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti érték ? 50%-a, vagy nagyobb mint 50%, de bármely sejtvonalnál javul a differenciálódás, akkor a következő ciklus elhalasztására, és az adag módosítására sincs szükség. Amennyiben az FVS-, az ANC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti értékhez képest 50%-nál nagyobb mértékű, és nem javul a sejtvonalak differenciálódása, akkor az azacitidin-terápia következő ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és a teljes neutrofilszám megfelelő mértékben meg nem emelkedik. Amennyiben a helyreállás 14 napon belül megtörténik, nincs szükség az adag módosítására. Ha azonban a helyreállás nem történik meg 14 napon belül, akkor meg kell határozni a csontvelőben a sejtes elemek arányát. Amennyiben a csontvelőben a sejtes elemek aránya meghaladja az 50%-ot, nincs szükség az adag módosítására. Ha a csontvelőben a sejtes elemek aránya ? 50%, akkor a kezelést el kell halasztani, és az adagot az alábbi táblázat szerint kell csökkenteni: Sejtes elemek aránya a csontvelőben Az adag a következő ciklusban, amennyiben a helyreállás nem következik be 14 napon belül (%) Helyreállás* ? 21 nap alatt Helyreállás* > 21 nap alatt 15-50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Helyreállás = aktuális érték ? nadír érték + 0,5 × (kiindulási érték - nadír érték) A dózismódosítást követően a következő ciklus hossza ismét 28 napos legyen. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetén nincs külön javasolt ajánlás az adag módosítására vonatkozóan. Mivel idős betegeknél gyakoribb a vesekárosodás, ezért hasznos lehet a vesefunkció ellenőrzése. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknek kezdeti dózismódosítás nélkül adható az azacitidin (lásd 5.2 pont). Amennyiben a szérumbikarbonát-szint megmagyarázatlan okból 20 mmol/l alá csökken, akkor a következő ciklus során az adagot 50%-kal csökkenteni kell. Amennyiben a szérum-kreatininszint vagy a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintje megmagyarázatlan okból a kiindulási érték kétszeresére vagy a fölé és ezzel a normálérték felső határa (upper limit of normal - ULN) fölé emelkedik, akkor a következő ciklust el kell halasztani mindaddig, amíg az értékek vissza nem térnek a normál vagy a kiindulási értékre, és az adagot a következő kezelési ciklus során 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel szabályos klinikai vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.4 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat. A kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő adag specifikus módosítására. A további dózismódosításokat a hematológiai laboreredmények alapján kell végezni. Az azacitidin alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumorban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az azacitidin biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Az elkészített azacitidint subcutan injekcióként kell beadni a felkarba, a combba vagy a hasba. Az injekció beadási helyét váltogatni kell. Az új injekciókat legalább 2,5 cm-re az előző helyétől kell beadni. Az injekciókat soha nem szabad érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált területre adni. Elkészítés után a szuszpenziót nem szabad átszűrni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Előrehaladott rosszindulatú májtumor (lásd 4.4 pont). * Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hematológiai toxicitás Az azacitidin-kezelés során anaemia, neutropenia és thrombocytopenia jelentkezhet, különösen az első két ciklus során (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet a terápiás válasz és a toxicitás felméréséhez szükség szerint, de legalább minden kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni. Az első ciklusban ajánlott adag beadását követően a nadír értékek és a hematológiai válasz függvényében a további ciklusok adagja csökkentendő vagy beadása elhalasztandó (lásd 4.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy lázas állapotukat azonnal jelentsék. A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzésre utaló jeleket és tüneteket is. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel szabályos klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Kiterjedt metasztatikus tumorban szenvedő betegek esetében az azacitidin-kezelés során progresszív májkómáról és halálról számoltak be, különösen olyan betegeknél, akiknél a szérumalbumin kiindulási szintje 30 g/l alatt volt. Az azacitidin alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumorban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Intravénás azacitidinnel és egyéb kemoterápiás szerekkel együttesen kezelt betegek esetében veseműködési zavarokról számoltak be, amelyek súlyossága az emelkedett szérumkreatinin-szinttől kezdve egészen a veseelégtelenségig, illetve halálig terjedt. Ezenkívül krónikus myeloid leukaemiában (CML) szenvedő, azacitidinnel és etopoziddal kezelt 5 beteg esetében lúgos vizelet mellett renális tubuláris acidózis alakult ki, 20 mmol/l alatti szérumbikarbonát-szinttel és hypokalaemiával (szérumkáliumszint < 3 mmol/l). Amennyiben a szérumbikarbonát szintje megmagyarázatlan okból 20 mmol/l alá csökken, vagy a szérumkreatinin-, illetve BUN-szint megemelkedik, az adagot csökkenteni kell, vagy beadását el kell halasztani (lásd 4.2 pont). A betegeket meg kell kérni arra, hogy az oliguriáról és anuriáról azonnal számoljanak be orvosuknak. Bár nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a mellékhatások gyakoriságában a normál veseműködésű egyének és a vesekárosodásban szenvedő betegek között, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, mivel az azacitidin és/vagy metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A teljes kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, valamint meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a szérumbikarbonát-szintet. A teljes vérképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiás válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni, lásd még 4.8 pont. Szív- és tüdőbetegség Azok a betegek, akiknek az anamnézisében súlyos pangásos szívelégtelenség, klinikailag instabil szívbetegség vagy tüdőbetegség szerepelt, nem vehettek részt a pivotális (kulcsfontosságú) regisztrációs vizsgálatokban (AZA PH GL 2003 CL 001 és AZA-AML-001), ezért az azacitidin biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem megállapított. Egy klinikai vizsgálat friss adatai, amelyet olyan betegek bevonásával végeztek, akiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis és pulmonalis betegség szerepelt, a cardialis események szignifikánsan emelkedett előfordulási gyakoriságát mutatták azacitidin-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). Ezért körültekintően kell eljárni, ha az azacitidint ilyen betegeknek írják fel. A kezelés előtt és a kezelés során megfontolandó a cardiopulmonalis kivizsgálás. Fasciitis necrotisans Azacitidinnel kezelt betegeknél fasciitis necrotinsansról - köztük halálos kimenetelű esetekről - számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans alakul ki, le kell állítani az azacitidin-terápiát, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. Tumorlízis-szindróma Azoknál a betegeknél áll fenn a tumorlízis-szindróma kockázata, akiknél a kezelést megelőzően jelentős a tumorterhelés. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. Differenciálódási szindróma Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették azacitidint injekció formájában kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet, a tünetek és a klinikai jelek a következők lehetnek: respiratorikus distress, pulmonalis infiltrátumok, láz, bőrkiütés, tüdőödéma, perifériás ödéma, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotonia és veseműködési zavar (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindrómára utaló tünetek és jelek első megjelenésekor nagy dózisú, intravénás kortikoszteroidkezelés és a hemodinamikai paraméterek monitorozása mérlegelendő. Megfontolandó az injekció formájában adott azacitidin-kezelés átmeneti felfüggesztése a tünetek rendeződéséig, és a kezelés újrakezdése esetén elővigyázatosság javasolt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az azacitidin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az azacitidin alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során elővigyázatosság ajánlott. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során egy esetben számoltak be az azacitidin túladagolásáról. Egy betegnél hasmenés, hányinger és hányás lépett fel körülbelül 290 mg/m2 egyszeri adag intravénás beadását követően, amely az ajánlott kezdő adag csaknem négyszerese. Túladagolás esetén a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő vérsejtszámokat, és szükség szerint szupportív kezelésben kell részesíteni. Az azacitidin túladagolásnak nincs ismert specifikus antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP), az UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (SULT) és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában, ezért ezen metabolizáló enzimekkel kapcsolatos interakciók előfordulása in vivo nem valószínű. Nem valószínű, hogy az azacitidin klinikailag jelentősen gátolná vagy indukálná a citokróm P450 izoenzimeket (lásd 5.2 pont). Szabályos gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek az azacitidinnel. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása MDS-ben, CMML-ben és AML-ben (20-30%-os csontvelői blasztsejtarány) szenvedő felnőtt populáció A betegek 97%-ánál jelentkeztek az azacitidin-kezeléssel lehetségesen vagy valószínűleg összefüggésben álló mellékhatások. A pivotális vizsgálat (AZA PH GL 2003 CL 001) során leggyakrabban észlelt súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (8,0%) és az anaemia (2,3%) voltak, melyeket az igazoló vizsgálatok (CALGB 9221 és CALGB 8921) során is jelentettek. A három vizsgálat során jelentett egyéb súlyos mellékhatások közé tartoztak olyan fertőzések, mint a neutropeniás sepsis (0,8%) és a pneumonia (2,5%) (néhány esetben végzetes kimenetellel), a thrombocytopenia (3,5%), túlérzékenységi reakciók (0,25%) és a vérzéses események (például agyvérzés [0,5%], gastrointestinalis vérzés [0,8%] és intracranialis vérzés [0,5%]). Az azacitidin-kezelés kapcsán leggyakrabban hematológiai reakciókról (71,4%), beleértve a thrombocytopeniát, a neutropeniát és a leukopeniát (általában 3-4. súlyossági fokú), gastrointestinalis hatásokról (60,6%), beleértve a hányingert, a hányást (általában 1-2. súlyossági fokú), illetve az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról (77,1%, általában 1-2. súlyossági fokú) számoltak be. 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejtaránnyal járó AML-ben szenvedő, 65 éves vagy idősebb felnőtt populáció Az AZA-AML-001 vizsgálat során az azacitidin kezelési karon megfigyelt leggyakoribb (? 10%) súlyos mellékhatások közé tartozott a lázas neutropenia (25,0%), a pneumonia (20,3%) és a láz (10,6%). Az azacitidin kezelési karon tapasztalt egyéb, kevésbé gyakran jelentett súlyos mellékhatások közé tartozott a sepsis (5,1%), az anaemia (4,2%), a neutropeniás sepsis (3,0%), a húgyúti fertőzés (3,0%), a thrombocytopenia (2,5%), a neutropenia (2,1%), a cellulitis (2,1%), a szédülés (2,1%) és a dyspnoe (2,1%). Az azacitidin-kezelés mellett leggyakrabban (? 30%) jelentett mellékhatások a gastrointestinalis események voltak, köztük obstipatio (41,9%), hányinger (39,8%) és hasmenés (36,9%, általában 1-2. súlyossági fokú), általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük láz (37,7%; általában 1-2. súlyossági fokú) és hematológiai hatások, köztük lázas neutropenia (32,2%) és neutropenia (30,1%, általában 3-4. súlyossági fokú). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 1. táblázat az azacitidin-kezeléssel járó, MDS és AML javallatban végzett fő klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni surveillance során észlelt mellékhatásokat tartalmazza. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az alábbi táblázat a fő klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyelt legnagyobb gyakoriság szerint mutatja be a mellékhatásokat. 1. táblázat: MDS-ben vagy AML-ben szenvedő, azacitidinnel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások (klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás) Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia*, (beleértve a bakteriális, vírusos és gomba okozta pneumoniát is), nasopharyngitis sepsis* (beleértve a bakteriális, vírusos és gomba okozta sepsist is), neutropeniás sepsis*, légúti fertőzés (beleértve a felső légúti fertőzést és a bronchitist is), húgyúti fertőzés, cellulitis, diverticulitis, szájüregi gombás fertőzés, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, herpes simplex, bőrfertőzés fasciitis necrotisans* Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Differenciáló-dási szindróma*, a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lázas neutropenia*, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia pancytopenia*, csontvelő elégtelenség Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, étvágytalanság, hypokalemia dehydratio tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek insomnia zavart állapot, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás koponyaűri vérzés*, syncope, somnolentia, letargia Szembetegségek és szemészeti tünetek szemvérzés, conjunctivalis vérzés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pericardialis fluidum pericarditis Érbetegségek és tünetek hypotensio*, hypertensio, orthostaticus hypotensio, haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, epistaxis pleuralis folyadékgyülem, terhelésre jelentkező dyspnoe, pharyngolaryngealis fájdalom interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás, székrekedés, hányinger, hasi fájdalom (beletartozik a gyomortáji fájdalom és a hasi diszkomfort) gastrointestinalis vérzés* (beletartozik a szájüregi vérzés), aranyeres vérzés, stomatitis, ínyvérzés, emésztési zavar Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májelégtelenség*progresszív májkóma A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei petechiák, pruritus (beletartozik a generalizált pruritus), bőrkiütés, ecchymosis purpura, alopecia, urticaria, erythema, maculás bőrkiütések akut lázas neutrophil dermatosis, pyoderma gangrenosum Cutan vasculitis A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom, musculoskeletalis fájdalom (beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom és a végtagfájdalom) izomgörcsök, izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek veseelégtelenség*, haematuria, emelkedett szérumkreatinin-szint renalis tubularis acidosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz*, fáradtság, gyengeség, mellkasi fájdalom, az injekció beadásának helyén: erythema, fájdalom, reakció (közelebbről nem meghatározott) az injekció beadásának helyén jelentkező véraláfutások, haematoma, induráció, bőrkiütés, pruritus, gyulladás, elszíneződés, csomó és vérzés, rossz közérzet, hidegrázás, a kanül bevezetésének helyén fellépő vérzés az injekció beadásának helyén fellépő nekrózis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömegcsökkenés * = ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek a = lásd 4.4 pont Kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai mellékhatások Az azacitidin-kezelés kapcsán leggyakrabban (? 10%) jelentett hematológiai mellékhatások közé az anaemia, a thrombocytopenia, a neutropenia, a lázas neutropenia és a leukopenia tartozott, amelyek súlyossága általában 3-as vagy 4-es fokú volt. Ezen események kialakulásának kockázata nagyobb az első két ciklus során, ezt követően a gyakoriságuk csökken azoknál a betegeknél, akinél helyreáll a hematológiai funkció. A legtöbb hematológiai mellékhatást a teljes vérkép rutinszerű ellenőrzésével és a következő azacitidin-kezelési ciklus elhalasztásával, neutropenia esetén profilaktikus antibiotikumok és/vagy növekedési faktorok (például G-CSF) alkalmazásával, illetve anaemia és thrombocytopenia esetén szükség szerint transzfúziókkal kezelték. Fertőzések A myelosuppressio neutropeniához és a fertőzések fokozott kockázatához vezethet. Azacitidinnel kezelt betegeknél súlyos mellékhatásokról, például sepsisről számoltak be, beleértve a neutropeniás sepsist és a pneumoniát, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A fertőzések kezelhetők antiinfektív gyógyszerekkel és a neutropeniára szupportív kezelésként adott növekedési faktorokkal (például G-CSF). Vérzés Azacitidinnel kezelt betegeknél vérzés léphet fel. Súlyos mellékhatásokról, például gastrointestinalis és koponyaűri vérzésről számoltak be. A betegeknél ellenőrizni kell a vérzésre utaló jeleket és tüneteket, különösen azon betegeknél, akiknél a thrombocytopenia már korábban is fennállt vagy a kezelés hatására alakult ki. Túlérzékenység Az azacitidinnel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Anafilaxiaszerű reakció esetén az azacitidin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést. A bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások A bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások többsége az injekció beadásának területén jelentkezett. A pivotális vizsgálatok során e mellékhatások egyike sem igényelte az azacitidin-kezelés leállítását, illetve az azacitidin adagjának csökkentését. A mellékhatások többsége az első két kezelési ciklus folyamán jelentkezett, és a további ciklusok során általában mérséklődött. A bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások (például az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés/gyulladás/pruritus, bőrkiütés, erythema és bőrelváltozás) kísérő gyógyszerek, például antihisztaminok, kortikoszteroidok és nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) egyidejű alkalmazását tehetik szükségessé. Ezeket a cutan reakciókat meg kell különböztetni az injekció beadásának helyén alkalmanként kialakuló lágyrészfertőzésektől. Az azacitidin forgalomba hozatalt követő alkalmazása kapcsán lágyrészfertőzésekről, köztük cellulitisről és fasciitis necrotisansról számoltak be, amelyek ritka esetekben halálhoz vezetnek. A fertőzéses mellékhatások klinikai kezelését illetően lásd 4.8 pont: Fertőzések. Gastrointestinalis mellékhatások Az azacitidin-kezelés kapcsán a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások közé tartozott a székrekedés, a hasmenés, a hányinger és a hányás. A mellékhatásokat tünetileg kezelték: a hányingert és a hányást antiemetikumokkal, a hasmenést obstipánsokkal, míg a székrekedést laxatívumok és/vagy székletlágyító gyógyszerek adásával. Renalis mellékhatások Azacitidinnel kezelt betegek esetében beszámoltak az emelkedett szérumkreatinin-szinttől és haematuriától a renalis tubularis acidosisig, veseelégtelenségig és halálig terjedő veseproblémákról (lásd 4.4 pont). Hepaticus mellékhatások Metasztatikus betegség miatti jelentős tumorterhelés esetén, azacitidin-kezelés során beszámoltak májelégtelenségről, progresszív májkómáról és halálról (lásd 4.4 pont). Cardialis események Egy olyan klinikai vizsgálat adatai, amely lehetővé tette olyan betegek bevonását, akiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis vagy pulmonalis betegségek szerepeltek, a cardialis események előfordulási gyakoriságának emelkedését mutatták az AML-lel újonnan diagnosztizált, azacitidinnel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Idősek 85 éves és idősebb betegek esetében kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre az azacitidinről (az AZA-AML-001 vizsgálatban 14 [5,9%] 85 éves és idősebb beteget kezeltek). Gyermekek és serdülők Az AZA-JMML-001 vizsgálatban 28 gyermek- és serdülőkorú (1 hónapostól 18 éves kor alattig) beteget kezeltek azacitidinnel MDS (n = 10) vagy juvenilis myelomonocytás leukaemia (JMML) (n = 18) miatt (lásd 5.1 pont). A 28 beteg mindegyike legalább 1 nemkívánatos eseményt tapasztalt, és 17 beteg (60,7%) legalább 1, kezeléssel összefüggő eseményt tapasztalt. A teljes gyermek- és serdülőkorú populációban leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a láz, a haematologiai események, köztük anaemia, thrombocytopenia és lázas neutropenia, valamint a gastrointestinalis események, köztük a székrekedés és hányás voltak. Három (3) alany tapasztalt olyan, kezeléssel összefüggő eseményt, ami a készítmény adásának leállításához vezetett (láz, betegségprogresszió és hasi fájdalom). Az AZA-AML-004 vizsgálatban 7 gyermekkorú (2 és 12 év közötti), AML-ben szenvedő, molekuláris relapszusban lévő beteget kezeltek azacitidinnel az első teljes remisszió [complete remission, CR1] után (lásd 5.1 pont). Mind a 7 beteg legalább 1, kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményt tapasztalt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a neutropenia, a hányinger, a leukopenia, a thrombocytopenia, a hasmenés és az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT/ALT) volt. Két beteg tapasztalt olyan, kezeléssel kapcsolatos eseményt (lázas neutropenia, neutropenia), amely az adagolás megszakításához vezetett. Nem azonosítottak új biztonságossági szignált az azacitidin-kezelésben részesült, korlátozott számú gyermek- és serdülőkorú betegnél a klinikai vizsgálat ideje alatt. Az általános biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt populációban tapasztalttal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, pirimidin analógok; ATC kód: L01BC07 Hatásmechanizmus Az azacitidin daganatellenes hatását feltételezhetően többféle módon fejti ki, beleértve a csontvelő kóros haemopoeticus sejtjeire gyakorolt citotoxikus hatást és a DNS hipometilációt. Az azacitidin citotoxikus hatásait többféle mechanizmus okozhatja, beleértve a DNS-, RNS- és proteinszintézis gátlását, az RNS-be és DNS-be történő beépülést és a DNS károsító reakcióutak aktiválását. A nem proliferáló sejtek viszonylag érzéketlenek az azacitidinre. Az azacitidin beépülése a DNS-be a DNS-metiltranszferázok inaktiválását eredményezi, ami a DNS hipometilációjához vezet. A normális sejtciklus szabályozásában, a differenciálódásban és a sejthalált előidéző reakcióutakban szerepet játszó, hibásan metilált gének DNS hipometilációja gén re-expressziót, és a rákos sejtekben a rák ellen védő mechanizmusok helyreállását eredményezheti. A DNS hipometiláció citotoxicitással szembeni, valamint az azacitidin egyéb hatásainak relatív jelentőségét a klinikai kimenetel szempontjából még nem határozták meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtt populáció (MDS, CMML és AML [20-30%-os csontvelői blasztsejtarány]) Az azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, kontrollos, nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos csoportú, III. fázisú összehasonlító vizsgálat (AZA PH GL 2003 CL 001) során mérték fel olyan felnőtt betegeken, akik a következő betegségekben szenvedtek: a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerinti közepes-2 és nagy kockázatú MDS, refrakter anaemia blaszt túlsúllyal (RAEB), refrakter anaemia transzformációban lévő blaszt túlsúllyal (RAEB-T) és módosult krónikus myelomonocytás leukaemia (mCMML) a francia-amerikai-brit (French American British, FAB) osztályozás szerint. A RAEB-T betegeket (21-30% blaszt) a WHO aktuális osztályozási rendszere szerint jelenleg akut myeloid leukaemiás betegeknek (AML) tekintik. A legjobb tüneti kezeléssel (best supportive care, BSC) együtt alkalmazott azacitidin-kezelést (n = 179) hasonlították össze a hagyományos kezelési sémákkal (Conventional Care Regimens, CCR). A CCR a következőkből állt: BSC önmagában (n = 105) vagy kisdózisú citarabin és BSC (n = 49) vagy standard indukciós kemoterápia és BSC (n = 25). A betegeket a randomizáció előtt orvosuk előre besorolta a 3 CCR csoport egyikébe. A betegek akkor kapták ezt az előre kiválasztott kezelést, ha a randomizáció során nem az azacitidinnel kezeltek csoportjába kerültek. A bevonási kritériumok között szerepelt, hogy a betegeknek a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es performance státusszal kellett rendelkezniük. A szekunder MDS-ben szenvedőket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A betegek az azacitidint subcutan injekció formájában napi 75 mg/m2-es adagban 7 napon keresztül kapták, amelyet 21 napos szünet követett (28-napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja 9 (tartomány = 1-39), a ciklusok átlagos száma pedig 10,2 volt. A beválogatás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban az életkor mediánja 69 év volt (tartomány: 38-88 év). A 358 beteget magában foglaló ITT-populáció adatainak elemzése során (179 azacitidin és 179 CCR) az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 24,46 hónap volt szemben a CCR protokollokkal kezeltek 15,02 hónapos túlélésével. A különbség 9,4 hónap, a rétegzett lograng p-érték 0,0001. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,58 volt (95%-os CI: 0,43; 0,77). A kétéves túlélési arány az azacitidinnel kezelteknél 50,8% volt a CCR terápiában részesülők 26,2%-os arányával szemben (p < 0,0001). RÖVIDÍTÉSEK MAGYARÁZATA: AZA = azacitidin; CCR = hagyományos kezelési protokollok (conventional care regimens); CI = konfidencia-intervallum; HR = relatív hazárd (hazard ratio) Az azacitidin alkalmazásával tapasztalható kedvezőbb túlélés következetesen megmutatkozott, függetlenül a kontroll oldalon alkalmazott CCR-kezelés típusától (BSC önmagában, kisdózisú citarabin BSC-vel vagy standard indukciós kemoterápia BSC-vel). Az IPSS szerinti citogenetikai alcsoportok elemzése során az összes alcsoportban (jó, közepes vagy rossz citogenetikai státus, beleértve a 7-es monoszómiát) hasonló eredményeket kaptak a teljes túlélés medián értékére. A kor szerinti alcsoportok elemzése során valamennyi csoportban a túlélés medián idejének növekedését figyelték meg (< 65 év, ? 65 év és ? 75 év). Az azacitidin-kezelés során a halál bekövetkeztéig, illetve az AML-be való transzformációig eltelt idő medián értéke 13,0 hónap volt a CCR-kezelésben részesülők körében megfigyelt 7,6 hónappal szemben. A javulás 5,4 hónap, a rétegzett lograng p-érték 0,0025. Az azacitidin-kezelés során a cytopeniák és az azokhoz társuló tünetek mérséklődését is tapasztalták. Az azacitidin-kezelés eredményeként kevesebb vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzióra volt szükség. Az azacitidin-csoport kezdetben vörösvértest-transzfúziót igénylő betegei közül a kezelési időszak során vörösvértest-transzfúziót már nem igénylő betegek aránya 45,0% volt az egyesített CCR-csoportok 11,4%-os arányához képest (a 33,6%-os [95%-os CI: 22,4; 44,6] különbség statisztikailag szignifikáns [p-érték: < 0,0001]). Az azacitidin-csoport azon betegeinek körében, akik kezdetben még igényeltek vörösvértest-transzfúziót, és a későbbiekben már nem, a vörösvértesttranszfúzió-mentes időszak hosszának medián értéke 13 hónap volt. A klinikai választ a vizsgáló orvos vagy a Független Ellenőrző Bizottság (Independent Review Committee, IRC) állapította meg. A vizsgáló orvos által összes válaszként (teljes remisszió [complete remission, CR] + részleges remisszió [partial remission, PR]) értékelt eredmény 29%-ban fordult elő az azacitidin-csoportban és 12%-ban az egyesített CCR-csoportban (p = 0,0001). Az AZA PH GL 2003 CL 001. számú vizsgálat során az IRC által összes válaszként (CR + PR) értékelt eredmény 7%-ban (12/179) fordult elő az azacitidin-csoportban, szemben az egyesített CCR-csoport 1%-os (2/179) arányával (p = 0,0113). Az IRC és a vizsgáló orvos értékelésében mutatkozó terápiás válaszok közötti különbségek a Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumokból adódnak, amelyek a perifériás vérsejtszámok javulását és ezen javulás legalább 56 napon át tartó fennmaradását követelik meg. A túlélés szempontjából azoknál a betegeknél is igazolták a kezelésből származó előnyt, akiknél nem lehetett teljes/részleges terápiás választ elérni az azacitidin-kezelést követően. Az IRC által meghatározott hematológiai javulást (nagymértékű vagy kismértékű) az azacitidin-kezelésben részesülő betegek 49%-ánál lehetett elérni, szemben az egyesített CCR-kezelési csoportok betegeinek 29%-ával (p < 0,0001). A vizsgálat kezdetén egy vagy több citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek körében a nagyfokú citogenetikai választ mutató betegek százalékos aránya hasonló volt az azacitidin-csoportban és az egyesített CCR-kezelési csoportokban. A kisfokú citogenetikai válasz aránya az azacitidin-csoportban statisztikailag szignifikáns (p = 0,0015) mértékben magasabb volt (34%), mint az egyesített CCR-csoportban (10%). 65 éves és idősebb, 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejt aránnyal járó AML-ben szenvedő felnőtt populáció Az alábbiakban bemutatott eredmények az AZA-AML-001 vizsgálat beválogatás szerinti ("intent-to-treat") populációjára vonatkoznak (az engedélyezett javallatot illetően lásd 4.1 pont). Az azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, kontrollos, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos III. fázisú vizsgálat során értékelték, melybe 65 éves és idősebb, a WHO osztályozása szerint 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejtaránnyal járó, újonnan diagnosztizált de novo vagy szekunder AML-ben szenvedő betegeket vontak be, akik nem voltak alkalmasak HSCT-re. Az azacitidin és BSC kombinációját (n = 241) hasonlították össze CCR-rel. A CCR önmagában alkalmazott BSC-ből (n = 45), kis dózisú citarabin és BSC kombinációjából (n = 158) vagy citarabin és antraciklin, valamint BSC kombinációjával végzett standard intenzív kemoterápiából állt (n = 44). A betegeket a randomizáció előtt előre kiválasztotta orvosuk a 3 CCR egyikére. A betegek akkor részesültek az előre kiválasztott kezelési rendben, ha nem az azacitidinre randomizálták őket. A bevonási kritériumok része volt, hogy a betegeknél 0 és 2 közötti ECOG performance-státusz és intermedier vagy rossz prognózisú kockázati csoportba tartozó citogenetikai rendellenességek álljanak fenn. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. Az azacitidint subcutan injekció formájában, napi 75 mg/m2-es adagban, 7 napon keresztül adták, amit 21 napos szünet követett (28 napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja az azacitidinnel kezelt betegeknél 6 (tartomány: 1-28); az önmagában alkalmazott BSC-vel kezelt betegeknél 3 (tartomány: 1-20), a kis dózisú citarabinnal kezelt betegeknél 4 (tartomány: 1-25), a standard intenzív kemoterápiával kezelt betegeknél pedig 2 volt (tartomány: 1-3, indukciós ciklus, valamint 1 vagy 2 konszolidációs ciklus). Az egyéni kiindulási paraméterek hasonlóak voltak az azacitidin- és a CCR-csoportokban. A vizsgálati alanyok medián életkora 75,0 év volt (tartomány: 64-91 év), 75,2%-uk volt fehérbőrű, és 59,0%-uk volt férfi. A vizsgálat megkezdésekor 60,7%-ukat sorolták a WHO osztályozása szerinti külön megjelölés nélküli AML, 32,4%-ukat a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML, 4,1%-ukat terápia okozta myeloid neoplasmák és 2,9%-ukat visszatérő genetikai eltérésekkel járó AML kategóriába. A 488 beteget magába foglaló ITT-populáció adatainak elemzése során (241 azacitidin és 247 CCR) az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 10,4 hónap volt szemben a CCR protokollokkal kezeltek 6,5 hónapos túlélésével, ami 3,8 hónapos különbséget jelent. A rétegzett lograng-próbával kapott (kétoldalú) p-érték 0,1009. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd 0,85 volt (95%-os CI = 0,69; 1,03). Az egyéves túlélési arány az azacitidinnel kezelteknél 46,5% volt a CCR terápiában részesülő betegek 34,3%-os arányával szemben. Az előre meghatározott kiindulási prognosztikai faktorokra korrigált Cox PH modell által az azacitidinre definiált relatív hazárd a CCR-rel szemben 0,80 volt (95%-os CI = 0,66, 0,99; p = 0,0355). Ezenkívül, bár a vizsgálat nem rendelkezett megfelelő statisztikai erővel ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns különbséget lehessen igazolni az azacitidin és az előre kiválasztott CCR kezelési csoportok összehasonlításakor, az azacitidinnel kezelt betegeknél hosszabb volt a túlélés, mint az önmagukban alkalmazott CCR-kezelési lehetőségek, vagyis az önmagában alkalmazott BSC és a kis dózisú citarabin és BSC kombinációja mellett, míg a standard intenzív kemoterápia és BSC kombinációjával összehasonlítva hasonló mértékű volt. Valamennyi előre meghatározott alcsoportban (életkor [< 75 év és ? 75 év], nem, rassz, ECOG teljesítmény státusz [0 vagy 1 és 2], kiindulási citogenetikai kockázat [közepes vagy rossz prognózis], földrajzi régió, az AML WHO szerinti osztályozásának megfelelő besorolása [beleértve a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML-t is], kiindulási fehérvérsejtszám [? 5 × 109/l és > 5 × 109/l], kiindulási csontvelői blasztarány [? 50% és > 50%], valamint a kórtörténetben szereplő MDS) az azacitidin javára mutatkozott tendenciózus előny a teljes túlélés tekintetében. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd statisztikai szignifikanciát ért el néhány előre meghatározott alcsoportban, köztük a nagy citogenetikai kockázatú betegeknél, myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML-ben szenvedő betegeknél, a 75 évesnél idősebb betegeknél, a nőbetegeknél, valamint a fehérbőrű betegeknél. A hematológiai és citogenetikai válaszokat a vizsgáló és az IRC értékelte, hasonló eredményekkel. Az összesített válaszarány (teljes remisszió [complete remission, CR] + teljes remisszió a vérkép nem tökéletes rendeződésével [complete remission with incomplete blood count recovery, CRi]) az IRC meghatározása alapján 27,8% volt az azacitidin-csoportban és 25,1% az egyesített CCR-csoportban (p = 0,5384). Azoknál a betegeknél, akiknél sikerült CR-t vagy CRi-t elérni, a remisszió időtartamának mediánja 10,4 hónap (95%-os CI = 7,2; 15,2) volt az azacitidinnel kezelt, és 12,3 hónap (95%-os CI = 9,0; 17,0) a CCR terápiával kezelt vizsgálati alanyoknál. Azoknál a betegeknél is igazoltak túlélési előnyt az azacitidin esetében a CCR terápiához képest, akik nem értek el teljes választ. Az azacitidin-kezelés a perifériás vérsejtszámok javulását idézte elő, valamint a vörösvértest- és thrombocyta-transzfúziós igény csökkenéséhez vezetett. A betegeket akkor tekintették vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió dependensnek a vizsgálat megkezdésekor, ha a vizsgálati alanynál egy vagy több vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió történt a randomizációkor, illetve az azt megelőző 56 napban (8 hét). A betegeket akkor tekintették vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió independensnek a kezelési szakaszban, ha a vizsgálati alanynál 56 egymást követő nap egyikén sem történt vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió a jelentési időszakban. Az azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor vörösvértest-transzfúzió dependensek voltak, a betegek 38,5%-a (95%-os CI = 31,1; 46,2) vált vörösvértest-transzfúzió independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR-csoportokkal, ahol ez a betegarány 27,6% volt (95%-os CI = 20,9; 35,1). Azoknál a betegeknél, akik vörösvértest-transzfúzió dependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-independenssé váltak a kezelés alatt, a vörösvértest-transzfúzió independencia medián időtartama 13,9 hónap volt az azacitidin-csoportban, amit a CCR-csoportban nem sikerült elérni. Az azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor thrombocyta-transzfúzió dependensek voltak, a betegek 40,6%-a (95%-os CI = 30,9; 50,8) vált thrombocyta-transzfúzió independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR-csoportokkal, ahol ez a betegarány 29,3% volt (95%-os CI = 19,7; 40,4). Azoknál a betegeknél, akik thrombocyta-transzfúzió dependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-independenssé váltak a kezelés alatt, a thrombocyta-transzfúzió independencia medián időtartama 10,8 hónap volt az azacitidin-csoportban, és 19,2 hónap a CCR-csoportban. Az egészséggel összefüggő életminőség (Health- Related Quality of Life, HRQoL) felmérését az Európai Rákkutatási és Terápiás Szervezet Fő életminőségi kérdőívével (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire; EORTC QLQ-C30) végezték. HRQoL adatokat a teljes vizsgálati populáció egy részénél lehetett elemezni. Bár az elemzés korlátozott értékű, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a betegek nem tapasztalnak számottevő életminőség-romlást az azacitidinnel végzett kezelés alatt. Gyermekek és serdülők Az AZA-JMML-001 vizsgálat egy II. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, nyílt vizsgálat volt az azacitidin farmakokinetikájának, farmakodinámiájának, biztonságosságának és aktivitásának felmérésére HSCT előtt alkalmazva gyermekek és serdülők körében, újonnan diagnosztizált, előrehaladott MDS-ben vagy JMML-ben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálat elsődleges célja az azacitidin hatásának felmérése volt a 3. ciklus 28. napján tapasztalt válaszarányra. A betegeket (MDS: n = 10; JMML: n = 18; 3 hónapos - 15 éves kor; 71% fiú) intravénásan 75 mg/m2 azacitidinnel kezelték a 28 napos ciklus 1-7. napján naponta, legalább 3 cikluson és legfeljebb 6 cikluson keresztül. Az MDS vizsgálati karba a bevonást leállították 10 MDS-beteg után a hatásosság hiánya miatt: ennél a 10 betegnél nem jegyeztek fel igazolt választ. A JMML vizsgálati karba 18 beteget (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS szomatikus mutáció, valamint 1 I-es típusú neurofibromatosis [NF-1] klinikai diagnózisa) vontak be. Tizenhat beteg teljesített 3 kezelési ciklust, és 5 beteg teljesített 6 ciklust. Összesen 11 JMML-betegnél volt klinikai válasz a 3. ciklus 28. napján; a 11 beteg közül 9 (50%) alanynál volt megerősített klinikai válasz (3 alanynál teljes klinikai válasz és 6 alanynál részleges klinikai válasz). Az azacitidinnel kezelt JMML-betegek kohorszában 7 betegnél (43,8%) volt tartós válasz a vérlemezkeszámot illetően (szám ? 100 × 109/l) és 7 beteg (43,8%) igényelt transzfúziót a HSCT-kor. 18 betegből 17-nél végeztek HSCT-t. A vizsgálat elrendezéséből kifolyólag (alacsony betegszám és különböző befolyásoló tényezők) nem lehet következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a HSCT-t megelőzően alkalmazott azacitidin javítja-e a túlélési kimenetelt a JMML-betegeknél. Az AZA-AML-004 vizsgálat egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt vizsgálat volt az azacitidin biztonságosságának, farmakodinámiájának és hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a daganatellenes terápia nélküli kezeléssel, AML-ben szenvedő, a CR1 után molekuláris relapszusban lévő gyermekek és fiatal felnőttek körében. Hét beteget (medián életkoruk 6,7 év [2 és 12 év közötti tartomány]; 71,4% fiú) kezeltek intravénásan 100 mg/m2 azacitidin dózissal naponta, minden 28 napos ciklus 1-7. napján, legfeljebb 3 cikluson át. Öt betegnél végeztek minimális reziduális betegséget (minimal residual disease, MRD) meghatározó vizsgálatot a 84. napon, melynek során 4 betegnél mutattak ki vagy molekuláris stabilizációt (n = 3) vagy molekuláris javulást (n = 1), 1 betegnél pedig klinikai relapszust. A 7, azacitidinnel kezelt betegből hat (90% [95%-os CI = 0,4; 1,0]) HSCT-n esett át. A kis mintaméret miatt az azacitidin hatásossága gyermekkori AML esetében nem igazolható. A biztonságossági információkat lásd a 4.8 pontban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás 75 mg/m2-es egyszeri adag subcutan beadása után az azacitidin gyorsan felszívódott, a plazmában az adag beadása után 0,5 órával (az első mintavétel ideje) érte el 750 ± 403 ng/ml-es csúcskoncentrációját. Az azacitidin abszolút biohasznosulása subcutan beadást követően az intravénás alkalmazáshoz képest (75 mg/m2-es egyszeri adag) a görbe alatti terület (area under the curve, AUC) alapján körülbelül 89% volt. Az azacitidin subcutan alkalmazásakor a görbe alatti terület és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) a 25-100 mg/m2-es dózistartományon belül megközelítőleg arányos volt. Eloszlás Intravénás beadást követően az átlagos eloszlási térfogat 76 ± 26 l volt, a szisztémás clearance pedig 147 ± 47 l/óra. Biotranszformáció In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP), UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (SULT), és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában. Az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-deamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Humán máj S9 frakcióiban a metabolitok képződése független volt a NADPH--tól, ami arra utal, hogy az azacitidin metabolizációját nem a citokróm P450 izoenzimek mediálták. Egy in vitro vizsgálat - amelyet az azacitidinnel humán hepatocita sejtkultúrán végeztek - azt mutatja, hogy 1,0 µM és 100 µM közötti koncentrációban (amely a klinikai körülmények között elérhető koncentrációk akár 30-szorosa) az azacitidin nem indukálja a CYP 1A2, 2C19, 3A4 vagy 3A5 izoenzimeket. Vizsgálatok során, amelyekben számos P450 izoenzim (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) gátlását vizsgálták, legfeljebb 100 µM azacitidin nem okozott gátlást. Ezért a klinikai körülmények között elérhető koncentrációk mellett nem valószínű, hogy az azacitidin a CYP enzim indukcióját vagy gátlását okozná. Elimináció Az azacitidin subcutan beadását követően gyorsan, 41 ± 8 perces átlagos eliminációs felezési idővel (t1/2) távozik a plazmából. 75 mg/m2 azacitidin 7 napon át, naponta egyszer történő subcutan alkalmazása után nem lép fel akkumuláció. Az azacitidin és/vagy metabolitjai főként a vizelettel választódnak ki. 14C-azacitidin intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 85%-át, subcutan alkalmazását követően pedig 50%-át lehetett visszanyerni a vizeletből, míg kevesebb mint 1%-át a székletből. Különleges betegcsoportok A májkárosodás (lásd 4.2 pont), a nem, az életkor illetve a rassz azacitidin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait szabályos körülmények között nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők Az AZA-JMML-001 vizsgálatban a farmakokinetikai elemzést 10 MDS-ben és 18 JMML-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg alapján határozták meg az 1. ciklus 7. napján (lásd 5.1 pont). A medián életkor (tartomány) az MDS-betegeknél 13,3 (1,9-15) év és a JMML-betegeknél 2,1 (0,2-6,9) év volt. 75 mg/m2 dózisban történő intravénás alkalmazás után az azacitidin gyorsan, 0,083 óra alatt elérte a Cmax értéket az MDS- és a JMML-populációban egyaránt. A Cmax mértani középértéke 1797,5 ng/ml volt az MDS- és 1066,3 ng/ml a JMML-betegeknél; az AUC0-? mértani középértéke 606,9 ng × óra/ml volt az MDS- és 240,2 ng × óra/ml a JMML-betegeknél. Az eloszlási térfogat mértani átlaga az MDS-betegeknél 103,9 l, a JMML-betegeknél 61,1 l volt. Úgy tűnt, hogy az azacitidin teljes plazmaexpozíciója magasabb az MDS-alanyoknál; azonban közepes-magas betegek közötti variabilitást észleltek az AUC és a Cmax esetében is. A t1/2 mértani középértéke 0,4 óra volt az MDS- és 0,3 óra a JMML-betegeknél; a clearance mértani középértéke pedig 166,4 l/óra volt az MDS- és 148,3 l/óra a JMML-betegeknél. Az AZA-JMML-001 vizsgálat farmakokinetikai adatait összevonták és összehasonlították 6 felnőtt MDS-alanytól származó farmakokinetikai adatokkal, akik 75 mg/m2 azacitidint kaptak intravénásan az AZA-2002-BA-002 vizsgálatban. Az azacitidin átlagos Cmax és AUC0-t értéke hasonló volt a felnőtt, valamint a gyermek- és serdülőkorú betegeknél az intravénás alkalmazást követően (sorrendben 2750 ng/ml vs. 2841 ng/ml és 1025 ng × óra/ml és 882,1 ng × óra/ml). Az AZA-AML-004 vizsgálatban a 7 gyermek- és serdülőkorú beteg közül annak a 6 betegnek az adatai alapján végeztek farmakokinetikai elemzést, akiknél a gyógyszer beadása után legalább egy, farmakokinetikai szempontból értékelhető koncentrációt mértek (lásd 5.1 pont). Az AML-ben szenvedő betegek medián életkora 6,7 (tartomány: 2-12) év volt. A 100 mg/m2-es dózisok többszöri ismételt beadása után a Cmax mértani középértéke az 1. ciklus 7. napján 1557 ng/ml, az AUC0-tau értéke pedig 899,6 ng × óra/ml volt, a vizsgálati alanyok közötti nagyfokú variabilitással (CV%: 201,6%, illetve 87,8%). Az azacitidin gyorsan, 0,090 órával (medián idő) az intravénás beadás után elérte a Cmax értéket, majd 0,380 órás (mértani középérték) t1/2 idővel csökkent. A clearance és az eloszlási térfogat mértani középértéke 127,2 l/h, illetve 70,2 l volt. Az AML-es gyermekeknél, a CR1 utáni molekuláris relapszusban megfigyelt farmakokinetikai (azacitidin) expozíció hasonló mértékű volt, mint a 10, MDS-ben szenvedő és a 18, JMML-ben szenvedő gyermek összesített adataiból meghatározott expozíció, illetve az MDS-ben szenvedő felnőttek azacitidin expozíciója. Vesekárosodás A vesekárosodás nem gyakorol jelentős hatást az azacitidin farmakokinetikai expozíciójára egyszeri és ismételt subcutan alkalmazást követően. Egy 75 mg/m2-es egyszeri adag subcutan alkalmazását követően az átlagos expozíciós értékek (AUC és Cmax) az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 11-21%-kal, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedőknél 15-27%-kal, a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél pedig 41-66%-kal növekedtek a normál veseműködésű egyénekéhez képest. Az expozíció azonban ugyanabban az általános expozíciós tartományban volt, amelyet a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltek. Az azacitidin a kezdő adag módosítása nélkül adható károsodott veseműködésű betegeknek, feltéve, hogy a betegeknél ellenőrzik a toxicitást, mivel az azacitidin és/vagy metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki. Farmakogenomika Az ismert citidin-deamináz polimorfizmusok hatását az azacitidin metabolizmusára szabályos körülmények között nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az azacitidin egyaránt indukált génmutációkat és kromoszóma-aberrációkat bakteriális és emlős sejtrendszerekben in vitro. Az azacitidin potenciális karcinogén hatásait egereken és patkányokon vizsgálták. Ötvenkét héten át hetente 3 alkalommal intraperitoneálisan alkalmazva az azacitidin nőstény egerekben a haemopoeticus rendszerben tumorokat idézett elő. Ötven héten át intraperitoneálisan adott azacitidinnel kezelt egerek esetében a tumorképződés fokozott incidenciáját figyelték meg a lymphoreticularis rendszerben, a tüdőben, az emlőmirigyben és a bőrben. Egy patkányokon végzett, a tumorképző hatást értékelő vizsgálat a testicularis tumorok megnövekedett incidenciáját tárta fel. Egereken elvégzett korai embriotoxicitási vizsgálatok az intrauterin embrionális halálozás 44%-os gyakoriságát (az embrió fokozott gyakorisággal történő felszívódását) mutatták az organogenezis időszakában adott egyszeri intraperiotoneális azacitidin injekciót követően. A kemény szájpad záródásakor vagy azelőtt azacitidinnel kezelt egereknél agyi fejlődési rendellenességeket mutattak ki. Patkányok esetében az azacitidin nem okozott mellékhatásokat, ha a beágyazódás előtt alkalmazták, az organogenezis idején adva azonban egyértelműen embriotoxikusnak bizonyult. Patkányoknál az organogenezis idején okozott foetalis rendellenességek közé az alábbiak tartoztak: központi idegrendszeri rendellenességek (exencephalia/encephalocele), végtagfejlődési rendellenességek (micromelia, dongaláb, syndactylia, oligodactylia) és egyebek (microphthalmia, micrognathia, gastroschisis, oedema és a bordák rendellenességei). Amennyiben azacitidint hím patkányoknak kezeletlen nősténnyel történő párzás előtt adták, az csökkent fertilitást és a későbbiekben az utód embrionális és postnatalis fejlődés során történő elvesztését okozta. Hím patkányok kezelése a herék és a mellékherék tömegének csökkenését, csökkent spermiumszámot, a pároztatott nőstényeknél a terhességek kisebb gyakoriságát, a kóros embriók számának növekedését és az embriók fokozott gyakorisággal történő elvesztését idézte elő (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Szürke brómbutil gumidugóval és polipropilén műanyag lepattintható védőkupakkal ellátott, alumínium kupakkal lezárt, 100 mg azacitidint tartalmazó színtelen, I-es típusú, üvegből készült injekciós üveg, dobozban. Bizonyos esetekben az injekciós üveg (összepattintott alsó és felső részből álló) polipropilén védőtartályban van, de lehet, hogy a nélkül kerül a dobozba. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ajánlások a biztonságos kezelésre vonatkozóan Az azacitidin citotoxikus gyógyszer, és - a potenciálisan toxikus egyéb vegyületekhez hasonlóan - az azacitidin szuszpenziók kezelése és elkészítése során körültekintően kell eljárni. A daganatellenes gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárások alkalmazandók. Amennyiben az elkészített azacitidin szuszpenzió bőrrel érintkezik, szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a gyógyszer nyálkahártyára kerül, vízzel alaposan le kell mosni. A szuszpendálás folyamata Az azacitidint injekcióhoz való vízben kell szuszpendálni. Az elkészített gyógyszer felhasználhatósági időtartama növelhető, amennyiben a szuszpendáláshoz hűtőszekrényben (2 °C-8 °C-on) tárolt injekcióhoz való vizet használnak. Az elkészített gyógyszer tárolására vonatkozó információk az alábbiakban kerülnek részletezésre. A következő eszközöket kell előkészíteni: 1. Azacitidint tartalmazó injekciós üveg(ek); injekcióhoz való vizet tartalmazó injekciós üveg(ek); nem steril gumikesztyű; alkoholos törlők; tűvel ellátott 5 ml-es injekciós fecskendő(k). 2. 4 ml injekcióhoz való vizet kell felszívni a fecskendőbe, ügyelve a fecskendőben rekedt összes levegő eltávolításra. 3. A 4 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó fecskendő tűjét át kell szúrni az azacitidint tartalmazó injekciós üveg gumidugóján keresztül, majd be kell fecskendezni az injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe. 4. A fecskendő és a tű eltávolítása után erőteljesen össze kell rázni az injekciós üveget, amíg homogén zavaros szuszpenzió nem képződik. Az elkészített szuszpenzió 25 mg azacitidint (100 mg/4 ml) tartalmaz milliliterenként. Az elkészített gyógyszer egy homogén, zavaros szuszpenzió, amely nem tartalmaz aggregátumokat. A szuszpenziót meg kell semmisíteni, ha nagyméretű részecskéket vagy aggregátumokat tartalmaz. Elkészítés után a szuszpenziót nem szabad átszűrni, mert a szűrés eltávolíthatja a hatóanyagot. Figyelembe kell venni, hogy néhány adapterben, tüskében és zárt rendszerben szűrők találhatók, ezért ilyen rendszerek nem alkalmazhatók az elkészített gyógyszer beadásához. 5. A gumidugó tetejét meg kell tisztítani, és egy tűvel ellátott új fecskendőt kell beleszúrni az injekciós üvegbe. Az injekciós üveget ezután fejjel lefelé kell fordítani, ügyelve rá, hogy a tű hegye a folyadék szintje alatt legyen. Ezután a megfelelő adaghoz szükséges mennyiségű gyógyszer felszívásához vissza kell húzni a dugattyút, gondoskodva a fecskendőben rekedt levegő eltávolításáról. Ezután a tűt a fecskendővel együtt ki kell húzni az injekciós üvegből, és a tűt ki kell dobni. 6. Ezután egy új, subcutan injekcióhoz való tűt (25 gauge méretű javasolt) kell stabilan a fecskendőhöz csatlakoztatni. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók elkerülése érdekében a tűt nem szabad légteleníteni az injekció beadása előtt. 7. Ha több mint 1 injekciós üveg szükséges, meg kell ismételni a szuszpenzió elkészítésének valamennyi fenti lépését. A több mint 1 injekciós üveget igénylő adagokat egyenlő adagokra kell osztani, például 150 mg-os adag = 6 ml, 2 fecskendő, fecskendőnként 3-3 ml. Mivel a szuszpenzió egy kis mennyisége az injekciós üvegben és a tűben rekedhet, előfordulhat, hogy a szuszpenzió teljes mennyiségét nem lehet felszívni az injekciós üvegből. 8. Az adagolófecskendő tartalmát közvetlenül beadás előtt reszuszpendálni kell. A beadás előtt legfeljebb 30 percig hagyni kell, hogy a szuszpenzióval feltöltött fecskendő körülbelül 20 °C-25 °C hőmérsékletűre melegedjen. Ha 30 percnél hosszabb idő telt el, akkor a szuszpenziót a megfelelő módon meg kell semmisíteni, és új adagot kell készíteni. A reszuszpendáláshoz erőteljesen görgesse a fecskendőt a két tenyere között, amíg homogén, zavaros szuszpenziót nem kap. A szuszpenziót meg kell semmisíteni, ha nagyméretű részecskéket vagy aggregátumokat tartalmaz. Az elkészített gyógyszer tárolása A gyógyszer elkészítése utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Az egyéni adag kiszámítása A testfelületnek (TF) megfelelő összdózis az alábbiak szerint számítható ki: Összdózis (mg) = dózis (mg/m2) × TF (m2) A következő táblázat csak példaként szerepel az egyéni azacitidin adag kiszámításához, 1,8 m2-es átlagos testfelületet alapul véve. Dózis mg/m2 (a javasolt kezdő adag %-a) 1,8 m2-es TF alapján számított összdózis Szükséges injekciós üvegek száma A szükséges feloldott szuszpenzió össztérfogata 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 injekciós üveg 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 injekciós üveg 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 injekciós üveg 1,8 ml Az alkalmazás módja Az elkészített azacitidin injekciót subcutan kell beadni (a tűt 45-90°-os szögben beszúrva) 25 gauge méretű tű használatával, a felkarba, a combba vagy a hasba. A 4 ml-nél nagyobb adagokat két különböző helyre kell befecskendezni. Az injekció helyét váltogatni kell. Az új injekciókat mindig legalább 2,5 cm-re az előző injekció helyétől kell beadni, és soha nem szabad érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált területre adni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan injekciós üveg Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Elkészített szuszpenzió A gyógyszer elkészítése utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Port tartalmazó bontatlan injekciós üveg: 2 év Elkészítés után: Amennyiben az azacitidint nem hűtőszekrényben tárolt injekcióhoz való vízzel készítik el, a felhasználásra kész gyógyszer kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 60 percig, míg 2 °C-8 °C hőmérsékleten 24 óráig igazolt az injekciós üvegben és a fecskendőben tárolva. Az elkészített gyógyszer tárolási ideje növelhető 2 °C-8 °C-on tárolt injekcióhoz való vízzel való elkészítéssel. Amennyiben az azacitidint hűtőszekrényben (2 °C - 8 C-on) tárolt injekcióhoz való vízzel készítik el, a felhasználásra kész gyógyszer kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C hőmérsékleten 36 óráig igazolt az injekciós üvegben és 30 óráig a fecskendőben tárolva. Mikrobiológiai szempontból a szuszpendált készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények megválasztása a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C-8 °C hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, amennyiben nem hűtőszekrényben tárolt injekcióhoz való vízzel történt az elkészítés, illetve a 36 órát (injekciós üvegben való tárolás esetén) vagy a 30 órát (fecskendőben történő tárolás esetén), amennyiben hűtőszekrényben tárolt (2 °C-8 °C) injekcióhoz való vízzel történt az elkészítés. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI | 
