Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni szerek, egyéb vérszegénység elleni készítmények, ATC-kód: B03XA06

Hatásmechanizmus
A luszpatercept, egy eritroidérlelő szer, egy rekombináns fúziós fehérje, amely megköti a kiválasztott transzformáló növekedési faktor-ß (transforming growth factor-ß, TGF-ß) szupercsalád ligandumokat. A specifikus endogén ligandumokhoz (például GDF-11, aktivin B) kötődve a luszpatercept gátolja az Smad2/3 jelátvitelt, és az eritroid éréséhez vezet a késői stádiumú eritroid prekurzorok (normoblasztok) differenciálásával a csontvelőben. Az Smad2/3 jelátvitel rendkívül magas azokban a betegségmodellekben, amelyeket hatástalan eritropoezis jellemez, azaz az MDS és a ß-thalassaemia esetén, valamint az MDS-betegek csontvelőjében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Myelodysplasiás szindrómák
A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MEDALIST) (ACE-536-MDS-001) értékelték olyan anaemiás felnőtt betegeknél, akiknél VVT-transzfúzióra volt szükség (? 2 egység/8 hét) a felülvizsgált Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) szerint nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú MDS miatt, akik gyűrűs sideroblastokkal rendelkeznek (? 15%). A beválasztott betegek vagy nem reagáltak kielégítően egy előzetesen kapott erythropoesis-stimuláló szerre (ESA), azaz nem voltak alkalmasak ESA-kezelésre (megállapítva, hogy 200 E/l feletti erythropoietin [EPO] szint mellett nem valószínű, hogy reagálnak az ESA-kezelésre), vagy nem tolerálták az ESA-kezelést. Azokat a betegeket, akiknek 5q deléciós (del5q) MDS betegségük volt, kizárták a vizsgálatból.

Mindkét kar betegeit 24 hétig kezelték, majd folytatták a kezelést, ha klinikai előnyt mutattak és a betegségük nem progrediált. Amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést, a vizsgálat maszkolását feloldották az elemzés érdekében.

Összesen 229 beteget randomizáltak oly módon, hogy háromhetente 1,0 mg/ttkg luszpaterceptet (n = 153) vagy placebót (n = 76) kapjanak subcutan. A luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 128 (83,7%), illetve 68 (89,5%) fejezte be a 24 hetes kezelést. A luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 78 (51%), illetve 12 (15,8%) fejezte be a 48 hetes kezelést. A dózis titrálása 1,75 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adagolás késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően. Valamennyi beteg alkalmas volt a legjobb támogató kezelésre (best supportive care, BSC), amely magában foglalta szükség szerint a VVT-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. Az ACE-536-MDS-001 klinikai vizsgálatban az MDS-ben szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: Kiindulási jellemzők az MDS-ben szenvedő betegeknél, akiknél az ACE-536-
MDS-001 vizsgálatban a myeloblast <5% volt

Luszpatercept (n = 153)
Placebo (n = 76)
Demográfiai adatok
Kora (évek)
Medián (min, max)

71 (40, 95)

72 (26,91)
Korosztályok, n (%)
<64 év
65-74 év
?75

29 (19,0)
72 (47,1)
52 (34,0)

16 (21,1)
29 (38,2)
31 (40,8)
Nem, n (%)
Férfi
Női

94 (61,4)
59 (38,6)

50 (65,8)
26 (34,2)
Rassz, n (%)
Fekete
Fehér
Nem gyűjtötték vagy jelentették
Egyéb

1 (0,7)
107 (69,9)
44 (28,8)
1 (0,7)

0 (0,0)
51 (67,1)
24 (31,6)
1 (1,3)
A betegség jellemzői
Szérum EPO (E/l) kategóriák b, n (%)
<200 200-500
>500
Hiányzik

88 (57,5)
43 (28,1)
21 (13,7)
1 (0,7)

50 (65,8)
15 (19,7)
11 (14,5) 0
Szérum ferritin (mikrogramm/l) Medián (min, max)

1089,2
(64, 5968)
1122,1
(165, 5849)
IPSS-R besorolás kockázati kategória, n (%)
Nagyon alacsony
Alacsony
Közepes
Egyéb

18 (11,8)
109 (71,2)
25 (16,3)
1 (0,7)

6 (7,9)
57 (75,0)
13 (17,1) 0
Kiindulási VVT-transzfúziós terhelés/8 hétc, n (%)
?6 egység
? 6 és < 8 egység
? 8 és < 12 egység
? 12 egység
<6 egység
?4 és <6 egység
<4 egység

66 (43,1)
35 (22,9)
24 (15,7) 7 (4,6)
87 (56,9)
41 (26,8)
46 (30,1)

33 (43,4)
15 (20,2)
17 (22,4) 1 (1,3)
43 (56,6)
23 (30,3)
20 (26,3)
Hbd (g/dl)
Medián (min, max)
76 (60, 100)
76 (50, 90)
SF3B1, n (%)
Mutált
Nem mutált
Hiányzik
149 (92,2)
12 (7,8)
0
65 (85,5)
10 (13,2)
1 (1,3)
EPO = eryhtropoetin; Hb = hemoglobin; IPSS-R = átdolgozott Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer a Az életkort a tájékoztatás utáni beleegyezés aláírásának dátuma alapján számították ki.
b A kiindulási EPO-t a legmagasabb EPO-értékként határozták meg a vizsgálati készítmény első adagjától számított 35 napon belül. c Randomizálás előtti 16 hét során gyűjtve.
d A kiindulási Hb-t a vizsgálati készítmény (VK) első adagjának időpontjában vagy azelőtt mért legutolsó értékként definiáltuk. A 14/3 napos szabály alkalmazását követően a kiindulási Hb-t a VK első adagjának beadásakor vagy az azelőtti 35 napon belül mért legalacsonyabb Hb-szintként definiáltuk.

A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

8. táblázat: Hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az ACE-536MDS-001 vizsgálatban
Végpont
Luszpatercept (n = 153)
Placebo (n = 76)
Elsődleges végpont
RBC-TI ?8 hét (1-24. hét)
A válaszadók száma (válaszadási arány %)

58 (37,9)

10 (13,2)
Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)
24,56 (14,48, 34,64)
Esélyhányados (95%-os CI)a
5,065 (2,278, 11,259)
p-értéka
<0,0001
Másodlagos végpontok
RBC-TI ?12 hét (1-24. hét)
A válaszadók száma (válaszadási arány %)

43 (28,1)

6 (7,9)
Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)
20,00 (10,92, 29,08)
Esélyhányados (95%-os CI)a
5,071 (2,002, 12,844)
p-értéka
0,0002
RBC-TI ?12 hét (1-48. hét)
A válaszadók száma (válaszadási arány %)b

51 (33,3)

9 (11,8)
Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)
21,37 (11,23, 31,51)
Esélyhányados (95%-os CI)a
4,045 (1,827, 8,956)
p-értéka
0,0003
Transzfúziós esemény gyakoriságac
1.-24. hét
Köztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI)

6,26 (5,56, 7,05)

9,20 (7,98, 10,60)
Relatív kockázat a placebóhoz képest
0,68 (0,58, 0,80)
25.-48. hét
Köztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI)

6,27 (5,47, 7,19)

8,72 (7,40, 10,28)
Relatív kockázat a placebóhoz képest
0,72 (0,60, 0,86)
RBC transzfúziós egységekc
1.-24. hét
Kiindulási transzfúziós terhelés <6 egység/8 hét
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke
7,2 (0,58) 6,0, 8,3

12,8 (0,82)
11,1, 14,4
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag különbség 95%-os CI értéke
-5,6 (1.01) -7,6, -3,6
Kiindulási transzfúziós terhelés ?6 egység/8 hét
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke

18,9 (0,93)
17,1, 20,8

23,7 (1,32)
21,1, 26,4
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag 95%-os CI értéke
-4,8 (1,62) -8,0, -1,6
25.-48. hét
Kiindulási transzfúziós terhelés <6 egység/8 hét
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke

7,5 (0,57) 11,8 (0,82)
6.3, 8,6 10,1, 13,4

-6,3, -2,3
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag különbség 95%-os CI értéke

Kiindulási transzfúziós terhelés ?6 egység/8 hét
LN átlag (SE)
LN átlag 95%-os CI értéke

19,.6 (1,13)
17,4, 21,9

22,9 (1,60)
19,7, 26,0
Végpont
Luszpatercept (n = 153)
Placebo (n = 76)
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo) LN átlag különbség 95%-os CI értéke
-3,3 (1,96) -7,1, 0,6
RBC-TI: VVT-transzfúziótól független (RBC Transfusion Independent); CI: konfidencia-intervallum (confidence interval); CMH = Cochran Mantel-Haenszel a A CMH-teszt rétegezve az átlagos kiindulási transzfúziós terhelés szerint (? 6 egység vs < 6 egység/8 hét) és a kiindulási IPSS-R pontszám (nagyon alacsony vs közepes) szerint.
b A 25. heti betegségértékelő vizit után azok a betegek, akiknek már nem származott előnyük, abbahagyták a terápiát; a későbbi időpontban a placebót kapó betegek közül kevés szolgáltatott adatot az értékeléshez a luszpatercepttel összehasonlítva (n=12 vs. n=78).
c Post-hoc elemzés a kiindulási számítás szerint.

A legtöbb vizsgált alcsoportban megfigyelték a luszpatercept kedvezőbb kezelési hatását a placebóval szemben ?12 hét transzfúziós függetlenség alkalmazása esetén (1. és 24. hét között), beleértve a magas kiindulási endogén EPO szinttel (200-500 E/l) rendelkező betegeket is (23,3% vs 0%, feltáró elemzés).

A >8 egység/8 hét transzfúziós terhelésű csoport esetében csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. A >12 egység/8 hét transzfúziós terhelésű betegek esetében biztonságosságot és hatásosságot nem állapítottak meg.

Feltáró eredmények

9. táblázat: Feltáró hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az
ACE-536-MDS-001 vizsgálatban
Végpont
Luszpatercept (n = 153)
Placebo (n = 76)
mHI-Ea
1-24. hét
A válaszadók száma (válaszadási arány %)

81 (52,9)

9 (11,8)
(95%-os CI)
(44,72, 61,05)
(5,56, 21,29)
A VVT-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%)
52/107 (48,6)
8/56 (14,3)
Átlagos Hb-szintemelkedés ?15 g/l 8 héten keresztül, n (%)
29/46 (63,0)
1/20 (5,0)
1-48. hét
A válaszadók száma (válaszadási arány %)

90 (58,8)

13 (17,1)
(95%-os CI)
(50,59, 66,71)
(9,43, 27,47)
A VVT-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%)
58/107 (54,2)
12/56 (21,4)
Átlagos Hb-szintemelkedés ?15 g/l 8 héten keresztül, n (%)
32/46 (69,6)
1/20 (5,0)
A szérum ferritin átlagának átlagos változása a kiinduláshoz képest a kiindulástól számítva (ITT-populáció)
A 9. és 24. hét közötti átlagos szérum ferritin átlagos változása a kiindulástól számítva (mikrogramm/l)b LN átlag (SE)

9,9 (47,09)

190,0 (60,30)
LN átlag 95%-os CI értéke
-82,9, 102,7
71,2, 308,8
Kezelés összehasonlítása (luszpatercept vs placebo)c
LN átlag különbség (SE)
-180,1 (65,81)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke
-309,8, -50,4
Hb = hemoglobin
a mHI-E = módosított hematológiai javulás - eritroid (modified haematological improvement - erythroid). A 2006. évi Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumok szerint a HI-E kritériumoknak megfelelő betegek aránya fennmaradt egy egymást követő 56 napos időszak alatt a megadott kezelési időszakban. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási VVT-transzfúziós terhelés ?4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a VVT-transzfúzió legalább 4 egység/8 hét csökkenését. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási VVT-transzfúziós terhelés <4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a ?15 g/l-es átlagos Hb-növekedést 8 hétig, VVT-transzfúzió nélkül.
b Ha egy beteg nem rendelkezett a megfelelő kiindulás utáni szérumferritin-értékkel, akkor a szérumferritint a kiindulási értékből számítják. c Kovariancia analízist használtak a különböző csoportok kezelési különbségének összehasonlítására (a névleges pértéket is beleértve) a szérum ferritin változását függő változóként használva, a kezelési csoportot (2 szint) faktorként, és a kiindulási szérum ferritin érték kovariánsként, átlagos kiindulási VVT transzfúziós igénnyel rétegezve (? 6 egység versus < 6 egység VVT/8 hét), és kiindulási IPSS-R pontszám (nagyon alacsony vagy alacsony vs közepes).

A leghosszabb RBC-TI időszak medián időtartama a luszpatercept kezelési kar válaszadói között 30,6 hét volt.

A luszpaterceptre reagálók összesen 62,1%-ának (36/58), akik elérték az RBC-TI ?8 hét értéket az 1.-24. héttől, legalább 2 RBC-TI epizódjuk volt az elemzés idején.

Transzfúzió-dependens ?-thalassaemia
A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (BELIEVE) (ACE-536-B-THAL-001) transzfúzió-dependens ?-thalassaemiával társult anaemiában szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek VVT-transzfúzióra volt szükségük (6-20 VVT egység/24 hét) anélkül, hogy >35 napig transzfúzió-mentes időszak lett volna ebben az időszakban.

A luszpatercept és a placebo karon lévő betegeket egyaránt legalább 48 és legfeljebb 96 hétig kezelték. A kódfeltörés után a placebót kapó betegek áttérhettek a luszpatercept karra.

Összesen 336 felnőtt beteget randomizáltak, hogy háromhetente 1,0 mg/kg subcutan luszpaterceptet (n = 224) vagy placebót (n = 112) kapjanak. A dózis titrálása 1,25 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adag késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően. Valamennyi beteg alkalmas volt a BSC-re, amely magában foglalta szükség szerint a VVT-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, a vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik Hb S/ßthalassaemiában vagy alfa (?)-thalassaemiában szenvedtek, vagy akiknek súlyos szervkárosodásuk volt (májbetegség, szívbetegség, tüdőbetegség, veseelégtelenség). Szintén kizárták azokat a betegeket, akiknek a közelmúltban MVT-je vagy stroke-ja volt, vagy akik nemrégiben használtak ESA-t, immunszuppresszánst vagy hidroxi-karbamid-kezelést. Az ACE-
536-B-THAL-001 vizsgálatban a ?-thalassaemiában szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 10. táblázat mutatja be.

10. táblázat: Az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban a transzfúzió-dependens
?-thalassaemiában szenvedő betegek kiindulási betegségjellemzői

Luszpatercept (n = 224)
Placebo (n = 112)
Demográfiai adatok

Kor (év)
Medián (min, max)

30,0 (18, 66)

30,0 (18, 59)
Korosztályok, n (%)
? 32
> 32 - ? 50
> 50

129 (57,6)
78 (34,8)
17 (7,6)

63 (56,3)
44 (39,3)
5 (4,5)
Nem, n (%)
Férfi
Női

92 (41,1)
132 (58,9)

49 (43,8)
63 (56,3)
Rassz, n (%)
Ázsiai
Fekete
Fehér
Nem gyűjtötték vagy jelentették
Egyéb

81 (36,2)
1 (0,4)
122 (54,5)
5 (2,2)
15 (6,7)

36 (32,1) 0
60 (53,6)
5 (4,5)
11 (9,8)

Luszpatercept (n = 224)
Placebo (n = 112)
A betegség jellemzői
Transzfúzió előtti Hb küszöbértéka, 12 hetes bevezetés (g/l)
Medián (min, max)
9,30 (4,6; 11,4)
9,14 (6,2; 11,5)
Kiindulási transzfúziós terhelés 12 hét
Medián (min, max)
(egység/12 hét) (-12. hét - 1. nap)
6,12 (3,0, 14,0)
6,27 (3,0, 12,0)
ß-thalassaemia génmutációs csoportosítás, n (%) ß0/ß0
Nem-ß0/ß0
Hiányzikb
68 (30,4)
155 (69,2)
1 (0,4)
35 (31,3)
77 (68,8) 0
aA 12 hetes transzfúzió előtti küszöbértéket egy adott beteg esetén az összes, az 1. ciklus 1. napját megelőző 12 hétben dokumentált, transzfúzió előtti Hb-érték mediánjaként definiáltuk. b A "hiányzó" kategóriába azok a betegek tartoznak, akiknél nem állt rendelkezésre eredmény a felsorolt paraméterre vonatkozóan.

A vizsgálat az elemzés céljából kódolt volt, amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést.

A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegeknél az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban
Végpont
Luszpatercept (n = 224)
Placebo
(n = 112)
Elsődleges végpont
?33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
13-24. hét
47 (21,0) 5 (4,5)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a
16,5 (10,0; 23,1)
p-értékb
<0,0001
Másodlagos végpontok
37-48. hét
44 (19,6)
4 (3,6)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a
16,1 (9,8; 22,3)
p-értékb
<0,0001
?50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
13-24. hét
16 (7,1)
2 (1,8)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a
5,4 (1,2; 9,5)
p-értékb
0,0402
37-48. hét
23 (10,3)
1 (0,9)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a
9,4 (5,0; 13,7)
p-értékb
0,0017
CI: konfidencia-intervallum (confidence interval). a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC - placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján.
b A Cochran Mantel-Haenszel-teszt p-értéke a földrajzi régió szerint rétegezve.

Feltáró eredmények

12. táblázat: Feltáró hatékonysági eredmények a transzfúzió-dependens ?--thalassaemiás betegeknél az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban
Végpont
Luszpatercept (n = 224)
Placebo
(n = 112)
?33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
Bármely egymást követő 12 hét*
173 (77,2)
39 (34,8)
Az arányok különbsége (95%-os CI)
42,4 (31,5; 52,5)
Bármely egymást követő 24 hét*
116 (51,8)
3 (2,7)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a
49,1 (41,3; 56,2)
?50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a VVT-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
Bármely egymást követő 12 hét*
112 (50,0)
9 (8,0)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a
42,0 (32,7; 49,9)
Bármely egymást követő 24 hét*
53 (23,7)
1 (0,9)
Az arányok különbsége (95%-os CI)a
22,8 (16,5; 29,1)
Legkisebb négyzet (LN) átlag változás a kiindulásihoz képest a transzfúziós terhelésben (VVT egység/48 hét)
1-48. hét
LN átlag

-4,69

+1,17
A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga (95%-os CI)b
-5,86
(-7,04; -4,68)
48-96. hét
LN átlag

-5,43

+1,80
A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga (95%-os CI)b
-7,23
(-13,84; -0,62)
ANCOVA = analysis of covariance (kovarianciaanalízis); CI: konfidencia-intervallum (confidence interval).
a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC - placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján. b A becslések az ANCOVA-modellen alapulnak, földrajzi régiókkal és kiindulási transzfúziós terheléssel, mint kovariánsokkal.
* A placebót kapó betegeket a luszpaterceptre való átállás előtt értékelték. Az egymást követő 12/24 héten végzett gördülő elemzések esetében a luszpatercept kezelési kar nem tartalmazza azokat a betegeket, akiket placebóról luszpaterceptre állítottak át.

A luszpatercept karon az átlagos szérum ferritinszintek csökkenését figyelték meg a kiindulási értékhez képest, összehasonlítva a placebo növekedésével a 48. héten (-235,56 ľg/l vs
+107,03 ľg/l), aminek eredményeként a kezelési különbség legkisebb négyzetátlaga -342,59 ľg/l volt (95%-os CI: -498,30, -186,87).

A luszpaterceptre reagálók összesen 85%-a (147/173), akiknél bármelyik egymást követő 12 hetes intervallumban legalább 33%-os csökkenést értek el a transzfúziós terhelésben, legalább 2 válaszeseményt értek el az elemzés idején.

Nem transzfúziódependens ?-thalassaemia
A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát a BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) elnevezésű, II. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiához társuló anaemiában szenvedő felnőtt betegeknél (Hb koncentráció ? 10 g/dl).

A vizsgálatban összesen 145, VVT-transzfúzióban (0-5 VVT-egység a randomizálást megelőző
24 hétben) részesülő felnőtt beteget randomizáltak 3 hetente szubkután alkalmazott luszpaterceptet (n = 96) vagy placebót (n = 49) kapó csoportokba, akiknek a kiindulási Hb-szintje ? 10,0 g/dl volt (definíció szerint 4 héten belül legalább 1 hét különbséggel végzett legalább 2 Hb-meghatározás átlaga a randomizáció előtt). A betegeket a randomizáláskor a kiindulási Hbszintjük és a nem transzfúziódependens ß-thalassaemia (NTDT) beteg által jelentett kimenetelének (PRO; NTDT-PRO) fáradtság/gyengeség (T/W) domén heti pontszáma alapján rétegezték. A dózis titrálását 1,25 mg/ttkg-ig engedték. A Hb-szinttől függően a dózis késleltethető vagy csökkenthető volt. Összességében a luszpaterceptet kapó betegek 53%-ánál (n=51) és a placebót kapó betegek 92%-ánál (n=45) emelték a dózist 1,25 mg/ttkg-ra a 48 hetes kezelési időszak során. A luszpaterceptet kapó betegek 96%-a 6 hónapig vagy tovább, 86 %-uk pedig 12 hónapig vagy tovább részesült a kezelésben. Összesen 89 (92,7%) luszpaterceptet és 35 (71,4%) placebót kapó beteg fejezte be a 48 hetes kezelést.

Minden beteg alkalmas volt BSC-re, amely magában foglalta szükség szerint a VVTtranszfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, a vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a táplálkozási támogatást. A vizsgálat alatt az anaemia transzfúzióval történő kezelése megengedett volt az orvos belátása szerint, alacsony hemoglobinszint, anaemiához társuló tünetek (pl. kezelést igénylő hemodinamikai zavar vagy tüdőérintettség) vagy társbetegségek esetén. A vizsgálatból kizárták a Hb S/ß-thalassaemiás vagy alfa (?)-thalassaemiás betegeket, illetve azokat, akiknek súlyos szervi károsodása (májbetegség, szívbetegség, tüdőbetegség, veseelégtelenség), aktív hepatitis C vagy B vagy HIV fertőzése volt. Kizárták továbbá azokat a betegeket, akiknek nemrégiben volt mélyvénás trombózisa vagy stroke-ja, vagy akik nemrégiben ESA- (erythropoesist stimuláló szer), immunszuppresszáns- vagy hidroxikarbamid-terápiában részesültek, vagy tartósan véralvadásgátlót szedtek vagy nem kontrollált hypertoniában szenvedtek. A vizsgálatba csak korlátozott számban vontak be olyan betegeket, akik az anaemiával mint alapbetegséggel összefüggő társbetegségekben, például pulmonális hypertoniában, máj- vagy vesebetegségben, illetve diabéteszben szenvedtek.

Az ACE536BTHAL002 vizsgálatban részt vevő és nem transzfúziódependens ?-thalassaemiában szenvedő, kezelésbe bevont (ITT) populáció legfontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 13. táblázat tartalmazza.

13. táblázat: Az ACE-536-B-THAL-002 vizsgálatban részt vevő, nem transzfúzió-dependens ?-thalassaemiás betegek kiindulási jellemzői

ITT populáció

Luszpatercept Placebo (n = 96) (n = 49)
Demográfiai jellemzők
Életkor (év)
Medián (min, max)

39,5 (18, 71)

41 (19, 66)
Nem, n (%)
Férfi
Nő

40 (41,7)
56 (58,3)

23 (46,9)
26 (53,1)
Rassz, n (%)
Ázsiai
Fehér
Egyéb

31 (32,3)
59 (61,5)
6 (6,3)

13 (26,5)
28 (57,1)
8 (16,3)
Betegségjellemzők
ß-thalassaemia diagnózisa, n (%) ß-thalassaemia HbE/ß-thalassaemia ?-thalassaemiával kombinált ßthalassaemia

63 (65,6)
28 (29,2)
5 (5,2)
34 (69,4)
11 (22,4)
4 (8,2)
Kiindulási Hb-szinta
(g/dl)
Medián (min, max)
8,2 (5,3, 10,1)
8,1 (5,7, 10,1)

ITT populáció

Luszpatercept (n = 96)
Placebo (n = 49)
< 8,5 átlagos kiindulási Hb-szinttel rendelkező betegeka kategóriája (g/dl), n
(%)
55 (57,3)
29 (59,2)
Kiindulási
NTDT-PRO T/W
doménpontszámb, n
(%)
Medián (min, max)

4,3 (0, 9,5)

4,1 (0,4, 9,5)
Kiindulási
NTDT-PRO T/W doménpontszámb
Kategória, n (%)
? 3
66 (68,8)
35 (71,4)
Kiindulási
transzfúziós terhelés (egység/24 hét)
Medián (min, max)
0 (0, 4)
0 (0, 4)
Splenectomia, n (%) Igen

34 (35,4)
26 (53,1)
MRI LIC (mg/g dw)c, n
Medián (min, max)
95 3,9 (0,8, 39,9)
47 4,1 (0,7, 28,7)
MRI-vel mért léptérfogat (cm3), n Medián (min, max)
60
879,9
(276,1, 2419,0)
22
1077,0
(276,5, 2243,0)
ICT alkalmazása kiinduláskor, n (%)
28 (29,2)
16 (32,7)
Kiindulási szérumferritin-szint
(ľg/l)d
Medián (min, max)

456,5
(30,0, 3528,0)

360,0
(40,0, 2265,0)
Hb = hemoglobin; HbE = hemoglobin E; ICT = iron chelation therapy (vas-kelát terápia); LIC = liver iron concentration (vaskoncentráció a májban); max = maximum; min = minimum; MRI = mágneses rezonanciás képalkotás; NTDT-PRO T/W = nem transzfúziódependens ß-thalassaemia beteg által jelentett kimenetelének fáradtság és gyengeség doménpontszáma; a A 28 napos szűrési időszak alatt a központi laboratóriumban meghatározott legalább 2 Hb-érték átlaga. b Kiindulási érték, amely meghatározás szerint a nem hiányzó NTDT-PRO T/W doménpontszámok átlaga az 1. napi 1. adagot megelőző 7 napon. c A LIC értéke az elektronikus egyéni adatlapból (eCRF) gyűjtött érték, vagy a T2*, R2* vagy R2 paraméterből származtatott érték volt attól függően, hogy milyen technikákat és szoftvereket használtak az MRI LIC adatgyűjtéshez.
d A kiindulási átlagos szérumferritint az 1. napi 1. adag alkalmazásakor vagy az azt megelőző 24 hét során számították ki. A kiindulási ICT-t az 1. napi 1. adag alkalmazásakor vagy az azt megelőző 24 hét során számították ki.
A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

14. táblázat: Az ACE536BTHAL002 vizsgálat hatásossági eredményei nem transzfúziódependens ?-thalassaemiában szenvedő betegeknél

ITT
populáció
Végpont
Luszpatercept (n = 96)
Placebo (n = 49)
Elsődleges végpont
Az átlagos Hb-szint legalább 1,0 g/dl-es emelkedése a kiindulási értékhez képest egy folyamatos, 12 hetes intervallumban (vérátömlesztés nélkül)
13-24. hét
Válaszaránya, n
[(%)(95%-os
CI)]b

74
[(77,1) (67,4, 85,0)]

0,0
[(0,0) (0,0, 7,3)]
p-értékc
< 0,0001
CI = confidence interval (konfidenciaintervallum); Hb = hemoglobin a Azon betegek száma, akiknél a Hb-érték ? 1,0 g/dl-rel emelkedett VVT-transzfúzió nélkül a kiindulási értékhez képest
(azaz az 1. napi 1. dózist megelőző 4 héten belül ? 1 hét különbséggel végzett ? 2 Hb-mérés átlaga). b A válaszarány (%) 95%-os CI-jét a Clopper-Pearson-féle egzakt próba alapján becsülték.
c Az esélyhányadost (luszpatercept vs placebo) 95%-os CI-vel és p-értékkel a CMH-próba alapján becsülték, a kiindulási Hb-kategória (< 8,5 vs ? 8,5 g/dl) és a randomizáláskor meghatározott kiindulási NTDT-PRO T/W doménpontszám kategória (? 3 vs < 3) mint kovariánsok szerint rétegezve.
Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik a 13-24. héten nem rendelkeztek Hb-értékkel az elemzés során non reszpondernek minősítették.

A luszpatercepttel kezelt betegeknek összesen 77,1%-a ért el legalább 1,0 g/l-es átlagos Hb-szint emelkedést a kiindulási értékhez képest folyamatos, 12 hetes intervallumban (transzfúziók nélkül) (13-24. hét). Ez a hatás a 144. hetes kezelést elérő betegek 57.3%-ánál fennmaradt.

Gyermekek és serdülők

Myelodysplasiás szindrómák
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Reblozyl vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myelodysplasiás szindrómák esetében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

?-thalassaemia
Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyezett a gyermekek körében, 6 évesnél idősebb korosztálynál ?-thalassaemiában Reblozyllal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Egészséges önkénteseknél és betegeknél a luszpatercept subcutan beadást követően lassan felszívódik, a Cmax értéket a szérumban gyakran körülbelül 7 nappal az adagolás után figyelték meg az összes dózisszint esetében. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzés azt feltételezi, hogy a luszpatercept véráramba történő felszívódása a vizsgált dózisok tartományában lineáris, és a felszívódást a subcutan injekció helye (felkar, comb vagy has) nem befolyásolja szignifikánsan. Az AUC egyének közötti variabilitása az MDS-ben szenvedő betegek körében körülbelül 38%, a ?-thalassaemiás betegek körében pedig 36% volt.

Eloszlás
Az ajánlott adagok mellett az átlagos látszólagos megoszlási térfogat 9,68 l volt az MDS-