Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sárga színű, ovális, mindkét oldalán domború, sima felületű kb. 21 mm hosszúságú, kb. 9,7 mm szélességű és kb. 6,4 mm magasságú filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg alfa-liponsavat (tioktánsav) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 3,125 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, talkum, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz. Tabletta filmbevonat: kinolinsárga (E104), talkum, polietilén-glikol, titán-dioxid (E171), laktóz-monohidrát, hipromellóz (HPMC 2910). Javallat4.1 Terápiás javallatok Perifériás (sensomotoros) polyneuropathia diabetica tüneteinek kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az ajánlott adag naponta egyszer 1 db Thiotep 600 mg filmtabletta (azaz 600 mg alfa-liponsav), kb. fél órával az első étkezés előtt bevéve. Súlyos tünetekkel járó perifériás polyneuropathia diabetica esetén parenterális bevezető terápia ajánlott. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a Thiotep 600 mg filmtablettával kapcsolatos klinikai tapasztalatok elégtelensége miatt a készítmény alkalmazása nem ajánlott. Az alkalmazás időtartama Mivel a perifériás polyneuropathia krónikus betegség, hosszú távú kezelést igényelhet. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Thiotep 600 mg filmtablettát egészben, kevés folyadékkal, éhgyomorra kell bevenni. Étellel együtt bevéve csökkenhet az alfa-liponsav abszorpciója. Ezért ajánlott az egész napi adagot fél órával a reggeli előtt bevenni, különösen azoknak a betegeknek, akiknél elhúzódó az emésztési idő. A diabeteses polyneuropathia kezelés alapja az optimális vércukorszint beállítása. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vizelet szagának megváltozása előfordulhat a Thiotep 600 mg filmtabletta alkalmazásakor, ennek azonban nincs klinikai jelentősége. A tioktánsavval végzett kezelés során az inzulin autoimmun szindróma (IAS) eseteiről számoltak be. Bizonyos humán leukocita antigén genotípussal (például HLA-DRB1*04:06 és HLA-DRB1*04:03 allélekkel) rendelkező betegek hajlamosabbak az IAS kialakulására, ha tioktánsavval kezelik őket. A HLA-DRB1*04:03 allél (az IAS-re való hajlam esélyhányadosa: 1,6) különösen a kaukázusiaknál található meg, Dél-Európában magasabb előfordulási aránnyal, mint Észak-Európában, míg a HLADRB1*04:06 allél (az IAS-re való hajlam esélyhányadosa: 56,6) különösen a japán és koreai betegeknél található meg. Az IAS-t figyelembe kell venni a spontán hypoglykaemia differenciáldiagnózisa során a tioktánsavat szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A Thiotep laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem ismert, hogy a készítmény befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás esetén hányinger, hányás és fejfájás jelentkezhet. Súlyos, néha halálos kimenetelű intoxikációt figyeltek meg alfa-liponsav 10 és 40 g közötti per os dózisának alkohollal együtt történő véletlenszerű vagy öngyilkossági szándékkal történt alkalmazása után. Az intoxikáció klinikai jelei kezdetben: pszichomotoros nyugtalanság vagy tudatzavar, melyek a továbbiakban generalizált convulsiókkal és laktát acidosis kifejlődésével kísért. Ezenkívül hypoglykaemiát, sokkot, rhabdomyolysist, haemolysist, disszeminált intravascularis coagulatiót, csontvelő-depressziót és több szervet érintő funkcionális zavarokat észleltek az alfa-liponsav nagy dózisával történő intoxikáció következményeként. Kezelés Ha a legkisebb gyanú merül fel Thiotep-intoxikációra (pl. >10 db 600 mg-os tabletta felnőtteknél és >50 mg/ttkg adag gyermekeknél), azonnali kórházba szállítás és a mérgezés esetén szokásos általános eljárás megkezdése (pl. hánytatás, gyomormosás, aktív szén adása) indokolt. A convulsiók, laktát acidosis, egyéb életveszélyes tünetek feltétlenül intenzív terápiát igényelnek. Jelenleg a hemodialízis, a hemoperfúzió vagy filtrációs technikák alfa-liponsav-kiválasztást gyorsító hatása még nem bizonyított. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A ciszplatin hatása csökkenhet, ha Thiotep 600 mg filmtablettával együtt alkalmazzák. Az alfa-liponsav fém-kelátképző. Nem alkalmazható ezért egyidejűleg fémtartalmú vegyületekkel (pl. vaskészítmények, magnéziumkészítmények, kalcium tartalmuk miatt tejtermékek). Ha a Thiotep 600 mg filmtablettát a beteg 30 perccel reggeli előtt veszi be, a vas- és magnéziumkészítmények ebédidőben vagy este vehetők be. Mivel a Thiotep 600 mg filmtabletta az inzulin és az orális antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását erősítheti, ezért a vércukorszint rendszeres ellenőrzése ajánlott, különösen a Thiotep 600 mg filmtablettával végzett terápia kezdetén. Egyes esetekben szükségessé válhat az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának csökkentése a hypoglykaemia elkerülése érdekében. A rendszeres alkoholfogyasztás jelentős kockázati tényező a neuropathia klinikai tüneteinek kialakulásában és súlyosbodásában, és így gyengítheti a Thiotep 600 mg filmtablettával történő kezelés eredményességét. Diabeteses polyneuropathiában szenvedő betegeket ezért figyelmeztetni kell arra, hogy lehetőség szerint kerüljék az alkoholfogyasztást. Ez a kezelésmentes időszakokra is vonatkozik. 6.2 Inkompatibilitások In vitro az alfa-liponsav nem lép reakcióba a fémionok komplexeivel (pl. ciklosporinnal). Cukor molekulákkal kombinációban az alfa-liponsav nehezen oldódó komplexet képez.(pl. laktulóz-tartalmú oldat) Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 -<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: - inzulin autoimmun szindróma (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: - vertigo Nagyon ritka: - ízérzészavarok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: - hányinger Nagyon ritka: - gastrointestinális tünetek, pl. hányás, gyomor- és bélfájdalmak, hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: - allergiás bőrreakciók, mint bőrkiütés, urticaria és viszketés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon ritka: - a glükóz-felhasználás javulása következtében, a vércukorszint csökkenhet. Ilyen esetben hypoglykaemiához hasonló tüneteket figyeltek meg, beleértve a szédülést, izzadást, fejfájást és látászavarokat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei; ATC kód: A16AX01 Az alfa-liponsav vitaminszerű, endogén úton képződő anyag, ami koenzim-funkciót tölt be az alfa-ketosavak oxidatív dekarboxilezésében. A diabetes mellitus következtében kialakuló hyperglykaemia glükóz-felhalmozódást okoz a vérerek mátrix fehérjéin, és ún. "előrehaladott glikozilált végtermékek (Advanced Glycosylation End Products, AGEP)˝ képződnek. Ez a folyamat az endoneuralis vérátáramlás csökkenéséhez, és ezáltal endoneurális hypoxiához /ischaemiához vezet, ami a perifériás idegeket károsító szabad oxigéngyökök fokozott képződésével jár. Továbbá az antioxidánsok, mint pl. a glutation szintjének csökkenése is kimutatható volt a perifériás idegekben. Patkánykísérleteknél, sztreptozotocin által indukált diabetesben az alfa-liponsav hatással van a fenti biokémiai folyamatokra: fokozza az endoneurális vérátáramlást, emeli a fiziológiás antioxidáns, a glutation szintjét, és antioxidánsként viselkedve csökkenti a szabad oxigéngyököket a diabetes miatt érintett idegekben. Ezek a hatások, amelyeket kísérletes körülmények között észleltek, azt jelzik, hogy az alfa-liponsav javítja a perifériás idegek funkcióit. Ez vonatkozik a diabeteses polyneuropathiára jellemző érzészavarokra, amelyek dysaesthesiában és paraesthesiában (úgymint égő érzés, fájdalom, zsibbadtság, bizsergés) nyilvánulhatnak meg. Egy 1995-ben végzett, placebokontrollos multicentrikus vizsgálat "A diabeteses polyneurophatia alfa-liponsavval történő kezelésében klinikai tapasztalatok" szerint az alfa-liponsav kedvezően hat a vizsgált tünetekre (úgymint égő érzés, fájdalom, zsibbadtság, bizsergés és fájdalom). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Embernél per os alkalmazás után az alfa-liponsav gyorsan felszívódik. A kifejezett first pass effektusnak köszönhetően a Thiotep filmtablettából a bomlatlan alfa-liponsav abszolút biohasznosulása (iv. alkalmazással összehasonlítva) kb. 20%. Az alfa-liponsav-tabletta relatív biohasznosulása (a per os alkalmazott oldattal összehasonlítva) meghaladja a 60%-ot. Eloszlás A gyors szöveti eloszlás következtében az alfa-liponsav-plazma felezési ideje kb. 25 perc. Kb. 4 µg/ml maximális plazmaszintet mértek kb. fél órával 600 mg alfa-liponsav orális alkalmazása után. Biotranszformáció A biotranszformáció túlnyomórészt az oldalláncok oxidáció útján való megrövidülésével (béta-oxidáció) és/vagy a megfelelő tiolok S-metilezésével megy végbe. Elimináció Állatkísérleteknél (patkány, kutya) radioaktív jelölést alkalmazva kimutatták, hogy az alfa-liponsav túlnyomórészt, 80-90%-ban renális úton eliminálódik, főként metabolitok formájában. Embernél is csak kis mennyiségű, nem metabolizálódott alfa-liponsavat mutattak ki a vizeletben. In vitro az alfa-liponsav nem lép reakcióba a fémionok komplexeivel (pl. ciklosporinnal). Cukor molekulákkal kombinációban az alfa-liponsav nehezen oldódó komplexet képez. Egy 1997-ben 24 önkéntesen (22-24 év) végrehajtott összehasonlító biohasznosulási vizsgálat (nyílt, keresztezett) az alfa-liponsav mindkét enantiomerjének következő paramétereit mutatta ki 1 db Thiotep 600 mg filmtabletta egyszeri adagjának per os alkalmazása után összehasonlítva egy per os alkalmazandó oldattal (mindegyik 600 mg alfa-liponsavat tartalmaz): A paraméterek jelölései: számtani középérték és variációs koefficiens (CV), valamint minimum és maximum értelemszerűen. Az enantiomerek átlagos plazmaszintjei a Thiotep 600 mg filmtabletta egyszeri per os dózisa után koncentráció-idő grafikonon: 1. ábra: Az R- és S-alfa-liponsav átlagos plazmakoncentrációjának alakulása az idő függvényében (számtani középérték+ SEM) 24 egészséges önkéntesen (12 férfi és 12 nő) 600 mg racém-alfa-liponsav filmtabletta formájában történő egyszeri orális alkalmazása után. 2. ábra: Az R-, ill. S-alfa-liponsav egyedi plazmakoncentrációinak alakulása az idő függvényében 24 egészséges önkéntesen (12 férfi és 12 nő) 600 mg racém-alfa-liponsav filmtabletta formájában történő egyszeri per os alkalmazása után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut és krónikus toxicitás A toxicitásra olyan tünetek jellemzőek, amelyek mind a vegetatív-, mind a központi idegrendszer érintettségére utalnak (lásd 4.9 pont). Ismételt alkalmazás után megállapítható volt, hogy a máj és a vese a toxicitás célszervei. Mutagén és karcinogén hatás A mutagenitásra irányuló vizsgálatok nem mutattak ki genetikai vagy kromoszomális mutációt. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban az alfa-liponsav per os alkalmazva nem mutatott daganatkeltő hatást. Ugyancsak negatív eredménnyel zárultak az alfa-liponsav tumor promóciós hatásának vizsgálatára irányuló, karcinogén hatású N-nitrozo-dimetilaminnal (NDEA) végzett kísérletek is. Reprodukciós toxicitás Az alfa-liponsav nem befolyásolja a fertilitást vagy a magzatfejlődés korai szakaszát patkányoknál a maximális per os adag, 68,1 mg/ttkg alkalmazása mellett sem. Nyulaknak intravénás injekcióban adva az alfa-liponsav nem okozott malformatiót még az anyára nézve toxikus adagokban sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db, 60 db, 100 db, ill. 500 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma Zrt. Központ: 1044 Budapest, Megyeri út 64. Magyarország Tel.:+36-1-233-0661 Fax:+36-1-233-1426 E-mail:budapest@expharma.hu 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 30× OGYI-T-23791/01 PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 60× OGYI-T-23791/02 PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 100× OGYI-T-23791/03 PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 500× OGYI-T-23791/04 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. december 10. OGYÉI/43604/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során az alfa-liponsav nem befolyásolta a fertilitást vagy a korai embrionális fejlődést. Embriotoxikus hatást nem észleltek. Jelenleg nem ismert, hogy az alfa-liponsav milyen mértékben jut át az anyatejbe. A gyógyszeres kezelés általános alapelveinek megfelelően a Thiotep 600 mg filmtabletta terhes vagy szoptató anyáknak csak a haszon/kockázat gondos mérlegelése után adható. Terhes vagy szoptató anyák csak igen indokolt esetben kezelhetők alfa-liponsavval. | 
