Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Piqray 50 mg filmtabletta Világos rózsaszín, kerek, ívelt filmtabletta, metszett élekkel, egyik oldalán "L7", a másik oldalán "NVR" jelzéssel. Átmérője kb. 7,2 mm. Piqray 150 mg filmtabletta Halvány vörös, ovális, ívelt filmtabletta, metszett élekkel, egyik oldalán "UL7", a másik oldalán "NVR" jelzéssel. Mérete kb. 14,2 mm (hosszúság) × 5,7 mm (szélesség). Piqray 200 mg filmtabletta Világos vörös, ovális, ívelt filmtabletta, metszett élekkel, egyik oldalán "YL7", a másik oldalán "NVR" jelzéssel. Mérete kb. 16,2 mm (hosszúság) × 6,5 mm (szélesség). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Piqray 50 mg filmtabletta 50 mg alpelizibet tartalmaz filmtablettánként. Piqray 150 mg filmtabletta 150 mg alpelizibet tartalmaz filmtablettánként. Piqray 200 mg filmtabletta 200 mg alpelizibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag mikrokristályos cellulóz mannit karboximetilkeményítő-nátrium hipromellóz magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) makrogol talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok A Piqray, fulvesztranttal kombinálva, a hormonreceptor- (HR-)pozitív, humán epidermalis növekedési faktor-receptor 2- (HER2)-negatív, PIK3CA-mutációt mutató, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott postmenopausában lévő nőknél, illetve férfiaknál, a betegség monoterápiás endokrinkezelés utáni progresszióját követően (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Piqray-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. A hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeket a tumor- vagy plazmamintákból validált tesztvizsgálattal igazolható PIK3CA-mutáció jelenléte alapján kell a Piqray-kezelésre kiválasztani. Abban az esetben, ha a mutáció nem mutatható ki a plazmamintából, akkor a daganatszövetben kell vizsgálni, ha az rendelkezésre áll. Adagolás A javasolt dózis 300 mg alpelizib (2 × 150 mg filmtabletta), naponta egyszer bevéve, folyamatos kezelésként. A Piqray-t közvetlenül étkezés után kell bevenni, mindennap megközelítőleg ugyanabban az időben (lásd 5.2 pont). A Piqray javasolt maximális napi dózisa 300 mg. Ha a Piqray egy dózisa kimarad, a szokásos bevétel időpontját követő 9 órán belül, rögtön étkezés után bevehető. Ha több mint 9 óra eltelt, az aznapi dózist ki kell hagyni. A következő napon a Piqray-t a szokásos időpontban kell bevenni. Ha a betegnél hányás jelentkezik a Piqray beszedése után, aznap nem szabad újabb adag tablettát bevennie, és másnap a szokásos időpontban és adagolási rend szerint kell a gyógyszer bevételét folytatnia. A Piqray-t fulvesztranttal együtt kell alkalmazni. A fulvesztrant javasolt dózisa 500 mg, intramuscularisan adva az 1., a 15. és a 29. nap, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant teljes Alkalmazási előírását. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. A tolerabilitás javítása érdekében dózismódosítás válhat szükségessé. Dózismódosítások A súlyos, nem tolerálható gyógyszer okozta mellékhatások kezelése érdekében a Piqray adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére és/vagy az adagolás abbahagyására lehet szükség. Amennyiben a gyógyszer okozta mellékhatások okán dóziscsökkentés szükséges, az alkalmazható dóziscsökkentési ajánlásokat az 1. táblázat sorolja fel. Maximálisan 2 dóziscsökkentés javasolt, mely után a betegnek tartósan abba kell hagynia a Piqray-kezelést. A dóziscsökkentés mértékét a legsúlyosabb toxicitás alapján kell meghatározni. 1. táblázat A gyógyszer okozta mellékhatások miatti, javasolt dóziscsökkentési ajánlások a Piqray esetén1 Piqray dózisszint Dózis és adagolási rend A tabletták száma és hatáserőssége Kezdő dózis 300 mg/nap, folyamatosan 2 × 150 mg tabletta Első dóziscsökkentés 250 mg/nap, folyamatosan 1 × 200 mg tabletta és 1 × 50 mg tabletta Második dóziscsökkentés 200 mg/nap, folyamatosan 1 × 200 mg tabletta 1 Pancreatitis esetén csak egy dóziscsökkentés engedélyezett. A 2-5. táblázat bizonyos gyógyszer okozta mellékhatásokra vonatkozóan foglalja össze a Piqray adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés végleges abbahagyására tett ajánlásokat. A Piqray-kezelésre vonatkozó kezelési tervet minden egyes beteg esetében a kezelőorvos klinikai megítétélése, ha szükséges a laboratóriumi értékek figyelembe vételével, az egyéni előny/kockázat megítélése alapján határozza meg. Hyperglykaemia A hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultációt minden esetben mérlegelni kell és javasolni kell azon betegeknek, akik prediabétesz állapotban vannak, vagy akiknél az éhomi glükózszint (fasting glucose, FG) > 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l, a testtömegindexük (body mass index, BMI) ? 30 vagy az életkoruk ? 75 év. Cukorbetegségben szenvedő betegeknél mindig konzultálni kell diabetológussal vagy a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel. 2. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hyperglykaemia esetén Éhomi vércukorszint (FG) értékek1 Javaslat A dózis és az adagolási rend változtatását és egyéb intézkedéseket kizárólag az éhomi plazma- vagy vércukorszint értékek alapján szabad megtenni. > ULN* - 160 mg/dl vagy > ULN - 8,9 mmol/l * normálérték felső határa (upper limit of normal) Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2. > 160-250 mg/dl vagy > 8,9-13,9 mmol/l Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2. Ha az éhomi glükózszint a megfelelő oralis antidiabetikus kezelés mellett 21 napon belül nem csökken ? 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re2,3, a Piqray dózisát 1 dózisszinttel csökkenteni kell, és követni kell a különböző éhomi glükózszint értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat. > 250-500 mg/dl vagy > 13,9-27,8 mmol/l A Piqray felfüggesztése. Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2, és további antidiabetikus gyógyszerek, például inzulin3 1-2 napig, a hyperglykaemia megszűnéséig történő adása mérlegelendő a klinikailag javallott módon. Intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő (például elektrolitzavar / ketoacidosis / hyperosmolaris zavarok miatti intervenció). Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett 3-5 napon belül ? 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re csökken, a Piqray adása a következő dózisszinten ismét elkezdhető. Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett 3--5 napon belül nem csökken ? 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re, akkor a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultáció javasolt. Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelést követően 21 napon belül nem csökken ? 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re2,3, akkor a Piqray-kezelést végleg abba kell hagyni. > 500 mg/dl vagy > 27,8 mmol/l A Piqray felfüggesztése. A megfelelő antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2,3 (intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő [például elektrolitzavar / ketoacidosis / hyperosmolaris zavarok miatti intervenció]), 24 órán belüli ismételt ellenőrzés, a klinikailag javallott módon. Ha az éhomi glükózszint ? 500 mg/dl-re vagy ? 27,8 mmol/l-re csökken, akkor az 500 mg/dl alatti éhomi glükózszint értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat kell követni. Ha az éhomi glükózszint 24 óra után is igazoltan > 500 mg/dl vagy > 27,8 mmol/l, akkor a Piqray-kezelést végleg abba kell hagyni. 1 Az éhomi glükózszint a CTCAE 4.03-as verzió szerinti hyperglykaemia fokozat-besorolást tükrözi (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai). 2 Megfelelő antidiabetikum, például metformin, SGLT2-gátlók vagy inzulinérzékenyítő szerek (például a tiazolidin-dionok vagy dipeptidil peptidáz-4-gátlók) adását kell elkezdeni, és azok alkalmazási előírásában át kell tekinteni az adagolásra és a dózistitrálásra vonatkozó ajánlásokat, valamint a diabetes kezelésére vonatkozó helyi irányelveket is figyelembe kell venni. A III. fázisú klinikai vizsgálatban metformint ajánlottak, az alábbi útmutatás mellett: a metformint napi egyszeri 500 mg dózissal kell elkezdeni. A tolerabilitás alapján a metformin dózisa növelhető, napi kétszeri 500 mg-ra, majd tovább a reggeli mellé adott 500 mg és az esti étkezés mellé adott 1000 mg dózisra, amit szükség esetén további emelés követhet napi kétszeri 1000 mg-ra (lásd 4.4 pont). 3 A III. fázisú klinikai vizsgálat ajánlása szerint 1-2 napig, a hyperglykaemia megszűnéséig inzulin alkalmazható. Ugyanakkor, tekintettel az alpelizib rövid felezési idejére, valamint arra, hogy a glükózszint a Piqray-kezelés felfüggesztése után várhatóan normalizálódik, az alpelizib-indukálta hyperglykaemiás esetek többségében ez valószínűleg nem szükséges. A kiinduláskor fennálló cukorbetegség és prediabétesz, a kiinduláskor fennálló ? 30-as BMI és a kiinduláskor ? 75 éves életkor a hyperglykaemia kockázati tényezőjének bizonyult alpelizibbel kezelt betegeknél. Ezek a kockázati tényezők a bármilyen fokú hyperglykaemiás betegek 74,7%-ánál, míg a 3. vagy 4. fokozatú hyperglykaemiás betegek 86,2%-ánál voltak jelen (lásd 4.4 pont). Bőrkiütés Profilaktikusan oralis antihisztamin adása mérlegelendő a Piqray-kezelés elkezdésének időpontjában. Ezenkívül a bőrkiütéssel járó tünetek kezelésére antihisztaminok javasoltak. A bőrkiütés első tüneteinek megjelenésekor lokális kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni, és szisztémás kortikoszteroidok adása mérlegelendő a közepesen súlyos, súlyos bőrkiütések esetén. A bőrkiütés súlyossága alapján a Piqray adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.8 pont). 3. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések bőrkiütés esetén Fokozat1 Javaslat Minden fokozat Bőrgyógyásszal történő konzultációt minden esetben mérlegelni kell. 1. fokozat (A testfelszín < 10%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett) Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Lokális kortikoszteroid-kezelés elkezdése. A tünetek kezelése érdekében oralis antihisztamin-kezeléssel történő kiegészítés mérlegelendő. Amennyiben az aktív bőrkiütés 28 napon belül a megfelelő kezelés ellenére sem javul, kis dózisú szisztémás kortikoszteroiddal kell kiegészíteni a kezelést. 2. fokozat (A testfelszín 10-30%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett) Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Lokális kortikoszteroid- és oralis antihisztamin-kezelés elkezdése vagy intenzifikálása. Kis dózisú szisztémás kortikoszteroid-kezelés mérlegelendő. Amennyiben a bőrkiütés 10 napon belül ? 1. fokozatúvá javul, a szisztémás kortikoszteroid elhagyható. 3. fokozat (pl. gyógyszeres kezelésre nem reagáló, súlyos bőrkiütés) (A testfelszín > 30%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett) A Piqray felfüggesztése, amíg a bőrkiütés ? 1. fokozatúvá nem javul. Lokális/szisztémás kortikoszteroid- és antihisztamin-kezelés elkezdése vagy intenzifikálása. Amint a bőrkiütés ? 1. fokozatúvá javult, a Piqray adását újra kell kezdeni eggyel alacsonyabb dózisszinten. 4. fokozat (például súlyos bullosus, hólyagokkal járó vagy hámló bőrbetegségek) (a testfelszín bármilyen %-át érinti, extensiv felülfertőzéssel jár, aminek kezelésére intravénás antibiotikum javallott; életveszélyes következményei vannak) A Piqray adását végleg abba kell hagyni. 1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás Hasmenés vagy colitis 4. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hasmenés vagy colitis esetén Fokozat1 Javaslat 1. fokozat Nem szükséges a Piqray dózisának módosítása. Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni, és klinikailag javallott módon monitorozni. 2. fokozat2 Fel kell függeszteni a Piqray adagolását. Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni. Ha a hasmenés vagy colitis ? 1. fokozatúra javul, ezt követően a Piqray adását ugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni. Kiújuló, ?2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg ? 1. fokozatúra nem javul; ezt követően a Piqray adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. 3. fokozat2,3 Fel kell függeszteni a Piqray adagolását. Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni. Ha a hasmenés vagy colitis ? 1. fokozatúra javul, ezt követően a Piqray adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. 4. fokozat2,3 A Piqray adását végleg abba kell hagyni. 1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás. 2 Ha az esemény ? 2. fokozatú, meg kell fontolni kiegészítő kezelés, például szteroidok alkalmazását. 3 A betegeket ezenkívül a helyi kezelési standard szerint kell kezelni, beleértve az elektrolitok monitorozását, hányáscsillapító és hasmenés elleni gyógyszerek adását, és/vagy folyadék- és elektrolitpótlást, ahogy az klinikailag javallott. Egyéb toxicitások 5. táblázat Dózismódosítás és más intézkedések egyéb toxicitások esetén (kivéve a hyperglykaemiát, a bőrkiütést és a hasmenést vagy colitist) Fokozat1 Javaslat 1. vagy 2. fokozatú Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni, és klinikailag javallott módon monitorozni2,3. 3. fokozat Fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg ? 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Piqray adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni2. 4. fokozat A Piqray adását végleg abba kell hagyni3. 1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás 2 2. és 3. fokozatú pancreatitis esetén a Piqray adagolásának felfüggesztése, amíg a pancreatitis ? 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Piqray adását a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. Csak egy dóziscsökkentés engedélyezett. Ha a toxicitás visszatér, akkor a Piqray adását végleg abba kell hagyni. 3 Az összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése esetén fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg ? 1. fokozatúra nem javul. Ha ? 14 nap alatt rendeződik, az adagolást ugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni, ha pedig csak > 14 nap alatt rendeződik, akkor eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni az adagolást. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges az adagolási rend módosítása (lásd 5.2 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre ? 75 éves betegeknél, különös tekintettel a ? 85 éves betegekre. Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel a Piqray-jel nincs tapasztalat ebben a populációban. Májkárosodás Egy, a májkárosodás hatásait nem daganatos, májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál megfigyelő vizsgálat alapján az enyhén, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (sorrendben Child-Pugh A, B vagy C stádium) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Piqray biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Piqray szájon át törtémő alkalmazásra való. A tablettát egészben kell lenyelni. A lenyelés előtt nem szabad a tablettát összerágni, összetörni vagy kettévágni. Az eltört, megrepedt vagy más módon sérült tablettákat nem szabad bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fulvesztrant Tekintve hogy az előzetesen fulvesztrantot kapó betegcsoport esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (n = 39, CBYL719X2101 vizsgálat), ebben a populációban a hatásosság nem tekinthető megalapozottnak (lásd 5.1 pont). Túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is) A Piqray-jel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról (beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is) számoltak be, amik többek között a következő tünetekben manifesztálódtak: dyspnoe, rohamokban jelentkező kipirulás, bőrkiütés, láz vagy tachycardia (lásd 4.8 pont). A Piqray adását fel kell függeszteni és végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkeznek. Azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni. Súlyos bőrreakciók Az alpelizib alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókról számoltak be. A III. fázisú klinikai vizsgálatban 1 betegnél (0,4%) számoltak be Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) és 3 betegnél (1,1%) erythema multiforméról (EM). A forgalomba hozatalt követően, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) számoltak be (lásd 4.8 pont). A Piqray-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos bőrreakció szerepel. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről (például a lázas prodromáról, az influenzaszerű tünetekről, a nyálkahártya-léziókról vagy a progresszív bőrkiütésről). Ha a súlyos bőrreakciók okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Piqray adását meg kell szakítani, amíg a reakciók etiológiáját meghatározzák. Bőrgyógyásszal történő konzultáció javasolt. Ha a súlyos bőrreakció megerősítésre kerül, akkor a Piqray alkalmazását végleg abba kell hagyni. A Piqray adását nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél az előbb felsorolt, súlyos bőrreakciókat észlelik. Ha a súlyos bőrreakció nem kerül megerősítésre, a Piqray-kezelés felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Hyperglykaemia A Piqray-jel kezelt betegeknél súlyos, néhány esetben hyperglykaemiás hyperosmolaris nem ketotikus szindrómával (HHNKS) vagy ketoacidosissal társult hyperglykaemiát figyeltek meg. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak végzetes kimenetelű ketoacidosis néhány esetéről. A III. fázisú klinikai vizsgálatban a hyperglykaemia gyakrabban fordult elő azoknál a betegeknél, akiknél a szűréskor cukorbetegséget (12-ből 0 főnél [0%] 1-2. fokozatú, 12-ből 10 főnél [83,3%] 3- 4. fokozatú), prediabéteszt (159-ből 42 főnél [26,4%] 1-2. fokozatú, 159-ből 77 főnél [48,4%] 3- 4. fokozatú) vagy ? 30-as BMI-t (74-ből 13 főnél [17,6%] 1-2. fokozatú,-74-ből 38 főnél [51,4%] 3- 4. fokozatú) észleltek, vagy az életkoruk ? 75 év volt (34-ből 6 főnél [17,6%] 1-2. fokozatú, 34-ből 19 főnél [55,9%] 3-4. fokozatú). Mivel a hyperglykaemia a kezelés elkezdése után gyorsan jelentkezhet, ezért az első 4 héten gyakori önellenőrzés javasolt, különösen a kezelés első 2 hetében, a klinikailag javallott módon. A 6. táblázat az éhomi vércukorszint ellenőrzésére egy konkrét monitorozási tervjavaslatot tartalmaz. A III. fázisú klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepelt, a Piqray-kezelés alatt intenzifikált antidiabetikus gyógyszeres kezelést kaptak. Minden beteget oktatni kell azokra az életmódváltoztatásokra, amelyek csökkenthetik a hyperglykaemiát (például a diétás megszorításokra és a testmozgásra). 6. táblázat Az éhomi vércukorszint monitorozási terve Az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint monitorozásának javasolt terve minden, Piqray-jel kezelt beteg esetében Az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint monitorozásának javasolt terve a Piqray-jel kezelt diabéteszes, prediabéteszes, ? 30 -as BMI értékkel rendelkező vagy ? 75 éves betegeknél A Piqray-kezelés elkezdése előtt, a szűrés alkalmával ellenőrizze az éhomi plazma glükóz - és HbA1c-szintet, és optimalizálja a beteg vércukorszintjét (lásd 2. táblázat). A Piqray-kezelés elkezdése után monitorozza az éhomi glükózszintet a kezelés megkezdése utáni 1., 2., 4., 6. és 8. héten, azt követően pedig havonta. a beteg rendszeresen ellenőriztesse/ellenőrizze az éhomi vércukorszintjét, nagyobb gyakorisággal az első 4 héten, de különösen a kezelés első 2 hetében, egy egészségügyi szakember utasításai szerint*. a beteg a kezelés első két hete alatt naponta ellenőriztesse/ellenőrizze az éhomi vércukorszintjét. Utána - egy egészségügyi szakember utasításai szerint* - folytassa az éhomi vércukorszint monitorozását a hyperglykaemia megfelelő kezeléséhez szükséges gyakorisággal. a HbA1c-szintet 4 heti kezelés után, azt követően pedig 3 havonta kell ellenőrizni. Ha a Piqray-kezelés elkezdése után hyperglykaemia alakul ki rendszeresen monitorozza az éhomi vércukorszintet, a helyi kezelési standardnak megfelelően, és legalább addig, amíg az éhomi vércukorszint a normális szintre nem csökken. Az antidiabetikus gyógyszerrel történő kezelés alatt folytassa az éhomi vércukorszint monitorozását 8 hétig hetente legalább egyszer, majd ezt követően kéthetente egyszer, valamint monitorozza az éhomi vércukorszintet egy, a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakember utasításai szerint. * A vércukorszint ellenőrzéseket az orvos belátása szerint kell elvégezni, a klinikailag javallott módon . A betegeket tájékoztatni kell a hyperglykaemia okozta jelekről és tünetekről (ilyen például a fokozott szomjúságérzet, a szokásosnál gyakoribb vizeletürítés vagy a megszokottnál nagyobb mennyiségű vizelet és a fogyás melletti megnövekedett étvágy). A 190 hyperglykaemiás beteg 87,4%-át (166/190) kezelték antidiabetikus gyógyszerrel és 75,8%-uk (144/190) jelentette, hogy metformint szed önmagában vagy egy másik antidiabetikus gyógyszerrel együtt (pl. inzulinnal, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlókkal, SGLT2-gátlókkal és szulfonilureákkal). Orális antidiabetikus gyógyszert 154 beteg esetében alkalmaztak. Ezen 154 beteg közül 17-en (11,0%) hagyták abba a vizsgálati kezelést hyperglykaemia miatt. Ötvennégy betegnél alkalmaztak egyidejűleg inzulinkezelést is; közülük 13-an (24,1%) hagyták abba a vizsgálati kezelést hyperglykaemia miatt. A 162, ? 2. fokozatú hyperglykaemiás beteg közül 155-nek az állapota legalább 1 fokozattal javult, az első eseménytől a javulásig eltelt idő mediánja 8 nap volt (95%-os CI: 8-10 nap). Azon betegek esetében, akiknél az éhomi plazma glükózszint emelkedett volt, és a Piqray abbahagyása után folytatták a fulvesztrant-kezelést (n = 58), az éhomi plazma glükózszint 98,3%-uknál (n = 57) visszatért a kiindulási (normál) szintre. A Piqray biztonságosságát 1-es típusú és kezeletlen 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, mivel ezeket a betegeket kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatból. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében 2-es típusú diabetes szerepelt, részt vehettek a vizsgálatban. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel, intenzifikált diabetes elleni kezelésre lehet szükségük, és szorosan monitorozni kell őket. A hyperglykaemia súlyossága alapján a Piqray adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 2. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Pneumonitis A Piqray-jel kezelt betegeknél pneumonitisről, többek között annak súlyos eseteiről/akut interstitialis tüdőbetegségről számoltak be a klinikai vizsgálatok során. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan kialakuló vagy súlyosbodó légzési tünetek jelentkeznek, vagy feltételezhetően pneumonitis alakult ki, a Piqray-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a beteget pneumonitis gyanújával ki kell vizsgálni. A diagnózis felállításakor nem fertőzéses eredetű pneumonitisre kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi jelek és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, köhögés, dyspnoe, vagy a radiológiai vizsgálaton interstitialis infiltrátumok észlelhetők, és akiknél a fertőzést, a neoplasticus elváltozást, mint kiváltó okot, valamint egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A Piqray alkalmazását végleg abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél pneumonitist igazoltak. Hasmenés vagy colitis A betegeknél monitorozni kell a hasmenés és a colitis egyéb tüneteit, mint például a hasi fájdalomat és a nyákos vagy véres székletet. Súlyos hasmenésről és annak klinikai következményeiről, mint például dehydratióról és akut vesekárosodásról számoltak be a Piqray-kezelés alatt, ami megfelelő kezelés mellett megszűnt. A betegek 59,5%-a (n = 169) tapasztalt hasmenést a Piqray-kezelés során. A betegek 7%-ánál (n = 20) fordult elő 3. fokozatú hasmenés; 4. fokozatú esetekről nem számoltak be. A 2. és 3. fokozatú hasmenéssel érintett betegek (n = 76) körében a megjelenésig eltelt idő mediánja 50 nap volt (tartomány: 1-954 nap). A Piqray dózisát a betegek 5,6%-ánál kellett csökkenteni és a betegek 2,8%-a hagyta abba hasmenés miatt a Piqray alkalmazását. A 169 hasmenéses beteg 64,5%-nál (109 főnél) kellett hasmenés elleni gyógyszert (pl. loperamidot) alkalmazni a tünetek kezelésére. A hasmenés vagy a colitis súlyossága alapján a Piqray-kezelés felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 4. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy kezdje meg a hasmenés kezelését, fogyasszon több folyadékot és szóljon a kezelőorvosának, ha a Piqray alkalmazása közben hasmenés vagy colitisre utaló egyéb tünetei alakulnak ki. Colitis esetén ha klinikailag indokolt, megfontolható kiegészítő kezelés, mint például a szteroidok alkalmazása. Az állkapocs osteonecrosisa Elővigyázatosság szükséges a Piqray és biszfoszfonátok vagy vagy RANK-ligand-gátlók (például denoszumab) egyidejű vagy egymás utáni alkalmazása esetén. A Piqray-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknél korábbi vagy folyamatban lévő biszfoszfonát- vagy denoszumabkezelés miatt jelenleg is fennáll az állkapocs osteonecrosisa. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy haladéktalanul számoljanak be a Piqray-kezelés alatt jelentkező minden új vagy súlyosbodó szájüregi tünetről (például mozgó fogakról, fájdalomról vagy duzzanatról, nem gyógyuló szájüregi fekélyekről vagy váladékozásról). Azon betegeknél, akiknél az állkapocs osteonecrosisa kialakul, a szokásos orvosi kezelést kell megkezdeni. Tünetekkel járó visceralis betegség Ezen gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták tünetekkel járó visceralis betegségben érintett betegeknél. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Piqray kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a kezelés ideje alatt fáradtságot vagy homályos látást észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolással járó mellékhatások összhangban voltak a Piqray biztonságossági profiljával, és közéjük tartozott a hyperglykaemia, a hányinger, a gyengeség és a bőrkiütés. Kezelés Túladagolásnál minden esetben, amikor az szükséges, általános tüneti és szupportív intézkedéseket kell kezdeni. A Piqray-nek nincs ismert antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerek, amelyek növelhetik az alpelizib plazmakoncentrációját Emlőrák-rezisztencia protein (BCRP, breast cancer resistance protein)-inhibitorok Az alpelizib in vitro egy BCRP-szubsztrát. A BCRP érintett az alpelizib hepatobiliaris exportjában és intestinalis szekréciójában, ezért az elimináció alatt a BCRP gátlása a májban és a béltraktusban az alpelizib szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Ezért elővigyázatosság és a toxicitásokra irányuló monitorozás javasolt BCRP-inhibitorok (pl. eltrombopag, lapatinib, pantoprazol) egyidejű alkalmazása esetén. Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik az alpelizib plazmakoncentrációját Savcsökkentő szerek A H2-receptor-antagonista ranitidin egyidejű alkalmazása az egyszeri, 300 mg-os oralis dózisban adott alpelizibbel, enyhén csökkentette az alpelizib biohasznosulását, és csökkentette az alpelizib teljes expozícióját. Alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étel jelenlétében, ranitidin mellett, az AUCinf átlagosan 21%-kal, és a Cmax 36%-kal csökkent. Étel jelenléte nélkül a hatás még kifejezettebb volt, az AUCinf 30%-kal és a Cmax 51%-kal csökkent ranitidin mellett, a ranitidin egyidejű alkalmazása nélküli éhomi állapothoz képest. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a savcsökkentő szerek, köztük a protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savlekötők egyidejű alkalmazásának nincs az alpelizib farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt, jelentős hatása. Ennélfogva az alpelizib alkalmazható savcsökkentő szerekkel egyidejűleg, feltéve, hogy az alpelizibet közvetlenül étkezés után veszik be (lásd 4.2 pont). CYP3A4-induktorok Naponta egyszer 600 mg rifampicin (erős CYP3A4-induktor) 7 napon át tartó alkalmazása, majd a 8. napon alpelizib egyszeri 300 mg-os per os dózisával történő egyidejű beadása esetén 38%-kal csökkent az alpelizib Cmax értéke és 57%-kal csökkent annak AUC-je egészséges felnőtteknél (N = 25). Naponta egyszer 600 mg rifampicin 15 napon át tartó alkalmazása és azzal párhuzamosan naponta egyszer 300 mg alpelizib a 8. naptól a 15. napig tartó alkalmazása esetén az alpelizib dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke 59%-kal, AUC-je pedig 74%-kal csökkent. Erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása esetén csökken az alpelizib AUC-je, ami mérsékelheti az alpelizib hatásosságát. Az alpelizib és erős CYP3A4-induktorok (például apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Meg kell fontolni egyidejűleg alkalmazandó gyógyszerként olyan alternatív szer alkalmazását, amely nem vagy minimális mértékben indukálja a CYP3A4-et. Gyógyszerek, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az alpelizib CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2B6-szubsztrátok Nem szükséges a dózis módosítása, amikor a Piqray-t egy CYP3A4-szubsztráttal (például everolimusz, midazolám), CYP2C8-szubsztrátokkal (például repaglinid), CYP2C9-szubsztrátokkal (például warfarin), CYP2C19-szubsztrátokkal (például omeprazol) adják egyidejűleg. CYP2B6szubsztrátoknál nem észlelték az expozíció számottevő változását Piqray-jel kombinációban történő alkalmazásuk esetén, az eredményeket azonban elővigyázatossággal kell értelmezni az adatok korlátozottsága miatt (lásd 5.2 pont). Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az alpelizib everolimusszal, egy szenzitív CYP3A4-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása megerősítette, hogy az alpelizib és a CYP3A4-szubsztrátok között nincsenek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások (az AUC 11,2%-kal emelkedett). Nem észleltek változást az everolimusz-expozícióban 250-300 mg közé eső alpelizib dózisok mellett. Egészséges vizsgálati alanyoknál egy CYP2C9-szubsztrát (S-warfarin) alpelizibbel történő alkalmazása esetén átlagosan 34%-kal, illetve 19%-kal nőtt az S-warfarin expozíciója az AUCinf és a Cmax tekintetében az S-warfarin önmagában történő alkalmazásához viszonyítva; ez azt jelzi, hogy az alpelizib enyhe CYP2C9-inhibitor. Olyan anyagok, amelyek transzporterek szubsztrátjai In vitro vizsgálatok alapján az alpelizib (és/vagy metabolitja, a BZG791) képes gátolni az OAT3 gyógyszertranszporterek, valamint az intestinalis BCRP és P-gp működését. A Piqray-t elővigyázatossággal kell alkalmazni ezen transzporterek keskeny terápiás indexű, szenzitív szubsztrátjaival kombinálva, ugyanis a Piqray megnövelheti ezen szubsztrátok szisztémás expozícióját. Hormonális fogamzásgátlók Az alpelizib és a hormonális fogamzásgátlók közötti gyógyszerkölcsönhatás potenciált értékelő klinikai vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági profil a kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat Piqray plusz fulvesztrant karjába bevont 284 beteg adatain alapszik. A leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás (> 20%-os gyakorisággal jelentették az összevont, mutációval rendelkező és a mutáció nélküli vizsgálati populációban) az emelkedett plazma glükózszint (79,2%), az emelkedett kreatininszint (67,6%), a hasmenés (59,5%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (53,2%), a bőrkiütés (51,8%), a csökkent lymphocytaszám (55,3%), a hányinger (46,8%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint vagy más néven alanin-aminotranszferázszint (44,0%), az anaemia (44,0%), a fáradtság (43,3%), az emelkedett lipázszint (42,6%), a csökkent étvágy (35,9%), a stomatitis (30,3%), a hányás (28,5%), a testtömeg-csökkenés (27,8%), a hypocalcaemia (27,8%), a csökkent plazma glükózszint (26,8%), a megnyúlt aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT) (22,2%) és az alopecia (20,4%) volt. A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú, gyógyszer okozta mellékhatás (? 2%-os gyakorisággal jelentették) az emelkedett plazma glükózszint (39,1%), a bőrkiütés (19,4%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (12,0%), a csökkent lymphocytaszám (9,2%), a hasmenés (7,0%), az emelkedett lipázszint (7,0%), a hypokalaemia (6,3%), a fáradtság (5,6%), a testtömeg-csökkenés (5,3%), az anaemia (4,9%), a hypertonia (4,6%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint vagy más néven alanin-aminotranszferázszint (4,2%), a hányinger (2,8%), az emelkedett kreatininszint (2,8), a stomatitis (2,5%), a hypocalcaemia (2,1%) és a nyálkahártya-gyulladás (2,1%) volt. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás a hyperglykaemia (6,3%), a bőrkiütés (4,2%), a hasmenés (2,8%) és a fáradtság (2,5%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A III. fázisú klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások (7. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 7. táblázat A III. fázisú klinikai vizsgálat során és a forgalomba hozatalt követően észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások Gyógyszer okozta mellékhatások Bármilyen fokozatú (%) 3. vagy 4. fokozatú (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés1 Nagyon gyakori 29 (10,2) 2 (0,7)* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori 125 (44,0) 14 (4,9)* Csökkent lymphocytaszám Nagyon gyakori 157 (55,3) 26 (9,2) Csökkent thrombocytaszám Nagyon gyakori 43 (15,1) 4 (1,4)* Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység2 Gyakori 11 (3,9) 2 (0,7)* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Emelkedett plazma glükózszint Nagyon gyakori 225 (79,2) 111 (39,1) Csökkent plazma glükózszint Nagyon gyakori 76 (26,8) 1 (0,4) Csökkent étvágy Nagyon gyakori 102 (35,9) 2 (0,7)* Hypokalaemia Nagyon gyakori 42 (14,8) 18 (6,3) Hypocalcaemia Nagyon gyakori 79 (27,8) 6 (2,1) Csökkent magnéziumszint Nagyon gyakori 34 (12,0) 1 (0,4) Dehidráció Gyakori 10 (3,5) 1 (0,4)* Ketoacidosis3 Nem gyakori 2 (0,7) 2 (0,7) Hyperglykaemiás hyperosmolaris nem ketotikus szindróma (HHNKS)#M Nem ismert Nem ismert Nem ismert Pszichiátriai kórképek Insomnia Gyakori 22 (7,7) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori 55 (19,4) 2 (0,7)* Dysgeusia4 Nagyon gyakori 44 (15,5) 1 (0,4)* Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Gyakori 15 (5,3) 1 (0,4)* Száraz szem Gyakori 10 (3,5) Érbetegségek és tünetek Hypertonia Gyakori 27 (9.5) 13 (4,6) Lymphoedema Gyakori 16 (5.6) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pneumonitis5 Gyakori 5 (1,8) 1 (0,4)* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori 169 (59,5) 20 (7,0)* Hányinger Nagyon gyakori 133 (46,8) 8 (2,8)* Stomatitis6 Nagyon gyakori 86 (30,3) 7 (2,5)* Hányás Nagyon gyakori 81 (28,5) 2 (0,7)* Hasi fájdalom Nagyon gyakori 50 (17,6) 4 (1,4)* Dyspepsia Nagyon gyakori 33 (11,6) Fogfájás Gyakori 13 (4,6) 1 (0,4)* Fogínygyulladás Gyakori 11 (3,9) 1 (0,4)* Ínyfájdalom Gyakori 9 (3,2) Cheilitis Gyakori 8 (2,8) Pancreatitis Nem gyakori 1 (0,4) 1 (0,4) Colitis#M Nem ismert Nem ismert Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés7 Nagyon gyakori 147 (51,8) 55 (19,4)* Alopecia Nagyon gyakori 58 (20,4) Pruritus Nagyon gyakori 53 (18,7) 2 (0,7)* Száraz bőr8 Nagyon gyakori 53 (18,7) 1 (0,4)* Erythema9 Gyakori 18 (6,3) 2 (0,7)* Dermatitis10 Gyakori 10 (3,5) 2 (0,7)* Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Gyakori 5 (1,8) Erythema multiforme Gyakori 3 (1,1) 2 (0,7)* Stevens-Johnson-szindróma Nem gyakori 1 (0,4) 1 (0,4)* Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)#M Nem ismert Nem ismert Nem ismert Angiooedema#M Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomspasmus Gyakori 22 (7,7) Myalgia Gyakori 19 (6,7) 1 (0,4)* Az állkapocs osteonecrosisa Gyakori 16 (5,6) 5 (1,8)* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut vesekárosodás Gyakori 16 (5,6) 5 (1,8) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság11 Nagyon gyakori 123 (43,3) 16 (5,6)* Nyálkahártya-gyulladás Nagyon gyakori 56 (19,7) 6 (2,1)* Perifériás oedema Nagyon gyakori 47 (16,5) Láz Nagyon gyakori 45 (15,8) 2 (0,7) Nyálkahártya-szárazság12 Nagyon gyakori 36 (12,7) 1 (0,4) Oedema13 Gyakori 18 (6,3) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-csökkenés Nagyon gyakori 79 (27,8) 15 (5,3)* Emelkedett kreatininszint a vérben Nagyon gyakori 192 (67,6) 8 (2,8)* Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint Nagyon gyakori 151 (53,2) 34 (12,0) Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz más néven alanin-aminotranszferázszint Nagyon gyakori 125 (44,0) 12 (4,2)* Emelkedett lipázszint Nagyon gyakori 121 (42,6) 20 (7,0) Megnyúlt aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT) Nagyon gyakori 63 (22,2) 2 (0,7) Csökkent albuminszint Nagyon gyakori 41 (14,4) 1 (0,4) Emelkedett glikált haemoglobinszint Gyakori 8 (2,8) 0 * 4. fokozatú, gyógyszer okozta mellékhatásokat nem észleltek #M A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyek esetében nem mindig lehetséges megállapítani a gyakoriságot vagy a gyógyszerexpozícióval való okozati összefüggést. 1 Húgyúti fertőzés: egyetlen urosepsis esetet is tartalmaz 2 Túlérzékenység: beleértve az allergiás dermatitist is 3 Ketoacidosis: beleértve a diabeteses ketoacidosist is (lásd 4.4 pont) 4 Dysgeusia: beleértve az ageusiát, hypogeusiát is 5 Pneumonitis: beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is 6 Stomatitis: beleértve az aphthosus fekélyt és a szájüreg kifekélyesedését is 7 Bőrkiütés: beleértve a maculo-papularis bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a generalizált kiütést, a papularis bőrkiütést és a viszkető bőrkiütést is 8 Száraz bőr: beleértve a cutan fissurákat, a xerosist és a xerodermát is 9 Erythema: beleértve a generalizált erythemát is 10 Dermatitis: beleértve a dermatitis acneiformist is 11 Fáradtság: beleértve az astheniát is 12 Nyálkahártya-szárazság: beleértve a szájszárazságot és a vulvovaginalis szárazságot is 13 Oedema: beleértve az arc feldagadását, az arc oedemáját és a szemhéj oedemát is Kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Hyperglykaemia Hyperglykaemiáról (éhomi plazma glükózszint > 160 mg/dl) számoltak be 190 betegnél (66,9%); 2. (éhomi plazma glükózszint 160-250 mg/dl), 3. (éhomi plazma glükózszint > 250-500 mg/dl) és 4. fokozatú (éhomi plazma glükózszint > 500 mg/dl) eseményeket sorrendben a betegek 16,2%-ánál, 33,8%-ánál és 4,6%-ánál jelentettek. Az éhomi plazma glükózszint és a HbA1c-értékek alapján a betegek 56%-a számítot prediabéteszesnek (éhomi plazma glükózszint > 100-126 mg/dl [5,6-6,9 mmol/l] és/vagy a HbA1c 5,7-6,4%), és a betegek 4,2%-a számított cukorbetegnek (éhomi plazma glükózszint ? 126 mg/dl [? 7,0 mmol/l] és/vagy a HbA1c ? 6,5%). A kiinduláskor prediabéteszes betegek 74,8%-ánál tapasztaltak hyperglykaemiát (bármilyen fokozatút), amikor alpelizibbel kezelték őket. A ? 2. fokozatú (az éhomi plazma glükózszint ? 160 mg/dl) hyperglykaemiás betegek körében az első megjelenésig eltelt medián időtartam 15 nap volt (szélső értékek: 5 nap - 900 nap) (laboratóriumi eredmények alapján). A ? 2. fokozatú hyperglykaemia medián időtartama 10 nap volt (95%-os CI: 8- 13 nap). A ? 2. fokozatú hyperglykaemiás betegeknél a javulásig (legalább egy fokozattal az első eseményhez képest) eltelt idő mediánja 8 nap volt (95%-os CI: 8-10 nap). A Piqray abbahagyása után a fulvesztrant-kezelést folytató betegek mindegyikénél az éhomi plazma glükózszint visszatért a kiindulási (normál) értékre. A hyperglykaemiát antidiabetikus gyógyszerekkel kezelték, lásd 4.4 pont. Bőrkiütés Bőrkiütéssel járó eseményekről (beleértve a maculo-papularis, a macularis, a generalizált, a papularis és a viszkető bőrkiütést, a dermatitist és a dermatitis acneiformist is) 153 betegnél (53,9%) számoltak be. A bőrkiütés elsősorban enyhe vagy közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú) volt és reagált a kezelésre, és bizonyos esetekben a bőrkiütést pruritus és száraz bőr kísérte. Kettes fokozatú eseményt a betegek 13,7%-ánál, 3. fokozatút 20,1%-uknál jelentettek; az első megjelenésig eltelt medián időtartam 12 nap volt (szélső értékek: 2-220 nap). A kiütés elleni profilaktikus kezelést, köztük antihisztaminokat kapott betegek körében kevésbé gyakran számoltak be bőrkiütésről, mint a teljes populációban; 26,1% vs 53,9% az összes fokozat esetén, 11,4% vs 20,1% 3. fokozat esetén, valamint 3,4% vs 4,2% a Piqray végleges abbahagyásához vezető bőrkiütés esetén. Ennek megfelelően a Piqray-kezelés elkezdésével egyidejűleg profilaktikus antihisztamin-kezelés kezdhető el. Gasztrointesztinális toxicitás (hányinger, hasmenés, hányás) Hasmenésről a betegek 59,5%-ánál, hányingerről a 46,8%-ánál, és hányásról a 28,5%-ánál számoltak be (lásd 7. táblázat). Kettes fokozatú hasmenéssel járó eseményeket a betegek 19,7%-ánál, 3. fokozatút 7,0%-uknál jelentettek; a ? 2. fokozatú hasmenés első megjelenéséig eltelt medián időtartam 50 nap volt (szélső értékek: 1-954 nap). Súlyos hasmenésről és annak klinikai következményeiről, mint például dehydratióról és akut vesekárosodásról számoltak be a Piqray-kezelés alatt, ami megfelelő kezelés mellett megszűnt (lásd 4. táblázat). A tünetek kezelésére 153 beteg közül 28-nál (17,6%) alkalmaztak hányáscsillapítókat (például ondanszetront), 169 beteg közül 109-nél (64,5%) pedig hasmenés elleni gyógyszereket (például loperamidot). Az állkapocs oszteonekrózisa Az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be a betegek 5,6%-ánál (16/284) a Piqray plusz fulvesztrant karon. Tizenöt beteg, akinél az állkapocs osteonecrosisát észlelték, egyidejűleg biszfoszfonátokat (például zoledronsavat) vagy RANK-ligand-gátlókat (például denoszumabot) kapott. Ezért a Piqray-t és biszfoszfonátokat vagy RANK-ligand-gátlókat együttesen kapó betegeknél az állkapocs osteonecrosis kialakulásának fokozott kockázata nem zárható ki. éves betegeknél magasabb volt a 3-4. fokozatú hyperglykaemia előfordulási gyakorisága (45,3%), mint a < 65 éves betegeknél (33,5%), míg a < 75 éves betegeknél a 3-4. fokozatú hyperglykaemia gyakorisága 36% volt, szemben a ? 75 éves betegeknél tapasztalt 55,9%-kal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01EM03 Hatásmechanizmus Az alpelizib egy ?-specifikus, I. osztályba tartozó foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K?-)-inhibitor. A PI3K katalitikus ?-alegységét (PIK3CA) kódoló génben bekövetkező funkciónyerő mutációk a PI3K? aktivációjához és az AKT-szignalizációjához, cellularis transzformációhoz, valamint a tumorok generálódásához vezetnek az in vitro és az in vivo modellekben. Az emlőrák sejtvonalakon az alpelizib gátolta a PI3K utáni célpontok, köztük az AKT foszforilációját, és aktivitást mutatott a PIK3CA-mutációt hordozó sejtvonalakon. In vivo az alpelizib gátolta a PI3K/AKT szignalizációs útvonalat, és xenograft modellekben csökkentette a daganatnövekedést, beleértve az emlőrák modelleket is. A PI3K alpelizib-kezelés általi gátlásáról kimutatták, hogy emlőráksejtekben az ösztrogénreceptor transzkripció fokozódását indukálja. Az alpelizib és a fulvesztrant kombinációja ösztrogénreceptor-pozitív, PIK3CA-mutációt tartalmazó emlőrák sejtvonalakból származó xenograft modelleken fokozott daganatellenes aktivitást mutatott bármelyik, monoterápiában alkalmazott kezeléshez képest. A PI3K/AKT szignalizációs útvonal felelős a glükóz homeosztázisért, és a hyperglykaemia a PI3K-gátlás várható, célponton megvalósuló mellékhatás. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Piqray-t egy pivotális III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során értékelték, melynek során az alpelizibet fulvesztranttal kombinálva HR+, HER2-, előrehaladott (lokoregionálisan recidíváló vagy áttétes) emlőrákban szenvedő, olyan postmenopausában lévő nőknél és férfiaknál alkalmazták, akiknek a betegsége egy (CDK4/6-tal kombinált, vagy anélkül adott) aromatáz-inhibitor alapú kezelés mellett, vagy azt követően progrediált vagy recidívált. Összesen 572 beteget vontak be a két kohorszba, az egyik a PIK3CA-mutációval rendelkező emlőrák kohorsz, a másik a PIK3CA-mutáció nélküli emlőrák kohorsz. A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy 300 mg alpelizibre plusz fulvesztrantra vagy placebóra plusz fulvesztrantra. A randomizációt tüdő- és/vagy májmetasztázis jelenléte, valamint a korábbi CDK4/6-inhibitorral (inhibitorokkal) végzett kezelés szerint stratifikálták. A PIK3CA-mutációval rendelkező kohorszba 169, egy vagy több PIK3CA-mutációval (C420R, E542K, E545A, E545D [csak 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R vagy H1047Y) rendelkező beteget randomizáltak fulvesztranttal kombinált alpelizib adására, és 172 beteget randomizáltak fulvesztranttal kombinált placebóra. Ebben a kohorszban 170 (49,9%) betegnek volt máj-/tüdőmetasztázisa, és 20 (5,9%) beteg kapott korábban CDK4/6-inhibitor kezelést. A betegek medián életkora 63 év volt (szélső értékek: 25-92 év). A betegek 44,9%-a volt 65 éves vagy idősebb, de legfeljebb 85 éves. A vizsgálatba bevont betegek fehér bőrűek (66,3%), ázsiaiak (21,7%) és fekete bőrűek vagy afro-amerikaiak (1,2%) voltak. A vizsgálati populációba tartozott egy férfibeteg is, akit a PIK3CA-mutációt hordozó kohorszba vontak be és alpelizibbel és fulvesztranttal kezelték. Az ECOG teljesítménystátusz a betegek 66,0%-ánál volt 0 és 33,4%-ánál volt 1. A betegek 97,7%-a kapott korábban endocrin-kezelést. A betegek 67,7%-ánál a vizsgálatba történő beválogatás előtti utolsó terápia endocrin-kezelés volt. A letrozol és az anasztrozol volt a leggyakrabban alkalmazott endocrin-kezelés. A vizsgálatba történő beválogatás előtti utolsó endocrin-kezelés az összeállítása alapján terápiás volt a betegek 47,8%-ánál, és adjuváns kezelés volt a betegek 51,9%-ánál. Összességében a betegek 85,6%-ánál a betegség endocrin-rezisztensnek számított; elsődleges endocrin rezisztenciát (de novo rezisztencia) észleltek a betegek 13,2%-ánál, és másodlagos endocrin rezisztenciát (kezdeti válasz után kialakuló relapszus/progresszió) a 72,4%-ánál. A demográfiai és a betegség kiindulási jellemzői, az ECOG teljesítmény státusz, a tumorterhelés és a korábbi daganatellenes kezelés kellő egyensúlyban volt a vizsgálati karok között. A randomizált kezelési fázis alatt a 300 mg alpelizibet vagy placebót folyamatosan adták, naponta egyszer, szájon át. Az 500 mg fulvesztrantot intramuscularisan adták az 1. ciklus 1. és 15. napján, majd a kezelési fázis alatt a 28 napos ciklusok 1. napján (± 3 nap). Nem volt megengedett, hogy a betegek a vizsgálat alatt vagy a betegség progressziója után keresztezett elrendezésben a placebo helyett alpelizibet kapjanak. A vizsgálat elsődleges végpontja a PIK3CA-mutációt hordozó betegeknél a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 verzió alapján, a vizsgálatot végző értékelése szerinti progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) volt. A legfontosabb másodlagos végpont a teljes túlélés (overall survival - OS) volt a PIK3CA-mutációs betegeknél. A további másodlagos végpontok közé tartozott a PIK3CA-mutáció nélküli betegeknél a progressziómentes túlélés, és a PIK3CA-mutáció nélküli betegeknél a teljes túlélés. Elsődleges hatásossági elemzés A vizsgálat elérte elsődleges célját a PFS záró elemzésekor (az adatok lezárásának időpontja: 2018. jún. 12.), ami a progressziómentes túlélésnek (PFS) a PIK3CA-mutáns kohorsz vizsgálóorvos általi értékelése szerint klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az alpelizibet plusz fulvesztrantot kapó betegeknél, a placebót plusz fulvesztrantot kapó betegekhez viszonyítva a betegség progressziója vagy a halálozás kockázatának becsült, 35%-os csökkenésével az alpelizib és fulvesztrant kombinált kezelés javára (lásd 8. pont). 8. táblázat A hatásosság elsődleges elemzése a C2301-vizsgálatban - A RECIST szerinti hatásossági eredmények összefoglalása (FAS, PIK3CA-mutációt hordozó kohorsz). Adatok lezárásának dátuma: 2018. jún. 12. Piqray + fulvesztrant (n = 169) Placebo + fulvesztrant (n = 172) A progressziómentes túlélés (PFS) medián időtartama (hónap, 95%-os CI) A vizsgálatot végző által végzett radiológiai értékelés#M PIK3CA mutációs kohorsz (N = 341) 11,0 (7,5-14,5) 5,7 (3,7-7,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,50-0,85) p-értéka 0,00065 Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független felülvizsgáló bizottság értékelése*#M PIK3CA mutációs kohorsz (N = 173) 11,1 (7,3-16,8) 3,7 (2,1-5,6) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,32-0,71) p-érték N/A CI = konfidencia intervallum; N = a betegek száma; N/A = (not applicable) nem értelmezhető a a p-érték az egyoldalas stratifikált lograng-próbával került számításra. #M A RECIST 1.1 alapján * A mintavételen alapuló auditálási módszer 50%-án alapul A PIK3CA-mutációval rendelkező kohorszban a progressziómentes túlélés randomizációs stratifikációs tényezők szerinti alcsoport-analízisei a vizsgálatot végző értékelése alapján általában konzisztens terápiás hatást mutattak az alpelizibet kapó vizsgálati kar javára, tekintet nélkül a tüdő/májmetasztázisok jelenlétére vagy hiányára. A korábban CDK4/6-gátlót alkalmazott 20 beteg körében a PFS-re vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,48 volt (95%-os CI: 0,17, 1,36); a medián PFS a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon 1,8 hónap (95%os CI: 1,7, 3,6), az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon pedig 5,5 hónap volt (95%-os CI: 1,6, 16,8). A 2018. június 12-én lezárt adatok alapján az endokrinrezisztens betegek alcsoportjának PFS-adatai (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,49, 0,85, n = 292) és az endokrinszenzitív betegek alcsoportjának PFSadatai (HR = 0,87; 95%-os CI: 0,35, 2,17, n = 39) egyaránt kedvezőbbek voltak az alpelizibet + fulvesztrantot kapó vizsgálati karon. A PIK3CA-mutációval érintett endokrinszenzitív betegek száma korlátozott volt (n = 39), és az eredményeket körültekintően kell értelmezni. A 2018. június 12-én lezárt adatok felhasználásával az általános válaszarány a kiinduláskor mérhető betegséggel érintett betegeknél 35,7% volt (95%-os CI: 27,4; 44,7) az alpelizib plusz fulvesztrant vizsgálati karon, illetve 16,2% (95%-os CI: 10,4; 23,5) a placebo plusz fulvesztrant vizsgálati karon. A teljes túlélés záró elemzésekor (adatok lezárásának dátuma: 2020. ápr. 23.) a PFS adatokat egy leíró nyomon követő hatékonyság analízissel újraelemezték. A randomizálástól az adatok lezárásának időpontjáig eltelt idő mediánja körülbelül 42 hónap volt, a PFS eredmények konzisztensek voltak a PFS elsődleges elemzésének eredményeivel. A progresszió vagy a halálozás kockázatában 36%-os becsült kockázatcsökkenés mutatkozott az alpelizib és fulvesztrant kombinált kezelés javára (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,50; 0,81) (1. ábra). 1. ábra C2301 vizsgálat - a vizsgálatot végző értékelése szerinti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (FAS, PIK3CA mutációs kohorsz): leíró frissítés a 2020. ápr. 23-án lezárt adatokkal A még mindig veszélyeztetett résztvevők számaNumber of subjects still at risk Idő (hónap)Time (Months) Alpelizib + fulv.Alpelisib + Fulv Placebo + fulv.Placebo + Fulv 0 169 172 4 123 89 8 85 67 12 66 51 16 54 40 20 44 33 24 37 22 28 29 13 32 24 10 36 18 7 40 12 4 44 6 1 48 1 1 52 0 1 56 0 0 A teljes túlélés záró elemzése A teljes túlélés záró elemzésekor a vizsgálat nem érte el a kulcsfontosságú másodlagos végpontját. A 2020. ápr. 23-án lezárt adatok szerint összesen 87 halálesetről (51,5%) számoltak be az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon, míg a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon 94-ről (54,7%). A relatív hazárd 0,86 volt (95%-os CI: 0,64; 1,15; p = 0,15, egy oldalú); az előre meghatározott O'Brien- Fleming hatásossági határértéket (p ? 0,0161) nem metszette. A medián OS az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon 39,3 hónap (95%-os CI: 34,1; 44,9), míg a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon 31,4 hónap (95%-os CI: 26,8; 41,3) volt (2. ábra). 2. ábra A C2301 vizsgálat kulcsfontosságú másodlagos elemzése - a teljes túlélés Kaplan- Meier görbéje (FAS, PIK3CA-mutáns kohorsz) 2020. ápr. 23-án lezárt adatokkal A még mindig veszélyeztetett résztvevők számaNumber of subjects still at risk Idő (hónap)Time (Months) Idő (hónap)Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Alpelizib + fulv.Alpelisib + Fulv 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 Placebo + fulv.Placebo + Fulv 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 A korábban CDK4/6-gátlót alkalmazó betegeknél (n = 20) a teljes túlélés mediánja az alpelizib + fulvesztrant vizsgálati karon 29,8 hónap (95%-os CI: 6,7; 38,2), a placebo + fulvesztrant vizsgálati karon pedig 12,9 hónap (95%-os CI: 2,5; 34,6) volt (HR = 0,67; 95%-os CI: 0,21; 2,18). PIK3CA-mutáció nélküli kohorsz Nem észleltek a progressziómentes túlélésre gyakorolt kedvező hatást azoknál a betegeknél, akiknek nem volt PIK3CA szöveti mutációja. Korábbi fluvesztrant-kezelés a CBYL719X2102 vizsgálatban A pivotális vizsgálatba nem választottak be olyan betegeket, akik korábban fulvesztrantot alkalmaztak. Az I. fázisú CBYL719X2101 vizsgálatban 39 résztvevő jelezte, hogy korábban alkalmaztak már nála fulvesztrant. Annál a 21 résztvevőnél, akiknél PIK3CA-mutáció és a kiinduláskor mérhető betegség állt fenn, az alpelizib + fulvesztran-kezelésre adott legjobb általános válasz a következőképpen alakult: részleges válasz 7 résztvevőnél, stabil betegség 11 résztvevőnél, valamint a betegség progressziója 2 résztvevőnél. A jelenleg elérhető túl kevés adat miatt nem igazolt, hogy ez a kezelés hatásos-e a korábban fulvesztranttal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Piqray vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő carcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alpelizib farmakokinetikai tulajdonságait napi 30-450 mg-os dózisú, oralis adagolási rend szerint kezelt betegeknél vizsgálták. Az egészséges vizsgálati alanyok egyetlen, 300-400 mg közé eső dózist kaptak. A farmakokinetikai tulajdonságok az onkológiai betegeknél és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt hasonlóak voltak. Felszívódás Az alpelizib szájon át történő alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam (tmax) 2,0 és 4,0 óra közé esett, függetlenül a dózistól, az időponttól vagy az adagolási rendtől. Az abszorpciós modellezés alapján a biohasznosulást étkezést követő állapotban nagyon magasnak becsülték (> 99%), de éhomra alacsonyabb volt (~68,7% egy 300 mg-os dózis mellett). A mindennapos adagolás mellett az alpelizib a dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő plazmaszintjét várhatóan a kezelés elkezdését követő 3. napon éri el a legtöbb betegben. A táplálék hatása Az alpelizib felszívódását befolyásolja a táplálék. Egészséges önkénteseknél az alpelizib egyetlen, 300 mg-os per os dózisa után, éhomi állapothoz viszonyítva, a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étel (985 kalória, 58,1 g zsírral) az AUCinf-t 73%-kal, és a Cmax-ot 84%-kal emelte, míg az alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étel (334 kalória, 8,7 g zsírral) az AUCinf-t 77%-kal, és a Cmax-ot 145%-kal növelte. Az AUCinf esetén nem találtak jelentős különbséget az alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étkezés, illetve a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étkezés között, ahol a geometriai átlagarány 0,978 volt (CI: 0,876, 1,09), ami azt mutatja, hogy sem a zsírtartalomnak, sem az összkalória bevitelnek nincs a felszívódásra gyakorolt, nagyfokú hatása. A táplálék hatásának potenciális oka a táplálékbevitelre adott válaszreakcióként kiválasztódó epe, ami növeli a gastrointestinalis oldhatóságot. Ennélfogva a Piqray-t rögtön étkezés után kell bevenni, mindennap megközelítőleg ugyanabban az időben. Eloszlás Az alpelizib közepes mértékben kötődik a fehérjéhez, 10,8%-os szabad frakcióval, tekintet nélkül a koncentrációra. Az alpelizib egyenlő módon oszlott el a vörösvértestek és a plazma között, és az átlagos in vitro vér-plazma arány 1,03 volt. Mivel az alpelizib a humán efflux-transzporterek szubsztrátja, várhatóan nem jut át az emberi vér-agy gáton. Dinamikus egyensúlyi állapotban az alpelizib eloszlási térfogata (Vss/F) a becslések szerint 114 liter (az egyének közötti CV% 49%). Biotranszformáció In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a a fő metabolikus útvonal a hidrolízis útján képződött BZG791 metabolit, ami kémiai és enzimatikus amid hidrolízis útján képződött, amelyet a CYP3A4mediált hidroxileződés követett. Szisztémásan az alpelizib hidrolízise kémiai bomlással és enzimatikus hidrolízissel is végbemegy, amit a mindhol expresszálódó, nagy kapacitású enzimek (észterázok, amidázok, kolinészterázok) végeznek, nem csak a májra korlátozódva. A CYP3A4 által mediált metabolitok és a glükuron | 
