Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, lizinopril és amlodipin, ATC kód: C09BB03

A Lisidipinfix dózisú kombináció, a lizinopril és az amlodipin hatóanyagokat tartalmazza.

Lizinopril

Hatásmechanizmus
A lizinopril egy peptidil-dipeptidáz inhibitor. Azt az angiotenzin konvertáló enzimet (ACE) gátolja, amely katalizálja az angiotenzin-I átalakulását a vazokonstriktor peptid angiotenzin-II-vé. Az angiotenzin-II a mellékvesekéreg aldoszteron-szekrécióját is serkenti. Az ACE-gátlás csökkenti az angiotenzin-II koncentrációját, aminek eredménye a csökkent vazopresszor-aktivitás és ugyancsak csökkent aldoszteron-szekréció. Ez utóbbi csökkenése emelkedett szérum-káliumkoncentrációt eredményezhet.

Farmakodinámiás hatások
Ugyan a lizinopril vérnyomáscsökkentő hatását vélhetően főként a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működésének gátlásán keresztül éri el, ennek ellenére a lizinopril az alacsony reninszint miatti hypertoniában is antihipertenzív hatásúnak bizonyult. Az ACE azonos a kinináz-II emzimmel, amely lebontja a bradikinint. Nem tisztázott, hogy az erős vazodilatátor peptid bradikinin emelkedett szintje szerepet játszik-e a lizinopril terápiás hatásában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Szívelégtelenségben a lizinopril mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatását nagy (naponta egyszer 32,5 mg vagy 35 mg) és kis (naponta egyszer 2,5 mg vagy 5 mg) dózisok összehasonlításán keresztül vizsgálták. Egy, 3164 beteg bevonásával végzett, a túlélő betegeket 46 hónapig (medián érték) nyomon követő vizsgálatban a kis dózissal történt összehasonlításban a nagydózisú lizinopril-kezelés 12%-os kockázatcsökkenést eredményezett az összetett végpont, vagyis a bármilyen okból bekövetkező halálozás, és a szintén bármilyen okból történő hospitalizáció (p = 0,002), illetve 8%-os kockázatcsökkenést a bármilyen okból bekövetkező halálozás és a cardiovascularis esemény miatti hospitalizáció (p = 0,036) tekintetében. Kockázatcsökkenés volt megfigyelhető a bármilyen ok miatt bekövetkező (8%; p = 0,128), illetve a cardiovascularis mortalitásban (10%; p = 0,073) is. Egy post hoc analízisben a szívelégtelenség miatt hospitalizált betegek száma 24%-kal (p = 0,002) csökkent a nagydózisú lizinopril alkalmazásakor, szemben a kis dózisokkal. A tünetek tekintetében az előnyös hatások hasonlóak voltak mind a nagy, mind a kis lizinopril dózisokkal kezelt betegeknél.

A vizsgálat eredményei szerint az összesített mellékhatás-profilok mind természetükben, mind számukban hasonlóak voltak a nagy, illetve kis lizinopril dózist kapó betegeknél. Az ACE-gátlásból eredő, olyan várható események, mint a hypotonia vagy a megváltozott vesefunkció jól kezelhetőek voltak és csupán ritkán vezettek a kezelés felfüggesztéséhez. A köhögés kisebb gyakorisággal fordult elő a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél, mint a kis dózisoknál.

A GISSI 3 vizsgálatban 2 × 2 faktoriális elrendezést alkalmaztak a 6 héten keresztül önmagában, illetve kombinációs kezelésben alkalmazott lizinopril és gliceril-trinitrát hatásainak összehasonlítására a kontroll-csoporttal, melynek során 19 394 beteget részesítettek kezelésben az akut myocardialis infarctus bekövetkezte utáni 24 órán belül, és melynek eredményeként a lizinopril 11%-os, statisztikailag szignifikáns kockázatcsökkenést ért el a mortalitásban a kontroll-csoporttal szemben (2p = 0,03). A gliceril-trinitrátnál tapasztalható kockázatcsökkenés nem volt szignifikáns, viszont a lizinopril és gliceril-trinitrát kombináció a mortalitás 17%-os, szignifikáns kockázatcsökkenését eredményezte a kontroll-csoporthoz viszonyítva (2p = 0,02). A mortalitás szempontjából előzetesen magas kockázatúnak tekintett idősek (70 év feletti életkor) és a nők alcsoportjaiban szignifikáns előnyt figyeltek meg a mortalitás és cardialis funkció kombinált végpontja tekintetében. Hat hónap után a minden betegre, továbbá a magas kockázatú alcsoportokra vonatkozó kombinált végpontban szignifikáns előnyök mutatkoztak a lizinoprillel vagy lizinopril és gliceril-trinitrát kombinációjával 6 hétig kezelt betegeknél, ami a lizinopril preventív hatását bizonyítja. Ahogyan az bármilyen vazodilatátor kezelésnél várható, a lizinopril-terápia a hypotonia és renalis diszfunkció eseteinek megnövekedett előfordulási gyakoriságával volt összefüggésbe hozható, de ezek az események nem okoztak arányos mortalitás-növekedést.

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban, amelynek során a lizinoprilt hasonlították össze egy kalciumcsatorna-blokkolóval, a résztvevő 335, hypertoniás, mikroalbuminuriával együtt fennálló incipiens nephropathiával egyidejűleg, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél a 12 hónapon keresztül, naponta egyszer adott 10-20 mg közötti lizinopril dózis a szisztolés/diasztolés vérnyomást 13/10 Hgmm-rel, a vizeletbe történő albumin-exkréciós rátát pedig 40%-kal csökkentette. A hasonló arányú vérnyomáscsökkenést előidéző kalciumcsatorna-blokkolóval történő összehasonlítás során a lizinoprillel kezelt betegeknél a vizeletbe történő albumin-kiválasztás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenése volt tapasztalható, ami bizonyítja, hogy a lizinopril ACE-gátló hatása a vérnyomáscsökkentő hatáson felül a veseszövetekre gyakorolt közvetlen mechanizmuson keresztül csökkenti a mikroalbuminuriát.

A lizinopril-kezelés nem befolyásolja a glikémiás kontrollt, amit a glikált hemoglobinra (HbA1c) gyakorolt szignifikáns hatás hiánya is alátámaszt.

A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó, II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut vesekárosodás és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők
Egy klinikai vizsgálatban, amelybe 115, 6-16 éves, hypertoniás gyermeket és serdülőt vontak be, az 50 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer, míg az 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer. A 2 hetes kezelés végén a naponta egyszer alkalmazott lizinopril dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomás mélyponti ("trough blood pressure") értékét, az 1,25 mg-nál nagyobb dózisoknál tapasztalt tartós antihipertenzív hatás mellett.

Ez a hatás beigazolódott a kezelés megvonási szakaszában, amikor a diasztolés nyomás kb. 9 Hgmm-rel magasabbra emelkedett a placebocsoportban, mint a közepes vagy nagy dózisú lizinoprilt kapó betegek csoportjában. A lizinopril dózisfüggő antihipertenzív hatása kiegyensúlyozott volt a különböző demográfiai alcsoportokban, úgymint: életkor, Tanner-stádium, nem és rassz.

Amlodipin

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumionok beáramlását gátló szer (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.
Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.
Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetén (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri dózis klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző akut hypotonia kialakulása.

Angina pectorisban szenvedő betegeknél az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST depresszió megjelenéséig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazma lipidszintjeinek változásával, így asthma bronchialéban, diabetesben és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Szívelégtelenség
Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint, az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlót szedő betegekkel végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy, amlodipinel végzett hosszú távú, placebokontrollos, utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati eredmények nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása a teljes cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban az amlodipinhez a tüdőödémáról szóló jelentések megnövekedett száma társult.

Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT)
Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepesen súlyos fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb terápiás protokollokat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint lehetséges elsővonalbeli kezeléseket, a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően 6 hónapnál korábbi) vagy egyéb más, dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), II-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin szintje < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%) ill. aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség, vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, ill. a klórtalidon alapú kezelés között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% vs. 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p = 0,20).

Gyermekek és serdülők (6 éves és annál idősebb)
Egy, 268, túlnyomórészt secundaer hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg-os és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.
Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, a pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében, a gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Lizinopril

A lizinopril orálisan aktív, szulfhidril csoportot nem tartalmazó ACE-gátló.

Felszívódás
Lizinopril per os alkalmazása után a maximális plazmakoncentráció kb. 7 óra múlva érhető el, bár akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció maximuma némi késéssel volt megfigyelhető. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának átlagos mértéke kb. 25%, a vizsgált 5-80 mg dózistartományban. Az egyének közötti variabilitás miatt az értékek 6-60% között változhatnak. A lizinopril abszolút biohasznosulása kb. 16%-ra csökken a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A lizinopril felszívódását a táplálék nem befolyásolja.

Eloszlás
A lizinopril a keringő ACE-ken kívül nem kötődik más szérumfehérjéhez. Patkányokon végzett kísérletek alapján a lizinopril csak kismértékben jut át a vér-agy gáton.

Elimináció
A lizinopril nem metabolizálódik, és változatlan formában ürül a vizelettel. Többszöri alkalmazás után a lizinopril akkumulációs effektív felezési ideje 12,6 óra. Egészséges embereknél a lizinopril-clearence hozzávetőleg 50 ml/perc. A csökkenő szérumkoncentrációk elnyújtott terminális fázist eredményeznek, de ez nem okoz hatóanyag-akkumulációt. Ez a terminális fázis valószínűleg a szaturálható ACE-kötéseket mutatja, és nem arányos a dózissal.

Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban

Májkárosodás
Cirrhosisos betegeknél a rossz májfunkció következtében csökken a lizinopril abszorpciója (a vizelettel történő kiválasztás alapján meghatározva kb. 30%-kal), ugyanakkor a csökkent kiürülés eredményeként nő a lizinopril-expozíció (közel 50%-kal) az egészséges emberekéhez képest.

Vesekárosodás
A veesekárosodás csökkenti a lizinopril eliminációját, mely a vesén keresztül ürül. Ez a csökkenés csak akkor válik klinikailag jelentőssé, ha a glomeruláris filtrációs ráta értéke 30 ml/percnél kisebb. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearence: 30-80 ml/perc) esetén az átlagos AUC csak 13%-kal emelkedett, míg súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearence: 5-30 ml/perc) esetén az AUC-érték átlaga a normális 4,5-szeresére nőtt. A lizinopril dialízissel eltávolítható. 4 órás dialízis során a plazma lizinopril-koncentrációja átlagosan 60%-kal csökken, a dialízis-clearance 40-55 ml/perc.

Szívelégtelenség
Szívelégtelenségben a lizinopril-expozíció az egészséges emberekéhez képest nő (az AUC-érték kb. 125%-kal nagyobb). Ugyanakkor, a vizeletből visszanyert lizinopril alapján, a felszívódás kb. 16%-ra csökken az egészséges emberekéhez képest.

Gyermekek és serdülők
A lizinopril farmakokinetikai tulajdonságait 29, 6-16 éves korú, hypertoniás gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája 30 ml/perc/1,73 m2 fölött volt. A 0,1-0,2 mg/ttkg dózisok alkalmazását követően, a lizinopril a dinamikus egyensúlyi állapotban mért maximális plazmakoncentrációt 6 óra múlva érte el. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának mértéke kb. 28% volt. Ezek az értékek hasonlóak a felnőtteknél korábban kapott értékekhez.
Az AUC- és a Cmax-értékek gyermekek és serdülők esetében ebben a vizsgálatban megegyeztek a felnőttek esetében megfigyelt értékekkel.

Idősek
Időseknél magasabbak a vérszintek és nagyobb a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület is (körülbelül 60%-kal), a fiatalokkal összehasonlítva.

Amlodipin

Felszívódás, eloszlás és plazmafehérje-kötődés
Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációt a bevétel után 6-12 órán belül éri el. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.

Biotranszformáció és elimináció
A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban

Májkárosodás
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

Idősek
A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Időseknél az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Gyermekek és serdülők
Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74, hypertoniában szenvedő, 1-17 éves gyermek és serdülő részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-17 éves korú volt), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti dózisban kaptak amlodipint. A 6-12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (Cl/F) fiúknál 22,5 l/óra és lányoknál 16,4 l/óra, míg a 13-17 év közötti serdülőknél ez az érték a fiúknál 27,4 l/óra és a lányoknál 21,3 l/óra volt. Az egyének között, az expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. A 6 év alatti gyermekekre vonatkozóan jelentett adatok korlátozottak.

Fix dózisú kombináció
A Lisidipin hatóanyagai között nem írtak le farmakokinetikai kölcsönhatásokat. A farmakokinetikai paraméterek (AUC, Cmax, tmax, felezési idő) nem különböztek a külön-külön adott összetevők értékeitől.

A táplálék nem befolyásolja a Lisidipinhatóanyagainak a felszívódását a tápcsatornából.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokat nem végeztek a lizinopril-amlodipin kombinációval.

Lizinopril
A hagyományos - általános farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az ACE-gátlókról, mint gyógyszerhatástani csoportról kimutatták, hogy a magzati fejlődés késői szakaszában magzati halált és magzati fejlődési rendellenességeket okoz, amelyek különösen a koponyát érintik. Foetotoxicitásról, az intrauterin növekedés csökkenéséről és a ductus arteriosus záródásának elmaradásáról is beszámoltak. Ezek a fejlődési rendellenességek valószínűleg részben az ACE-gátlók közvetlenül a magzati renin-angiotenzin rendszerre kifejtett hatásának, részben pedig az anyai hypotonia következtében csökkenő magzati-placentalis véráramlás miatt jelentkező ishaemiának és a csökkenő oxigén-/tápanyag-ellátásnak a következményei.

Amlodipin
Reproduktív toxicitás
Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg alapon.

Termékenység károsodása
Legfeljebb 10 mg/ttkg/napi dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan javasolt 10 mg/nap javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át, párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculus-stimuláló hormon- (FSH)