Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia
A kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését okozza, ami meglassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat, amibe bele tartoznak azok az elszigetelt jelentések szerint, amelyek átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az első adag után a szívfrekvencia csökkenése egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül éri el a maximumot. Ez az adag beadása utáni hatás a következő napokban fennmarad, bár rendszerint enyhébb mértékben, és a következő hetekben általában csökken. Az adagolás folytatása mellett az átlagos szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szint közelébe. Ugyanakkor egyes betegeknél előfordulhat, hogy a szívfrekvencia az első hónap végére nem tér vissza a kiindulási szintre. A vezetési zavarok jellemző módon átmenetiek és tünetmentesek voltak. Általában nem igényeltek kezelést és a kezelés első 24 óráján belül megszűntek. Ha szükséges, a szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható.

A Lognif első dózisa előtt és 6 órával azt követően minden betegnél EKG-vizsgálatot és vérnyomásmérést kell végezni. Minden betegnél 6 órán keresztül, óránkénti szívfrekvencia- és vérnyomásméréssel kell monitorozni a bradycardia jeleit és tüneteit. Ezalatt a 6 órás időszak alatt folyamatos (valós idejű) EKG-monitorozás javasolt.

Amikor a betegeket napi 0,25 mg-ról 0,5 mg adagra állítják át, ugyanazokat az elővigyázatossági intézkedéseket javasolt megismételni, mint az első adag bevételekor.

Amennyiben az adag bevételét követően bradyarrhythmiával összefüggő tünetek jelentkeznek, akkor megfelelő klinikai kezelést kell kezdeni, és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben egy betegnél az első dózis monitorozásának ideje alatt gyógyszeres beavatkozásra van szükség, akkor egy egész éjszakán át tartó, egészségügyi intézményben végzett monitorozást kell kezdeni, és az első dózis beadásakor végzett monitorozási stratégiát a Lognif második dózisa után is meg kell ismételni.

Ha a szívfrekvencia az első dózis beadása óta a 6. órában a legalacsonyabb (ami arra utal, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakulhatott ki), akkor a monitorozást legalább 2 órával meg kell hosszabbítani, addig, amíg a szívfrekvencia újra emelkedni kezd. Ezen kívül, ha 6 óra elteltével a percenkénti szívfrekvencia felnőtteknél < 45, tizenkét éves, vagy annál idősebb gyermekeknél < 55, illetve tíz és tizenkét éves kor közötti gyermekeknél < 60, vagy az EKG újonnan kialakuló másod- vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ? 500 ms-os QTc-intervallumot mutat, akkor hosszabb (legalább egész éjszakán át tartó) monitorozást kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikori harmadfokú AV-blokk kialakulása esetén szintén hosszabb idejű (legalább egész éjszakán át tartó) monitorozás szükséges.

A szívfrekvenciára és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatások a Lognif-kezelés újrakezdésekor ismét visszatérhetnek a kezelés megkezdése óta eltelt idő és a megszakítás hosszától függően. Ugyanaz, az első adag bevételekor végzett monitorozás javasolt, mint a kezelés megkezdésekor, ha a kezelést megszakítják (lásd 4.2 pont)

Nagyon ritka esetekben T-hullám-inverzióról számoltak be a fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T-hullám-inverzió esetén a gyógyszert rendelő orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek társuló, myocardialis ischaemiára utaló jelek vagy tünetek. Ha myocardialis ischaemiára van gyanú, javasolt kardiológus tanácsát kérni.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a Lognif nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek sino-atrialis blokkja van, anamnézisükben tünetekkel járó bradycardia, visszatérő ájulás vagy szívleállás szerepel, vagy olyan betegeknél, akiknél a QT-távolság jelentősen megnyúlt (QTc > 470 ms [felnőtt nők], QTc > 460 ms [lányok] vagy > 450 ms [felnőtt férfiak és fiúk]), vagy náluk nem beállított hypertonia, illetve súlyos alvási apnoe szerepel (lásd még 4.3 pont). Az ilyen betegeknél a Lognif-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat és a kezelés megkezdése előtt a legmegfelelőbb monitorozás meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kérik. A kezelés megkezdéséhez legalább az egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

A fingolimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelés torsades de pointes eseteivel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.3 pont).

A fingolimoddal szerzett tapasztalat korlátozott olyan betegeknél, akik egyidejűleg béta-blokkolókkal, szívfrekvencia csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal végzett kezelést kapnak, amely csökkentheti a szívfrekvenciát (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz szerek vagy pilokarpin). Mivel a fingolimod-kezelés elkezdése is a szívfrekvencia lassulásával jár (lásd még 4.8 pont, Bradyarrhythmia), ezen a hatóanyagok egyidejű alkalmazása a kezelés elkezdésével súlyos bradycardiával és ingerületvezetési zavarral társulhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a Lognif-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd még 4.5 pont). Az ilyen betegeknél a Lognif-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A Lognif-kezelés mérlegelésekor a kezelés megkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállításra vonatkozóan. Ha a szívfrekvenciát csökkentő kezelést nem lehet abbahagyni, az első dózis megfelelő monitorozásának meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kell kérni, és legalább egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

QT-intervallum
A QT-intervallum 1,25 vagy 2,5 mg fingolimod dózisok mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban - amikor a negatív chronotrop hatás még fennállt - történt alapos vizsgálatában a fingolimod-kezelés a QTcI (egyénileg korrigált QT-szakasz [individual-specific QT]) megnyúlását idézte elő, ? 13,0 ms-os 90%-os konfidenciaintervallum felső határértékkel. A fingolimod és a QTcI-megnyúlás között nincs dózis-válasz vagy expozíció-válasz összefüggés. Nincs egyértelmű jel arra, hogy a fingolimod-kezelés a QTcI-eltérés gyakoribb előfordulásával, annak abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított változásával járna.

Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A sclerosis multiplex miatt végzett vizsgálatokban nem észleltek a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat, de a klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fennállt a QT-intervallum megnyúlásának veszélye.

Azoknál a betegeknél, akiknek releváns kockázati tényezőik vannak, mint amilyen a hypokalaemia vagy a QT-intervallum veleszületett megnyúlása, legjobb elkerülni azokat a gyógyszereket, amelyek megnyújthatják a QTc-intervallumot.

Immunszuppresszív hatások
A fingolimodnak immunszuppresszív hatása van, ami növeli a fertőzések kockázatát, beleértve az opportunista fertőzéseket, amelyek végzetes kimenetelűek is lehetnek, továbbá növeli a lymphomák és egyéb malignitások, különösen a bőr-malignitások kialakulásának veszélyét. Az orvosoknak körültekintően monitorozniuk kell a betegeket, különösen azokat, akiknek kísérőbetegségeik vannak, vagy ismert kockázati tényezők állnak fent náluk, mint például korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha erre a kockázatra van gyanú, akkor az orvosnak betegenként kell mérlegelnie a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4 pont, "Fertőzések" és "Bőrdaganatok", és 4.8 pont, "Lymphomák").

Fertőzések
A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocyta-szám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20-30%-ára. Ez a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont).

A Lognif-kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A kezelés alatt a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata javasolt, a 3. hónapban, és azután legalább évenként, valamint fertőzésre utaló tünetek esetén a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata is javasolt. . Ha az abszolút lymphocyta-szám megerősítés után is 0,2 × 109/l alatti, akkor a kezelést a lymphocyta-szám normalizálódásáig meg kell szakítani, mert a klinikai vizsgálatok alatt az olyan betegeknél, akiknél az abszolút lymphocyta-szám < 0,2 × 109/l volt, megszakították a fingolimod-kezelést.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek Lognif-kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Amikor egy feltételezhetően fertőzésben szenvedő olyan beteget vizsgálnak, akinek fertőzése súlyos lehet, megfontolandó a beteg fertőzések kezelésében jártas orvoshoz történő irányítása. A betegeket arra kell utasítani, hogy a kezelés alatt azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzések tüneteit.

Megfontolandó a Lognif-kezelés felfüggesztése, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, továbbá a kezelés ismételt elkezdése előtt mérlegelni kell az előny-kockázat arányt.

A kezelés abbahagyását követően a fingolimod eliminációja akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzésekre ez alatt az időszak alatt mindvégig oda kell figyelni. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod leállítása után még legfeljebb 2 hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Herpesvirus okozta fertőzés
A Lognif-kezelés során előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életetveszélyes, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a Lognif alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen.

A Lognif-kezelés megkezdése előtt értékelni a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Ajánlott, hogy a Lognif-kezelés megkezdése előtt azok a betegek, akiknek kórtörténetben nem szerepel egészségügyi szakember által igazoltan megtörtént bárányhimlő, vagy varicella elleni, dokumentált teljes védőoltási sorozat, a betegek teljes oltási sorozat hiányában varicella zoster vírus (VZV) elleni antitest vizsgálaton menjenek keresztül. Antitest-negatív betegeknél a Lognif-kezelés megkezdése előtt teljes varicella oltási sorozat beadása ajánlott (lásd 4.8 pont). A Lognif-kezelés megkezdését 1 hónappal el kell halasztani annak érdekében, hogy a vakcináció hatása teljes mértékben kialakuljon.

Cryptococcus meningitis
A forgalomba hozatalt követően cryptococcus okozta meningitis (egy gombás fertőzés) olykor végzetes kimenetelű eseteit jelentették, körülbelül 2-3 éves kezelés után, jóllehet a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a panaszaik és tüneteik cryptococcus-meningitisre utalnak (pl. fejfájás, amit mentális változások, például zavartság, hallucinációk és/vagy személyiségváltozások kísérnek), azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. Ha cryptococcus-meningitist diagnosztizálnak, a fingolimodot fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ha a fingolimod ismételt elkezdése indokolt, akkor multidiszciplináris konzíliumot (pl. infektológussal) kell kezdeményezni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia
A forgalomba hozatali engedély megadása óta a fingolimod-kezelés alatt beszámoltak progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) (lásd 4.8 pont). A PML egy, a John Cunningham-vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, ami végzetes kimenetelű lehet, vagy súlyos fogyatékosságot eredményezhet. A PML-es esetek körülbelül 2-3 éves monoterápia után fordultak elő, előzetes natalizumab-expozíció nélkül. Bár úgy tűnik, hogy a becsült kockázat az idő során összeadódó expozícióval arányosan nő, a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert. További PML-es esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, melynek esetében ismert a PML-lel való összefüggés. Progresszív multifokális leukoencephalopathia csak JCV-fertőzés jelenlétében fordulhat elő. Ha JCV-tesztet végeznek, figyelembe kell venni, hogy a lymphopenia a JCV-elleni antitest-teszt pontosságára gyakorolt hatását a fingolimoddal kezelt betegeknél nem vizsgálták. Megjegyzendő az is, hogy a negatív JCV-elleni antitest vizsgálat nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. A fingolimod-kezelés elkezdése előtt referenciaként egy kiindulási (rendszerint 3 hónapnál nem régebbi) MR-leletnek kell rendelkezésre állnia. Lehetséges, hogy MR-vizsgálattal már a klinikai jelek vagy tünetek előtt észlelhető az állapot kialakulása. A rutinszerűen végzett MR-vizsgálat alkalmával (a nemzeti és helyi ajánlásoknak megfelelően) az orvosoknak figyelniük kell a PML-re utaló léziókra. Az MR-vizsgálat a fokozott elővigyázatosság részeként tekinthető olyan betegeknél, akiknél vélhetően megnövekedett a PML kockázata. Fingolimoddal kezelt betegeknél az MR-vizsgálati eredmények és a JCV DNS-re pozitív cerebrospinalis folyadék alapján tünetmentes PML eseteiről számoltak be. Ha progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja merül fel, azonnal diagnosztikai célú MR-vizsgálatot kell végezni, és a fingolimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni.

Humán papillomavírus fertőzés
A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV)-fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganatos betegség kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema
Vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek, túlnyomórészt a kezelés első 3-4 hónapja alatt (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Ha a betegek a kezelés ideje alatt bármikor látászavarokról számolnak be, a fundus, és ezen belül a macula vizsgálatát is el kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, illetve diabetes mellitusos betegeknél fokozott a macula oedema kockázata (lásd 4.8 pont). A fingolimodot nem vizsgálták egyidejűleg diabetes mellitusban is szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél. A sclerosis multiplexben szenvedő, diabetes mellitusos betegeknél vagy azoknál, akiknek anamnézisében uveitis szerepel, javasolt szemészeti vizsgálat elvégzése a kezelés megkezdése előtt, továbbá náluk a kezelés ideje alatt kontrollvizsgálatokat kell végezni.

A macula oedemás betegeknél a kezelés folytatását nem értékelték. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a Lognif elhagyása javasolt. Amikor arról döntenek, hogy a macula oedema megszűnését követően a kezelést újra kezdjék-e vagy sem, figyelembe kell venni az adott beteget érintő potenciális előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás
Emelkedett májenzimszint, különösen a glutamát-piruvát transzamináz- [GPT vagy ALAT], de ezen kívül gamma-glutamiltranszferáz (GGT) glutamát-oxálacetát transzamináz- [GOT vagy ASAT]) értékeket jelentettek a fingolimod-kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél. Beszámoltak néhány olyan esetről is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek - például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint - már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. A klinikai vizsgálatok alatt a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a GPT-szint a normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése a placebóval kezelt betegek 1,9%-ához képest a felnőtt betegek 8,0%-ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörös emelkedése a fingolimodot kapó betegek 1,8%-ánál és a placebót kapó betegek 0,9%-ánál alakult ki. A klinikai vizsgálatok során abbahagyták a fingolimod adását, ha az emelkedés meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét. A kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét bekövetkezett a máj transzaminázok szintjének emelkedése, ami alátámasztja a fingolimoddal való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbb esetben ez az első 12 hónapon belül történt. A szérum transzamináz-szintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2 hónap múlva normalizálódtak.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek már meglévő, súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásuk volt, ezért a gyógyszert ilyen betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont).

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdését annak megszűnéséig halasztani kell.

A kezelés elkezdése előtt nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. Klinikai tünetek hiányában a máj transzaminázok szintjét és a szérum bilirubinszintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell afingolimod abbahagyása után 2 hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a hepaticus transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, de elmarad annak ötszörösétől, és a szérum bilirubinszintje nem emelkedett, gyakoribb monitorozást kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének meghatározását. Ennek célja megállapítani azt, hogy bekövetkezik-e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll-e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterében. Amennyiben a máj transzaminázok szintje legalább ötszörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább háromszorosan meghaladja azt, és emellett a szérum bilirubinszintje is bármekkora mértékben megnő, abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normáltartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a fingolimod alkalmazását.

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek, úgymint megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet jelentkeznek, a májenzimek és bilirubin szintjét haladéktalanul ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Noha nincs arra utaló adat, hogy a Lognifot szedő, már fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata, a Lognif kellő elővigyázatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében jelentős májbetegség szerepel.

A vérnyomásra gyakorolt hatások
Azokat a betegeket, akiknek gyógyszeresen nem beállított hypertoniájuk volt, kizárták a forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokban való részvételből, továbbá a nem beállított magas vérnyomású betegek fingolimod-kezelésekor különös elővigyázatosság szükséges.

A sclerosis multiplex klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése megközelítőleg 3 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásé kb. 1 Hgmm volt, amit először mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően mutattak ki, és ami a kezelés folytatásakor fennmaradt. A két évig tartó, placebo-kontrollos vizsgálatban a nemkívánatos eseményként jelentkező magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál és a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. Ezért a kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Légzőrendszeri hatások
A fingolimod-kezelés első hónapjában a forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a szén-monoxid-diffúziós kapacitás értékeiben csekély, dózisfüggő csökkenést figyeltek meg, amelyek ezt követően változatlanok maradtak. A Lognif körültekintően alkalmazandó a súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonalis fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél (lásd még 4.8 pont).

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteit jelentették 0,5 mg-os dózis mellett (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek közé tartozott a hirtelen kezdődő súlyos fejfájás, émelygés, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és görcsök. A PRES tünetei általában reverzíbilisek, de ischaemiás stroke-hoz vagy agyvérzéshez is vezethetnek. A diagnózis és a kezelés késlekedése maradandó neurológiai következményekkel járhat. Ha a PRES gyanúja felmerül, a Lognif-kezelést le kell állítani.

Korábbi kezelés immunszuppresszív és immunmoduláló gyógyszerekkel
Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan esetekben, amikor a betegeket teriflunomidról, dimetilfumarátról vagy alemtuzumabról állították át Lognifre. Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség-reaktiváció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról Lognifre való átállítás esetén figyelembe kell venni az adott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A Lognif alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérképvizsgálat elvégzése ajánlott, hogy bizonyos legyen, a korábbi kezelés immunológiai hatásai (pl. cytopenia) már megszűntek.

A Lognif-kezelés általában elkezdhető közvetlenül az interferon, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után.

A dimetil-fumarát esetében a kimosási időszaknak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a teljes vérkép normalizálódjon, mielőtt megkezdik a Lognif-kezelés.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt az elimináció általában 2-3 hónapig tart a kezelés leállítását követően. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása nélkül a teriflunomid plazma clearance-e több hónaptól akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid alkalmazási előírásában meghatározott gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása ajánlott, vagy ennek alternatívájaként a kiürülési időtartam nem lehet rövidebb, mint 3,5 hónap. Tekintettel a lehetséges egyidejű immunológiai hatásokra, elővigyázatosság ajánlott, amikor a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról állítják át Lognifra.

Az alemtuzumabnak jelentős és tartós immunszuppresszív hatásai vannak. Mivel ezen hatások tényleges időtartama nem ismert, a Lognif-kezelés elindítása nem ajánlott alemtuzumab-kezelés után, kivéve, ha ennek előnyei egyértelműen meghaladják az adott beteget érintő kockázatot.

A kortikoszteroidokkal végzett tartós egyidejű kezelésről gondos mérlegelést követően kell dönteni.

Egyidejű alkalmazás potens CYP450-induktorokkal
A fingolimod és potens CYP450-induktorok kombinációját óvatosan kell alkalmazni. Közönséges orbáncfűvel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Malignitások

Bőr-malignitások
A fingolimoddal kezelt betegeknél basalsejtes carcinomáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, Kaposi-sarcomáról és Merkel-sejtes carcinomáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A bőrléziók figyelése indokolt, és a kezelés elkezdésekor, valamint ezután a klinikai kép függvényében 6-12 havonta javasolt a bőr orvosi vizsgálata. Gyanús léziók észlelésekor a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni.

Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok kialakulásának potenciális kockázata, a fingolimoddal kezelt betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy fényvédelem nélkül ne tegyék ki magukat napfény hatásának. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV B-sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát.

Lymphomák
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak lymphoma eseteiről (lásd 4.8 pont). A bejelentett esetek heterogén jellegűek voltak, főleg non-Hodgkin lymphoma, többek között B-sejtes és T-sejtes lymphoma fordult elő. Bőr eredetű T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) eseteit is megfigyelték. Egy esetben végzetes, Epstein-Barr-vírus (EBV)-pozitív B-sejtes lymphomát is észleltek. Lymphoma gyanúja esetén abba kell hagyni a kezelést.

Fogamzóképes nők
A magzatot érintő kockázat miatt a fingolimod alkalmazása ellenjavallt a terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról, ezeknek a betegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 2 hónapon keresztül (lásd 4.3 és 4.6 pont, valamint az "orvosoknak szóló információs csomag"-ban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók
A relapszáló sclerosis multiplexhez társuló tumefaktív léziók ritka eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni, a tumefaktív léziók kizárása érdekében. A kezelés leállítását a kezelőorvosnak minden egyes esetben külön-külön kell megfontolnia, figyelembe véve az egyént érintő előnyöket és kockázatokat.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után
A forgalomba hozatalt követően a fingolimod leállításakor ritkán a betegség súlyos exacerbatioja fordult elő egyes betegeknél. Ezt általában a fingolimod leállítását követő 12 héten belül figyelték meg, de akár 24 héttel a fingolimod-kezelés abbahagyása után is beszámoltak róla. Ezért a fingolimod-terápia leállítása során óvatosság javasolt. Amennyiben a fingolimod-kezelés abbahagyását szükségesnek ítélik, tekintetbe kell venni a kivételesen nagymértékű betegségaktivitás kiújulásának lehetőségét, a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell elindítani (lásd alább "A kezelés leállítása").

A kezelés leállítása
Ha a fingolimod-kezelés leállítására vonatkozó döntés születik, a felezési idő alapján a fingolimod keringésből kiürüléséhez 6 hetes kezelésmentes időszak szükséges (lásd 5.2 pont). A lymphocyta-szám a kezelés leállítása után a legtöbb betegnél 1-2 hónapon belül fokozatosan visszatér a normál tartományba (lásd 5.1 pont), bár egyes betegeknél a teljes gyógyulás jelentősen hosszabb időt vehet igénybe. Ezen időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű fingolimod-expozíciót fog eredményezni. Immunszuppresszánsok alkalmazása röviddel a Lognif abbahagyása után az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért elővigyázatosság javasolt.

A rebound kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a fingolimod-terápia abbahagyásakor is (lásd fentebb: "A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után"). Ha a fingolimod abbahagyását szükségesnek tartják, a betegeknél ez idő alatt monitorozni kell az esetleges reboundra utaló jeleket.

Interferencia szerológiai vizsgálatokkal
Mivel a fingolimod a másodlagos lymphoid szervekben történő redisztribúció következtében csökkenti a vérben a lymphocyta-számot, ezért a fingolimoddal kezelt betegeknél a perifériás lymphocyta-szám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekkel kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez nagyobb mennyiségű vér szükséges.

Gyermekek és serdülők
A biztonságossági profil gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőttekéhez, így a felnőttek esetében érvényes figyelmeztetések és óvintézkedések a gyermekekre és serdülőkre is alkalmazandók.

A fingolimod gyermek és serdülőkorú betegek részére történő felírásánál az alábbiakat kell különösen figyelembe venni:

- Az első adag alkalmazásakor követni kell az elővigyázatossági intézkedéseket (lásd fent a "Bradyarrhythmia" c. részt). A 0,25 mg-ról 0,5 mg napi adagra történő átállítás során ugyanazok az elővigyázatossági intézkedések javasoltak, mint amelyeket a legelső adag bevételekor megtettek.

- A D2311, kontrollos, gyermekgyógyászati vizsgálatban arról számoltak be, hogy nagyobb gyakorisággal fordultak elő görcsrohamok, szorongás, lehangoltság és depresszió a fingolimoddal kezelt betegeknél, mint az interferon béta-1a kezelésben részesülőknél. Ennél az alcsoportnál elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont, "Gyermekek és serdülők" rész).

- A bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimoddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél.

- Gyermek és serdülőkorú betegek esetében javasolt az érvényben lévő oltási rendnek megfelelő összes oltás beadása a Lognif-kezelés megkezdése előtt (lásd fent a "Fertőzések" c. részt).

- A 10-12 éves, 40 kg alatti vagy < 2 Tanner-stádiumú gyermekek esetében nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.8 és 5.1 pont). A klinikai vizsgálatból származó, korlátozott ismeretek miatt ezekben az alcsoportokban elővigyázatosság szükséges.

- Gyermekek és serdülők esetében hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.

Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lognif nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Ugyanakkor a kezelés elkezdésekor esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő. A Lognif megkezdésekor a betegek 6 órán át tartó megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont, Bradyarrhythmia).

4.9 Túladagolás

Egészséges felnőtt önkéntesek az ajánlott (0,5 mg-os) adag akár 80-szorosát is jól tolerálták. A 40 mg-os adag mellett 6 alany közül 5 számolt be mellkasi szorító érzésről vagy diszkomfortról, ami klinikailag a kis légutak reaktivitásával volt összefüggésben.

A fingolimod a kezelés elkezdésekor bradycardiát válthat ki. A szívfrekvencia csökkenése rendszerint az első adag után egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül a legkifejezettebb. A fingolimod negatív chronotrop hatása 6 órán túl is fennmarad, és a kezelés következő napjain progresszíven gyengül (a részletekért lásd 4.4 pont). Vannak lassú atrioventricularis átvezetésről szóló beszámolók és átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV-blokkról szóló, izolált jelentések (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a túladagolás a fingolimod első expozíciója, akkor fontos a betegek folyamatos (valós idejű) EKG-monitorozása, valamint a szívfrekvencia és a vérnyomás óránkénti mérése, legalább az első 6 óra alatt (lásd 4.4 pont).

Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti szívfrekvencia < 45 a felnőtteknél, < 55 a tizenkét év feletti gyermekeknél, illetve < 60 a tíz és tizenkét éves kor közötti gyermekeknél, vagy ha 6 órával az első dózis után az EKG másod- vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ? 500 ms-os QTc-intervallumot mutat, akkor a monitorozást hosszabb ideig kell végezni, legalább egész éjszakán át, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk szintén meghosszabbított monitorozást kell, hogy eredményezzen, beleértve az egész éjszakán át tartó monitorozást is.

Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.