Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs por kemény kapszulában (inhalációs por). Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Fehér port tartalmazó, átlátszó (színezés nélküli) kapszula, egy kék színű sáv felett található kékkel nyomtatott "IM150-80" termékkóddal a kapszulatesten, valamint két kék színű sávval körülvett kékkel nyomtatott termékemblémával a kapszula felső részén. Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Fehér port tartalmazó, átlátszó (színezés nélküli) kapszula, szürkével nyomtatott "IM150-160" termékkóddal a kapszulatesten, valamint szürkével nyomtatott termékemblémával a kapszula felső részén. Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/260 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Fehér port tartalmazó, átlátszó (színezés nélküli) kapszula, két fekete sáv felett feketével nyomtatott "IM150-320" termékkóddal a kapszulatesten, valamint feketével nyomtatott és két fekete színű sávval körülvett termékemblémával a kapszula felső részén. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Kapszulánként 150 mikrogramm indakaterolt (acetát formájában) és 80 mikrogramm mometazonfuroátot tartalmaz. Távozó dózisonként (az a dózis, ami elhagyja az inhalátor szájrészét) 125 mikrogramm indakaterolt (acetát formájában) és 62,5 mikrogramm mometazon-furoátot tartalmaz. Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Kapszulánként 150 mikrogramm indakaterolt (acetát formájában) és 160 mikrogramm mometazonfuroátot tartalmaz. Távozó dózisonként (az a dózis, ami elhagyja az inhalátor szájrészét) 125 mikrogramm indakaterolt (acetát formájában) és 127,5 mikrogramm mometazon-furoátot tartalmaz. Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/260 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Kapszulánként 150 mikrogramm indakaterolt (acetát formájában) és 320 mikrogramm mometazonfuroátot tartalmaz. Távozó dózisonként (az a dózis, ami elhagyja az inhalátor szájrészét) 125 mikrogramm indakaterolt (acetát formájában) és 260 mikrogramm mometazon-furoátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) Kapszulánként körülbelül 25 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Laktóz-monohidrát Kapszulahéj Zselatin A nyomtatáshoz használt festék Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Atectura Breezhaler az asztma fenntartó kezelésére javasolt olyan felnőtteknél és legalább 12 éves és ennél idősebb serdülőknél, akiknél nem megfelelő az asztma-kontroll inhalációs kortikoszteroidokkal és inhalációs rövid hatású béta2-agonistákkal kezelve. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és 12 éves illetve ennél idősebb serdülők A javasolt adag egy kapszula belégzése naponta egyszer. A betegeknek azt a hatáserősséget kell alkalmazniuk, amely a betegség súlyosságának megfelelő mometazon-furoát dózist tartalmazza és ezt egészségügyi szakembernek rendszeresen újraértékelnie kell. A javasolt maximális dózis 125 mikrogramm/260 mikrogramm naponta egyszer. A kezelést minden nap ugyanabban az időpontban kell alkalmazni. Tetszőleges napszakban alkalmazható. Ha egy adag kimaradt, azt amilyen hamar csak lehet, pótolni kell. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne alkalmazzanak napi egy dózisnál többet. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség az adag módosítására idős (65 éves vagy annál idősebb) betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség az adag módosítására enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a gyógyszer súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról, ezért ilyen betegeknél csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az adagolás 12 éves vagy annál idősebb betegeknél megegyezik a felnőttekével. A biztonságosságot és hatásosságot 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Erre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs alkalmazásra. A kapszulákat tilos lenyelni. A kapszulákat minden új gyógyszerfelírásnál az újonnan kapott inhalátorral kell használni (lásd 6.6 pont) szabad alkalmazni. A betegeket meg kell tanítani a gyógyszer helyes alkalmazására. Azokat a betegeket, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy esetleg nem nyelik-e le a gyógyszert ahelyett, hogy belélegeznék. A kapszulát csak közvetlenül a felhasználás előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból. Belégzés után a betegnek ki kell öblítenie a száját vízzel anélkül, hogy lenyelné azt (lásd 4.4 és 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Tájékoztatás azoknak a betegeknek, akik érzékelőt használnak az Atectura Breezhaler-hez A csomagolás tartalmazhat egy elektronikus érzékelőt, amelyet az inhalátor aljához kell csatlakoztatni. Az Atectura Breezhaler érzékelőjét kizárólag felnőttek használhatják. Az Atectura Breezhaler érzékelőjét nem használhatják serdülőkorú betegek, mivel az alkalmazás nem rendelkezik beteg hozzájárulás hitelesítéssel vagy gondviselői fiók funkcióval. A beteg az érzékelő csatlakoztatása és az alkalmazás nélkül is tudja használni a gyógyszert. Az érzékelő és az alkalmazás nem szabályozza és nem befolyásolja a gyógyszer inhalátorral történő bejuttatását. A gyógyszert felíró orvos megbeszélheti a beteggel, hogy kívánja-e használni az érzékelőt és az alkalmazást. Az érzékelő és az alkalmazás használatára vonatkozó részletes utasítások az érzékelő csomag és az alkalmazás használati utasításában találhatók. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegség rosszabbodása Ez a gyógyszer nem alkalmazható az asztma akut tüneteinek kezelésére, beleértve az akut bronchospasmusos epizódokat, ezekre ugyanis rövid hatású hörgőtágítót kell alkalmazni. Amennyiben a beteg gyakrabban alkalmaz rövid hatású hörgőtágítókat rohamoldásra, ez az asztma-kontroll romlását jelzi, amely miatt a beteget orvosnak kell felülvizsgálnia. A beteg orvosi felügyelet nélkül ne hagyja abba a kezelést, ugyanis a kezelés abbahagyása után kiújulhatnak a tünetek. Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Amennyiben a beteg hatástalannak találja a kezelést, folytatnia kell az alkalmazását, de orvoshoz kell fordulnia. A rohamoldó hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség rosszabbodását jelzi és a terápia újraértékelését teszi szükségessé. Az asztma tüneteinek hirtelen és progresszív rosszabbodása akár életveszélyes is lehet, a beteg sürgős orvosi kivizsgálása szükséges. Túlérzékenység A gyógyszer alkalmazása után megfigyeltek azonnali túlérzékenységi reakciókat. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek jelentkeznek, különös tekintettel az angiooedemára (nehézlégzés vagy nehezített nyelés, a nyelv, az ajak és az arc duzzanata), urticariára vagy bőrkiütésre, azonnal abba kell hagyni a kezelést és egy alternnatív terápiát kell elkezdeni. Paradox bronchospasmus Más inhalációs kezelésekhez hasonlóan ennek a gyógyszernek az alkalmazása is paradox bronchospasmust eredményezhet, ami életveszélyes lehet. Ha ilyen alakul ki, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni és alternatív terápiát kell elkezdeni. Béta-agonisták cardiovascularis hatásai Más béta2-adrenerg agonistákat tartalmazó gyógyszerekhez hasonlóan ez a gyógyszer is klinikailag jelentős cardiovascularis hatással bírhat a betegek egy részénél, ami a pulzusszám növekedésében, a vérnyomás növekedésében és/vagy a tünetek fokozódásában mérhető. Lehetséges, hogy ilyen hatások jelentkezése esetén abba kell hagyni a kezelést. Ezt a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni cardiovascularis rendellenességekkel (koszorúér-betegség, akut myocardialis infarctus, cardialis arrhythmiák, hypertonia) érintett, convulsióval járó betegségekben vagy thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik a béta2-adrenerg agonistákra kifejezetten érzékenyen reagálnak. Az indakaterol/mometazon-furoát klinikai fejlesztési programjában végzett vizsgálatokban nem vehettek részt olyan betegek, akiknek instabil ischaemiás szívbetegségük volt, akiknek az elmúlt 12 havi kórelőzményében myocardialis infarctus szerepelt, akiknél a New York Heart Association (NYHA) szerinti III./IV. osztályú bal kamrai elégtelenség, arrhythmia, beállítatlan hypertonia, cerebrovascularis betegség vagy megnyúlt QT-szindróma előzménye állt fenn, valamint akik olyan gyógyszerekkel kezeltek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-szakaszt. Ezért ezekben a betegcsoportokban a biztonságossági kimenetelek nem ismertek. Beszámoltak arról, hogy a béta2-adrenerg agonisták elektrokardiográfiás (EKG) elváltozásokat idéznek elő, például a T-hullám ellapulását, a QT-intervallum megnyúlását és az ST-szakasz depresszióját, azonban ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. A hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat (LABA) vagy LABA-kat tartalmazó kombinációs készítményeket, például az Atectura Breezhaler-t ezért elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik ismerten vagy feltételezetten megnyúlt a QT-intervallummal rendelkeznek, vagy akiket a QT-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Hypokalaemia béta-agonistákkal A béta2-adrenerg agonisták a betegek egy részénél jelentős hypokalaemiát idézhetnek elő, ami potenciálisan cardiovascularis mellékhatásokat okozhat. A szérum káliumszint csökkenése rendszerint átmeneti, és nem igényel káliumpótlást. Súlyos asztmás betegeknél a hypoxia és az egyidejű kezelés potencírozza a hypokalaemiát, ami növelheti a szívritmuszavarok iránti hajlamot (lásd 4.5 pont). Nem észleltek klinikailag releváns hypokalaemiát az indakaterol/mometazon-furoát javasolt terápiás dózisával végzett klinikai vizsgálatokban. Hyperglykaemia A béta2-adrenerg agonisták és kortikoszteroidok nagy dózisainak inhalációja növelheti a plazma glükózszintjét. A kezelés kezdetén szorosabban kell monitorozni a plazma glükózszintet a diabeteses betegeknél. Ezt a gyógyszert nem vizsgálták 1-es típusú diabetes mellitusban vagy nem beállított vércukorszinttel rendelkező 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Oropharingealis fertőzések megelőzése Az oropharingealis candida fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a betegeknek javasolni kell, hogy az előírt adag belégzését követően öblítsék ki a szájukat vagy gargralizáljanak vízzel anélkül, hogy lenyelnék, vagy mossanak fogat. A kortikoszteroidok szisztémás hatásai Az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása szisztémás hatásokat idézhetnek elő, különösen nagy dózisban, hosszabb ideig felírva. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő per os kortikoszteroidok alkalmazása esetén, melyek betegenként illetve különböző kortikoszteroidkészítményenként is változhatnak. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-kór, cushingoid jegyek, mellékveseszuppresszió, a növekedés visszamaradása gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta, glaucoma, és - ritkábban - változatos pszichológiai vagy viselkedésbeli hatások, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, az alvászavarokat, a szorongást, a depressziót vagy az agressziót (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy az inhalációs kortikoszteroid a legalacsonyabb dózisra legyen beállítva, amely mellett fennmarad a hatásos asztma-kontroll. Előfordulhat, hogy látászavarról számolnak be szisztémás és bőrfelszínen alkalmazandó (ide értve az intranasalis, inhalációs és intraocularis) kortikoszteroidok alkalmazása esetén. Megfontolandó a homályos látással, egyéb látászavarral vagy hasonló tünetekkel érintett betegek szemészeti vizsgálatra történő beutalása a látászavarok lehetséges okainak kivizsgálása céljából; ilyen ok lehet a szürkehályog, a glaucoma vagy ritka betegségek, például chorioretinopathia centralis serosa (CSCR), amelyekről a szisztémás és bőrfelszínen alkalmazandó kortikoszteroidok használatát követően számoltak be. Ezt a gyógyszert elővigyázatossággal kell alkalmazni tüdőtuberkulózisban, illetve krónikus vagy nem kezelt fertőzésekben szenvedő betegeknél. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ez a gyógyszer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Feltételezett túladagolás esetén általános támogató intézkedéseket kell tenni és tüneti kezelést kell nyújtani. A túladagolás valószínűleg az egyes összetevők gyógyszertani hatásaival összefüggő jeleket, tüneteket vagy mellékhatásokat produkál (pl. tachycardia, tremor, szívdobogásérzés, fejfájás, hányinger, hányás, álmosság, kamrai arrhythmiák, metabolikus acidózis, hypokalaemia, hyperglykaemia, a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely működésének csökkenése). Cardioselectiv béta-blokkolók alkalmazását lehet mérlegelni béta2-adrenerg hatások kezelésére, de csak orvosi felügyelet mellett, és csak rendkívül körültekintően, mivel a béta2-adrenerg blokkolók alkalmazása bronchospasmust provokálhat. Súlyos esetekben a betegeket hospitalizálni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az indakaterol/mometazon-furoáttal specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az interakciók lehetőségére vonatkozó információk az összetevők monoterápiás alkalmazásakor jelentkező lehetséges kölcsönhatásokon alapulnak. A QTc-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerek Más béta2-adrenerg agonistát tartalmazó gyógyszerekhez hasonlóan ezt a gyógyszert is elővigyázatossággal kell alkalmazni monoamin-oxidáz-gátlókkal, triciklusos antidepresszánsokkal vagy a QT-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel, ugyanis felerősödhet ezeknek a QT-intervallumra kifejtett bármilyen hatása. A QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek növelhetik a kamrai arrhythmia kockázatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). Hypokalaemiát okozó kezelés Egyidejű hypokalaemiát okozó kezelés metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy káliumot nem megtakarító diuretikumokkal potencírozhatja a béta2-adrenerg agonisták hypokalaemiát kiváltó esetleges hatását (lásd 4.4 pont). Béta-adrenerg blokkolók A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a béta2-adrenerg agonisták hatását. Ezért ezt a gyógyszert nem szabad béta-adrenerg blokkolókkal együtt adni, hacsak nincs kényszerítő körülmény azok alkalmazására. Szükség esetén cardioselectiv béta-adrenerg blokkolókat kell választani, bár azokat is óvatosan kell alkalmazni. Interakció CYP3A4- és P-glikoprotein-gátlókkal A CYP3A4 és a P-glikoprotein (P-gp) gátlása nem befolyásolja az Atectura Breezhaler terápiás dózisainak biztonságosságát. Az indakaterol vagy a mometazon-furoát clearance-ében kulcsszerepet játszó tényezők (előbbinél a CYP3A4 és P-gp, utóbbinál a CYP3A4) gátlása akár kétszeresére növeli az indakaterol vagy a mometazon-furoát szisztémás expozícióját. Az inhalációs adagolás után nagyon alacsony plazmakoncentráció jön létre, emiatt nem valószínű, hogy klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók alakulnának ki mometazon-furoáttal. Mindazonáltal lehetséges, hogy erős CYP3A4-gátlók (pl. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása esetén megnő a mometazon-furoát szisztémás expozíciója. Más hosszú hatású béta2-adrenerg agonisták Ezen gyógyszer és más hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazását nem vizsgálták és ez nem is javasolt, ugyanis mellékhatásokkal járhat (lásd 4.8 és 4.9 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb gyógyszer mellékhatások 52 hét leforgása alatt az asztma (exacerbatio) (26,9%), a nasopharyngitis (12,9%), a felső légúti fertőzés (5,9%) és a fejfájás voltak (5,8%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos gyógyszerhatások (ADR-ek) a MedDRA szervrendszeri besorolásnak megfelelően olvashatók (1. táblázat). A nemkívánatos gyógyszerhatások gyakorisága a PALLADIUM vizsgálaton alapszik. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a nemkívánatos gyógyszerhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Minden gyakorisági csoportban a nemkívánatos gyógyszerhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes nemkívánatos gyógyszerhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak (CIOMS III): nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). 1. táblázat Mellékhatások Szervrendszer Mellékhatások Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori Candidiasis*1 Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység*2 Gyakori Angiooedema*3 Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia*4 Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás*5 Gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Nem gyakori Szürkehályog*6 Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia*7 Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Asztma (exacerbatio) Nagyon gyakori Oropharyngealis fájdalom*8 Gyakori Dysphonia Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés*9 Nem gyakori Viszketés*10 Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalom*11 Gyakori Izomgörcsök Nem gyakori * Ez a következő preferált kifejezések csoportosítását jelenti: 1 Oralis candidiasis, oropharyngealis candidiasis. 2 Gyógyszer okozta kiütés, gyógyszer-hiperszenzitivitás, hiperszenzitivitás, bőrkiütés, erythemás kiütés, viszkető kiütés, urticaria. 3 Allergiás oedema, angiooedema, periorbitalis duzzanat, szemhéjduzzanat. 4 Emelkedett vércukorszint, hyperglycaemia. 5 Fejfájás, tensiós fejfájás. 6 Cataracta, corticalis cataracta 7 Emelkedett szívfrekvencia, tachycardia, sinus tachycardia, supraventricularis tachycardia. 8 Szájfájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, torok irritatio, odynophagia. 9 Gyógyszer okozta kiütés, bőrkiütés, erythemás kiütés, viszkető kiütés. 10 Anális viszketés, viszkető érzés a szemben, orrviszketés, viszketés, genitalis viszketés. 11 Hátfájás, musculoskeletalis fájdalom, myalgia, a nyak fájdalma, musculoskeletalis mellkasi fájdalom. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható szerek, adrenerg szerek kortikoszteroidokkal vagy egyéb szerekkel kombinációban, leszámítva az antikolinerg szereket, ATC kód: R03AK14 Hatásmechanizmus Ez a gyógyszer az indakaterol (egy hosszú hatású béta2-adrenerg agonista, LABA) és a mometazonfuroát (egy inhalációs szintetikus kortikoszteroid, ICS) kombinációját tartalmazza. Indakaterol A béta2-adrenoceptor agonisták, köztük az indakaterol farmakológiai hatásai legalább részben a ciklikus 3',5'-adenozin-monofoszfát (ciklikus AMP) szintjének emelkedésének tulajdoníthatók, amely a bronchialis simaizmok elernyedését váltja ki. Inhaláláskor az indakaterol lokálisan hat bronchodilatátorként a tüdőben. Az indakaterol a humán béta2-adrenerg receptoron nanomoláris potenciállal rendelkező parciális agonista. Izolált humán bronchusban az indakaterol hatása gyorsan alakul ki és sokáig fennmarad. Noha a béta2-adrenerg receptorok a túlsúlyban lévő adrenerg receptorok a bronchiális simaizomban, és a béta1-receptorok a túlsúlyban lévő receptorok az emberi szívben, vannak béta2-adrenerg receptorok is az emberi szívben, melyek az összes adrenerg receptor 10-50%-át teszik ki. Mometazon-furoát A mometazon-furoát egy szintetikus kortikoszteroid, amely nagy affinitású a glükokortikoid receptorok iránt és helyi gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik. In vitro a mometazon-furoát gátolja a leukotriének felszabadulását allergiás betegek leukocytáiból. Sejtkultúrában a mometazonfuroát nagy hatásossággal gátolta az IL-1, IL-5, IL-6 és TNF-alfa szintézisét és felszabadulását. A hatóanyag továbbá a leukotrién-termelés, valamint a humán CD4+ T-sejtekben a Th2-sejtek citokinjei (IL-4 és IL-5) termelődésének potens gátlója. Farmakodinámiás hatások Ezen gyógyszer farmakodinámiás válaszprofiljára jellemző a hatás gyors kialakulása az adagolás után 5 percen belül, valamint a 24 órás adagolási intervallum során fennmaradó hatás, amelyet igazolt az első másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat (FEV1, forced expiratory volume) mélyponti értékének javulása összehasonlító készítményekhez képest az adagolás után 24 órával. Hosszú távon a gyógyszer hatásával kapcsolatosan tachyphylaxia előfordulásáról nem számoltak be. QTc-intervallum Ezen gyógyszer QTc-intervallumra kifejtett hatását nem tanulmányozták részletes QT (TQT) vizsgálatban. A mometazon-furoátnak nincsenek ismert QTc-szakasz megnyújtó tulajdonságai. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Atectura Breezhaler biztonságosságát és hatásosságát két eltérő időtartamú, III. fázisú, random besorolásos, kettős vak vizsgálatban (PALLADIUM és QUARTZ) értékelték perzisztáló asztmás felnőtt és serdülőkorú betegeknél. A PALLADIUM vizsgálat egy 52 hetes pivotális vizsgálat volt, amelyben a napi egyszer alkalmazott Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm készítményt (N=439) hasonlították össze napi egyszer 400 mikrogramm mometazon-furoáttal (N=444), illetve a napi egyszer alkalmazott 125 mikrogramm/260 mikrogramm készítményt (N=445) napi 800 mikrogramm (napi kétszer 400 mikrogramm) mometazon-furoáttal (N=442). Egy aktív kontrollos harmadik vizsgálati karon napi kétszer 50 mikrogramm/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon-propionáttal kezelt résztvevők szerepeltek (N=446). Mindegyik betegnél előírás volt, hogy álljon fenn nála tünetekkel jelentkező asztma (ACQ-7 pontszám ?1,5) és kapjon asztma fenntartó kezelést LABA-val kombinált vagy nem kombinált inhalációs szintetikus kortikoszteroiddal (ICS) legalább 3 hónapig a vizsgálatba való belépést megelőzően. Szűréskor a betegek 31%-ának a kórelőzményében szerepelt exacerbatio az előző év során. A vizsgálatba való belépéskor a leggyakrabban jelentett asztmagyógyszerek közepes dózisú ICS-ek (20%), nagy dózisú ICS-ek (7%) illetve LABA-val kombinált kis dózisú ICS-ek (69%) voltak. A vizsgálat elsődleges célja a következők valamelyikének igazolása volt: a napi egyszeri 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm Atectura Breezhaler jobb, mint a napi egyszeri 400 mikrogramm mometazon-furoát, vagy pedig a napi egyszeri 125 mikrogramm/260 mikrogramm Atectura Breezhaler jobb, mint a napi kétszeri 400 mikrogramm mometazon-furoát a FEV1 26. heti mélyponti értékét tekintve. A 26. héten a napi egyszeri 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm, illetve a napi egyszeri 125 mikrogramm/260 mikrogramm Atectura Breezhaler esetén egyaránt statisztikailag szignifikáns mértékben javult a mélyponti FEV1 és az ACQ-7 asztmakontroll-kérdőív pontszáma a napi egyszeri ill. kétszeri 400 mikrogramm mometazon-furoáttal összehasonlítva (lásd 2. táblázat). Az 52. heti eredmények konzisztensek voltak a 26. heti eredményekkel. A napi egyszeri 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm, illetve 125 mikrogramm/260 mikrogramm Atectura Breezhaler alkalmazása egyaránt a középsúlyos vagy súlyos exacerbatiok éves számának klinikailag jelentős csökkenését igazolta (másodlagos végpont) a napi egyszeri ill. kétszeri 400 mikrogramm mometazon-furoáttal összehasonlítva (lásd 2. táblázat). A klinikailag leginkább releváns végpontok eredményeit a 2. táblázat mutatja be. Tüdőfunkció, tünetek és exacerbációk 2. táblázat Elsődleges és másodlagos végpontok eredményei a PALLADIUM vizsgálatban a 26. és az 52. héten Végpont Időpont/ Időtartam Atectura Breezhaler1 MF ellenében2 Atectura Breezhaler1 SAL/FP ellenében3 Közepes dózis közepessel összevetve Nagy dózis naggyal összevetve Nagy dózis naggyal összevetve Tüdőfunkció Mélyponti FEV14 Kezelések közti különbség P-értéke (95%-os CI) 26. hét (elsődleges végpont) 211 ml <0,001 (167, 255) 132 ml <0,001 (88, 176) 36 ml 0,101 (-7, 80) 52. hét 209 ml <0,001 (163, 255) 136 ml <0,001 (90, 183) 48 ml 0,040 (2, 94) Átlagos reggeli kilégzési csúcsáramlás (PEF)* Kezelések közti különbség (95%-os CI) 52. hét 30,2 l/perc (24,2, 36,3) 28,7 l/perc (22,7, 34,8) 13,8 l/perc (7,7, 19,8) Átlagos esti kilégzési csúcsáramlás (PEF)* Kezelések közti különbség (95%-os CI) 52. hét 29,1 l/perc (23,3, 34,8) 23,7 l/perc (18,0, 29,5) 9,1 l/perc (3,3, 14,9) Tünetek ACQ-7 Kezelések közti különbség P-értéke (95%-os CI) 26. hét (kulcsfontosságú másodlagos végpont) -0,248 <0,001 (-0,334, -0,162) -0,171 <0,001 (-0,257, -0,086) -0,054 0,214 (-0,140, 0,031) 52. hét -0,266 (-0,354, -0,177) -0,141 (-0,229, -0,053) 0,010 (-0,078, 0,098) ACQ válaszadók (azon betegek százalékos aránya, akik elérik a minimális klinikailag jelentős különbséget (MCID) a kiinduláshoz képest úgy, hogy az ACQ ?0,5) Százalékos arány 26. hét 76% ill. 67% 76% ill. 72% 76% ill. 76% Esélyhányados (95%-os CI) 26. hét 1,73 (1,26, 2,37) 1,31 (0,95, 1,81) 1,06 (0,76, 1,46) Százalékos arány 52. hét 82% ill. 69% 78% ill. 74% 78% ill. 77% Esélyhányados (95%-os CI) 52. hét 2,24 (1,58, 3,17) 1,34 (0,96, 1,87) 1,05 (0,75, 1,49) A rohamoldó gyógyszer nélküli napok százalékos aránya* Kezelések közti különbség (95%-os CI) 52. hét 8,6 (4,7, 12,6) 9,6 (5,7, 13,6) 4,3 (0,3, 8,3) A tünetmentes napok százalékos aránya* Kezelések közti különbség (95%-os CI) 52. hét 9,1 (4,6, 13,6) 5,8 (1,3, 10,2) 3,4 (-1,1, 7,9) Az asztma exacerbatiok éves aránya Középsúlyos vagy súlyos exacerbatiok AR 52. hét 0,27 ill. 0,56 0,25 ill. 0,39 0,25 ill. 0,27 RR (95%-os CI) 52. hét 0,47 (0,35, 0,64) 0,65 (0,48, 0,89) 0,93 (0,67, 1,29) Súlyos exacerbációk AR 52. hét 0,13 ill. 0,29 0,13 ill. 0,18 0,13 ill. 0,14 RR (95%-os CI) 52. hét 0,46 (0,31, 0,67) 0,71 (0,47, 1,08) 0,89 (0,58, 1,37) * A kezelés időtartamára vonatkozó átlagérték ** Az RR <1,00 az indakaterol/mometazon-furoát előnyét mutatja. 1 Az Atectura Breezhaler közepes dózisa: 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm napi egyszer; nagy adagja: 125 mikrogramm/260 mikrogramm napi egyszer. 2 MF: mometazon-furoát, közepes dózisa: 400 mikrogramm napi egyszer; nagy adagja: 400 mikrogramm napi kétszer (készítményben található adagok). Az Atectura Breezhaler-ben található napi egyszer 127,5 mikrogramm és a napi egyszer 260 mikrogramm mometazon-furoát összehasonlítható a napi egyszer 400 mikrogramm és a napi 800 mikrogramm (napi kétszer 400 mikrogramm) mometazon-furoáttal. 3 SAL/FP: szalmeterol/flutikazon-propionát, nagy dózisa: 50 mikrogramm/500 mikrogramm napi kétszer (készítményben található adag). 4 Mélyponti FEV1: az esti adag után 23 óra 15 perccel, illetve 23 óra 45 perccel mért két FEV1 érték átlaga. Az elsődleges végpont (a 26. heti mélyponti FEV1) és a kulcsfontosságú másodlagos végpont (a 26. heti ACQ-7-pontszám) része volt a megerősítő tesztelési stratégiának, emiatt ezeket ellenőrizték multiplicitásra. Az összes többi végpont nem volt része a megerősítő tesztelési stratégiának. RR = arányhányados, AR = éves arány od = napi egyszer, bid = napi kétszer Előre meghatározott összevont elemzés A napi egyszer 125 mikrogramm/260 mikrogramm Atectura Breezhaler-t aktív összehasonlító készítményként is tanulmányozták egy másik III. fázisú vizsgálatban (IRIDIUM), melyben mindegyik beteg előző évi kórelőzményében jelen volt az asztma szisztémás kortikoszteroidokat igénylő exacerbatioja. Az IRIDIUM és a PALLADIUM vizsgálatban előre meghatározott összevont elemzést végeztek, melynek célja a napi egyszer 125 mikrogramm/260 mikrogramm Atectura Breezhaler és a napi kétszer 50 mikrogramm/500 mikrogramm szalmeterol/flutikazon összehasonlítása volt a mélyponti FEV1 és az ACQ-7 végpontok 26. heti értékét illetően, valamint az exacerbációk éves arányát illetően. Az összevont elemzés igazolta, hogy az Atectura Breezhaler 43 ml-rel javította a mélyponti FEV1 értéket (95%-os CI: 17, 69) és -0,091-gyel javította az ACQ-7 pontszámot (95%-os CI: -0,153, -0,030) a 26. héten és 22%-kal mérsékelte az asztma középsúlyos vagy súlyos exacerbációinak éves arányát (RR: 0,78; 95%-os CI: 0,66, 0,93) és 26%-kal mérsékelte a súlyos exacerbációk éves arányát (RR: 0,74; 95%-os CI: 0,61, 0,91) szalmeterol/flutikazon ellenében. A 12 hetes QUARTZ vizsgálatban a napi egyszer alkalmazott Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm készítményt (N=398) hasonlították össze napi egyszer 200 mikrogramm mometazon-furoáttal (N=404). Mindegyik betegnél előírás volt, hogy álljanak fenn nála tünetek és kapjon asztma elleni fenntartó kezelést kis dózisú ICS-sel (LABA-val kombinálva vagy nem kombinálva) legalább 1 hónapig a vizsgálatba való belépést megelőzően. A vizsgálatba való belépéskor a leggyakrabban jelentett asztmagyógyszerek kis dózisú ICS-ek (43%) illetve LABA-val kombinált kis dózisú ICS-ek (56%) voltak. A vizsgálat elsődleges végpontja annak igazolása volt, hogy a napi egyszeri 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm Atectura Breezhaler jobb, mint a napi egyszeri 200 mikrogramm mometazon-furoát a FEV1 12. heti mélyponti értékét tekintve. A 12. héten a napi egyszeri 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm Atectura Breezhaler igazoltan statisztikailag szignifikáns mértékben javította a kiinduláshoz képest a mélyponti FEV1-et és az ACQ-7 asztmakontroll-kérdőív pontszámát a napi egyszeri 200 mikrogramm mometazon-furoáttal összehasonlítva. A klinikailag leginkább releváns végpontok eredményeit a 3. táblázat mutatja be. 3. táblázat A QUARTZ vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjainak eredményei a 12. héten Végpontok Atectura Breezhaler kis dózisban* kis dózisú MF ellenében** Tüdőfunkció Mélypont FEV1 (elsődleges végpont)*** Kezelések közti különbség P-érték (95%-os CI) 182 ml <0,001 (148, 217) Átlagos reggeli kilégzési csúcsáramlás (PEF) Kezelések közti különbség (95%-os CI) 27,2 l/perc (22,1, 32,4) Esti kilégzési csúcsáramlás (PEF) Kezelések közti különbség 26,1 l/perc (95%-os CI) (21,0, 31,2) Tünetek ACQ-7 (kulcsfontosságú másodlagos végpont) Kezelések közti különbség P-érték (95%-os CI) -0,218 <0,001 (-0,293, -0,143) Azon betegek százalékos aránya, akik elérik az MCID-t a kiinduláshoz képest úgy, hogy az ACQ ?0,5 Százalékos arány Esélyhányados (95%-os CI) 75% ill. 65% 1,69 (1,23, 2,33) A rohamoldó gyógyszer nélküli napok százalékos aránya Kezelések közti különbség (95%-os CI) 8,1 (4,3, 11,8) A tünetmentes napok százalékos aránya Kezelések közti különbség 2,7 (95%-os CI) (-1,0, 6,4) * Atectura Breezhaler kis dózisa: 125/62,5 mikrogramm napi egyszer. ** MF: mometazon-furoát, kis dózisa: 200 mikrogramm napi egyszer (készítményben található adag). Az Atectura Breezhaler-ben található napi egyszeri 62,5 mikrogramm mometazon-furoát összehasonlítható napi egyszeri 200 mikrogramm mometazon-furoáttal (készítményben található adag). *** Mélyponti FEV1: az esti adag után 23 óra 15 perccel, illetve 23 óra 45 perccel mért két FEV1 érték átlaga. od = napi egyszer, bid = napi kétszer Gyermekek és serdülők A PALLADIUM vizsgálatban, melyben 106 serdülő (12-17 éves) vett részt, a mélyponti FEV1 javulása a 26. héten 0,173 liter volt (95%-os CI: -0,021, 0,368) napi egyszeri 125 mikrogramm/260 mikrogramm Atectura Breezhaler-rel 800 mikrogramm mometazon-furoát ellenében (vagyis nagy dózisoknál), míg 0,397 liter (95%-os CI: 0,195, 0,599) volt napi egyszeri 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm Atectura Breezhaler-rel napi egyszeri 400 mikrogramm mometazon-furoát ellenében (vagyis közepes dózisoknál). A QUARTZ vizsgálatban, melyben 63 serdülő (12-17 éves) vett részt, a mélyponti FEV1-re vonatkozó kezelési különbség legkisebb négyzeteinek átlaga a 85. napon (12. hét) 0,251 liter volt (95%-os CI: 0,130, 0,371). A serdülő alcsoportokban a tüdőfunkció, a tünetek javulása és az exacerbatio csökkenése megegyezett a teljes populációban észleltekkel, Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az indakaterol/mometazon-furoát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asztmában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az Atectura Breezhaler inhalációja után a plazma csúcskoncentráció eléréséig tartó medián időtartam az indakaterol és a mometazon-furoát esetén sorrendben megközelítőleg 15 perc és 1 óra volt. Az in vitro teljesítményadatok alapján az egyes összetevők monoterápiában tüdőkbe juttatott dózisa az indakaterol/mometazon-furoát kombináció és a monoterápiás készítmények esetén várhatóan hasonló. Az indakaterol és a mometazon-furoát dinamikus egyensúlyi plazmaexpozíciója a kombináció inhalálása után hasonló volt a monoterápiás készítményként alkalmazott indakaterol-maleát vagy mometazon-furoát inhalálása utáni szisztémás expozícióhoz. A kombináció inhalálása után az indakaterol becsült abszolút biohasznosulása körülbelül 45%, míg a mometazon-furoáté kevesebb mint 10% volt. Indakaterol Az indakaterol koncentrációja az ismételt napi egyszeri alkalmazással emelkedett. A dinamikus egyensúlyi állapot 12-14 napon belül állt be. Az indakaterol átlagos akkumulációs aránya, azaz a 24 órás adagolási intervallum alatti AUC a 14. napon az 1. nappal összehasonlítva 2,9-3,8 közé esett a napi egyszeri 60 és 480 mikrogramm közötti inhalációs dózisok (távozó dózis) esetén. A szisztémás expozíciót a tüdőbeli és a gyomor-bélrendszeri felszívódás együttesen határozza meg; a szisztémás expozíció körülbelül 75%-a a tüdőbeli, körülbelül 25%-a pedig a gyomor-bélrendszeri felszívódásból eredt. Mometazon-furoát A mometazon-furoát koncentrációja a Breezhaler inhalátorral végzett ismételt napi egyszeri alkalmazással emelkedett. A dinamikus egyensúlyi állapot 12 nap után állt be. A mometazon-furoát akkumulációs aránya, azaz a 24 órás adagolási intervallum alatti AUC a 14. napon az 1. nappal összehasonlítva 1,61-1,71 közé esett az indakaterol/mometazon-furoát kombináció részeként alkalmazott napi egyszeri 62.5 és 260 mikrogramm közötti inhalációs dózisok esetén. A mometazon-furoát per os alkalmazása után a szer abszolút per os szisztémás biohasznosulását nagyon alacsonynak (<2%) becsülték. Eloszlás Indakaterol Intravénás infúziós beadást követően az indakaterol eloszlási térfogata (Vz) 2361-2557 liter volt, ami kiterjedt eloszlást jelez. Az in vitro humán szérum- és plazmafehérje-kötődés 94,1-95,3%, illetve 95,1-96,2% volt. Mometazon-furoát Intravénás bólusban történő alkalmazás után a Vd 332 liter. A mometazon-furoát in vitro fehérjekötődése magas, 98-99% az 5-500 ng/ml koncentrációtartományban. Biotranszformáció Indakaterol Izotóppal jelzett indakaterol per os adását követően egy humán ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion - felszívódás, megoszlás, metabolizmus, kiválasztás) vizsgálatban a szérumban a változatlan indakaterol volt a fő komponens, amely a teljes, gyógyszerrel összefüggő, 24 óra alatti AUC mintegy egyharmadáért volt felelős. Egy hidroxilált származék volt a szérumban a legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit. Az indakaterol fenolos O-glükuronidjai és a hidroxilált indakaterol voltak további lényeges metabolitok. További metabolitként azonosították a hidroxilált származék diasztereomerjét, az indakaterol egy N-glükuronidját, valamint C- és N-dealkilált termékeket. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az UGT1A1 volt az UGT egyetlen olyan izoformája, amely az indakaterolt a fenolos O-glükuroniddá metabolizálta. Az oxidatív metabolitokat a rekombináns CYP1A1, CYP2D6 és CYP3A4 enzimekkel találták inkubációban. Arra a következtetésre jutottak, hogy a CYP3A4 az indakaterol hidroxilációjáért elsősorban felelős izoenzim. In vitro vizsgálatok azt is jelzik továbbá, hogy az indakaterol a P-gp efflux pumpa alacsony affinitású szubsztrátja. In vitro az UGT1A1 izoenzim nagymértékben közreműködik az indakaterol metabolikus clearance-ében. Ugyanakkor, amint azt egy eltérő UGT1A1 genotípusú populációkkal végzett klinikai vizsgálat kimutatta, az indakaterol szisztémás expozícióját nem befolyásolta jelentősen az UGT1A1 genotípus. Mometazon-furoát A mometazon-furoát belélegzett dózisának a beteg által lenyelt és a gyomor-bélrendszeri csatornából felszívódó része nagy mértékű metabolizmuson esik át, melynek során több metabolit keletkezik. Nem lehetett jelentős metabolitokat észlelni a plazmában. Az emberi máj mikroszómákban a CYP3A4 metabolizálja a mometazon-furoátot. Elimináció Indakaterol A vizelet gyűjtésével is járó klinikai vizsgálatokban a vizelettel változatlan formában kiválasztott indakaterol mennyisége általában a dózis kevesebb mint 2%-a volt. Az indakaterol átlagos renalis clearance-e 0,46 és 1,20 liter/óra között volt. Az indakaterol 18,8-23,3 liter/órás szérum clearance-ével összehasonlítva nyilvánvalóvá válik, hogy a renalis clearance csekély szerepet játszik a szisztémásan hozzáférhető indakaterol eliminációjában (a szisztémás clearance kb. 2-6%-a). Egy humán ADME vizsgálatban, amelyben az indakaterolt per os alkalmazták, a széklettel való kiválasztódás dominált a vizelettel való kiválasztódás felett. Az indakaterol az emberi székletbe elsősorban változatlan anyavegyület formájában (a dózis 54%-a) és kisebb mértékben hidroxilált indakaterol metabolitok (a dózis 23%-a) formájában választódott ki. A tömegegyensúly teljes volt az excretumból visszanyert dózis ?90%-ával. Az indakaterol szérumkoncentrációk multifázisos módon csökkentek, 45,5 és 126 óra közé eső átlagos terminális felezési idővel. Az indakaterol ismételt adagolását követő akkumulációjából számított effektív felezési idő 40 és 52 óra közé esett, ami összeegyeztethető a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig szükséges kb. 12-14 nappal. Mometazon-furoát Intravénás bólusban történő beadás után a mometazon-furoát terminális eliminációs t1/2-e körülbelül 4,5 óra. Izotóppal jelzett, per os inhalált dózisa főként a székletbe (74%), kisebb mértékben pedig a vizeletbe (8%) választódik ki. Interakciók A szájon át inhalált indakaterol és mometazon-furoát egyidejű alkalmazása dinamikus egyensúlyi állapot mellett egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem befolyásolta. Linearitás/nem-linearitás A mometazon-furoát szisztémás expozíciója a dózissal arányosan nőtt az Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm, valamint 125 mikrogramm/260 mikrogramm egyszeri és többszörös adagjai után egészséges vizsgálati alanyoknál. A dinamikus egyensúlyi szisztémás expozíció arányostól elmaradó növekedését figyelték meg asztmás betegeknél a 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm és 125 mikrogramm/260 mikrogramm dózistartományon túl. Az indakaterol kapcsán nem végezték el a dózisarányosság értékeléseit, ugyanis csak egyetlen dózist alkalmaztak az összes adagolási hatáserősségben. Gyermekek és serdülők Az Atectura Breezhaler ugyanolyan adagolással alkalmazható serdülő (12 éves vagy annál idősebb) betegeknél, mint a felnőtteknél. Különleges betegcsoportok Egy asztmás betegeknél indakaterol/mometazon-furoát inhalálása után végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta azt, hogy az életkor, a nem, a testtömeg, a dohányzási státusz, a kiindulási becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) és a kiindulási FEV1 jelentősen befolyásolná az indakaterol és a mometazon-furoát szisztémás expozícióját. Vesekárosodás Az indakaterol és a mometazon-furoát nagyon kis mértékben választódik ki a vizelettel, ezért nem vizsgálták, hogy a vesekárosodás milyen hatással van e szerek szisztémás expozíciójára (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Nem értékelték az indakaterol/mometazon-furoát hatását májkárosodott vizsgálati alanyoknál. A monoterápiában alkalmazott egyes komponensekkel azonban végeztek vizsgálatokat (lásd 4.2 pont). Indakaterol Az enyhe és a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél nem észlelték az indakaterol Cmax-ban vagy AUC-ben bekövetkező lényeges változást, és a fehérjekötődés sem különbözött az enyhe és a közepes mértékben károsodott májműködésű betegek és az ő egészséges kontrolljaik között. Nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoktól. Mometazon-furoát Egy vizsgálatban, amelyben 400 mikrogramm mometazon-furoát egyszeri dózisának szárazporinhalátorral történő alkalmazását vizsgálták enyhe (n=4), középsúlyos (n=4) és súlyos (n=4) májkárosodásos résztvevőknél, a májkárosodás csoportonként csak 1 vagy 2 résztvevőnél okozott észrevehető mometazon-furoát csúcs plazmakoncentrációt (tartománya: 50-105 pikogramm/ml). Úgy tűnik, hogy a megfigyelt csúcs plazmakoncentráció a májkárosodás súlyosságával arányosan nő; mindazonáltal az észlelhető szintek száma (a mennyiségi meghatározás alsó határértéke a vizsgálatban 50 pikogramm/ml volt) csekély volt. További különleges betegcsoportok Egyik vegyület esetén sem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) a japán és a fehér bőrű vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő farmakokinetikai adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az alábbiakban a monoterápiában önállóan alkalmazott összetevők, valamint a kombinációs készítmény nem klinikai értékelése olvasható. Indakaterol és mometazon-furoát kombinációja Az inhalációs toxicitás 13 hetes vizsgálati eredményeit elsősorban a mometazon-furoát komponensnek lehetett tulajdonítani, és ezek a glükokortikoidok jellegzetes farmakológiai hatásai voltak. Az indakaterollal összefüggésben magasabb szívfrekvenciát észleltek kutyáknál indakaterol/mometazonfuroát, illetve csak indakaterol alkalmazását követően. Indakaterol Kutyáknál az indakaterol béta2-agonista tulajdonságainak tulajdonítható, a szív- és érrendszerre gyakorolt hatásai a tachycardia, az arrhythmiák és a myocardialis léziók voltak. Rágcsálóknál az orrüreg és a gége enyhe irritációját észlelték. Genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciált. A karcinogenitást egy patkányokon végzett, két évig tartó, és egy transzgenikus egereken végzett, hat hónapig tartó vizsgálatban értékelték. A benignus ovarium leiomyoma és az ovarium simaizomzat focalis hyperplasiájának patkányoknál észlelt emelkedett incidenciája egybevágott a más béta2-adrenerg agonisták esetén jelentett hasonló eltérésekkel. Egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot. Mindezek a hatások az embereknél várt értékeket jóval meghaladó expozíciók esetén voltak észlelhetőek. Egy nyulakkal végzett vizsgálatban subcutan alkalmazás után az indakaterol vemhességre és embryofoetalis fejlődésre kifejtett nemkívánatos hatásait kizárólag olyan adagok mellett lehetett kimutatni, amelyek több mint 500-szorosan meghaladták az embereknél 150 mikrogramm mindennapi inhalálása után kialakuló dózisokat (az AUC0-24 h alapján). Jóllehet egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban az indakaterol nem befolyásolta az általános reproduktív teljesítményt, az indakaterollal kezelt embereknél kialakuló expozíciónál 14-szer magasabb expozíció mellett patkányoknál a születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatokban a vemhes F1 utódok számának csökkenését észlelték. Az indakaterol nem volt embryotoxikus vagy teratogén patkánynál vagy nyúlnál. Mometazon-furoát A szer összes megfigyelt hatása a glükokortikoidok családjába tartozó vegyületek jellegzetes hatása, és a glükokortikoidok túlzott farmakológiai hatásával áll összefüggésben. A mometazon-furoát nem mutatott genotoxikus aktivitást egy standard in vitro és in vivo tesztsorozatban. Egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatokban nem igazolódott, hogy az inhalált mometazon-furoát hatására statisztikailag szignifikánsan növekedne a daganatok előfordulási gyakorisága. Más glükokortikoidokhoz hasonlóan a mometazon-furoát teratogén rágcsálóknál és nyulaknál. A következő hatásokat figyelték meg: köldöksérv patkánynál, szájpadhasadék egérnél, epehólyagagenesia, köldöksérv, valamint flexiós kontraktúra az állatok mellső mancsain nyulaknál. Továbbá patkánynál, egérnél és nyúlnál csökkent az anyai testtömeg gyarapodása, előfordultak a magzati növekedésre kifejtett hatások (kisebb foetalis testtömeg és/vagy késleltetett csontosodás), egérnél pedig csökkent az ivadékok túlélése. A reproduktív funkció vizsgálataiban a 15 mikrogramm/ttkg dózisban adott subcutan mometazon-furoát megnyújtotta a graviditást és nehéz szülés fordult elő, csökkent az ivadék túlélése és testtömege. A környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy a mometazon kockázatot jelenthet a felszíni vizekre (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az inhalátor és a kupakja akrilonitril-butadién-sztirolból készült, a nyomógombok metil-metakrilátakrilonitril-butadién-sztirolból készültek. A tűk és a rugók rozsdamentes acélból készültek. PA/Alu/PVC - Alu adagonként perforált buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 10 kemény kapszulát tartalmaz. Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/62,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Egyszeres csomagolás, amely 10 × 1 vagy 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz 1 inhalátorral együtt. Csomagolás, mely 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz 1 inhalátorral és 1 érzékelővel együtt. Gyűjtőcsomagolás, amely 90 (3 csomagban 30 × 1) kemény kapszulát és 3 inhalátort tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, amely 150 (15 csomagban 10 × 1) kemény kapszulát és 15 inhalátort tartalmaz. Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Egyszeres csomagolás, amely 10 × 1 vagy 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz 1 inhalátorral együtt. Csomagolás, mely 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz 1 inhalátorral és 1 érzékelővel együtt. Gyűjtőcsomagolás, amely 90 (3 csomagban 30 × 1) kemény kapszulát és 3 inhalátort tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, amely 150 (15 csomagban 10 × 1) kemény kapszulát és 15 inhalátort tartalmaz. Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/260 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában Egyszeres csomagolás, amely 10 × 1 vagy 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz 1 inhalátorral együtt. Csomagolás, mely 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz 1 inhalátorral és 1 érzékelővel együtt. Gyűjtőcsomagolás, amely 90 (3 csomagban 30 × 1) kemény kapszulát és 3 inhalátort tartalmaz. Gyűjtőcsomagolás, amely 150 (15 csomagban 10 × 1) kemény kapszulát és 15 inhalátort tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Minden új gyógyszerfelírásnál az újonnan kapott inhalátort kell használni. A csomagolásban lévő inhalátort ki kell dobni, miután a csomagolásban található összes kapszulát felhasználták! Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Kezelési és használati útmutató Kérjük, olvassa végig a használati utasítást, mielőtt elkezdi alkalmazni az Atectura Breezhaler-t. Helyezze be a Szúrja át, és engedje Lélegezze be mélyen Ellenőrizze, hogy kapszulát el üres-e a kapszula 1d. lépés: Helyezze be a kapszulát. Soha ne tegyen kapszulát közvetlenül a szájrészbe! Fontos információk: • Az Atectura Breezhaler kapszulákat mindig a buborékcsomagolásban kell tárolni, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad abból kivenni. • Ne nyomja keresztül a kapszulát a fólián a buborékcsomagolásból való eltávolításkor! • Ne nyelje le a kapszulát! • Ne használja az Atectura Breezhaler kapszulát más inhalátorral! • Ne használja az Atectura Breezhaler inhalátort más kapszula 1e. lépés: Zárja be az inhalátort. belégzésére! • Soha ne tegyen kapszulát a szájába vagy az inhalátor szájrészébe! • Ne nyomja be az oldalsó gombokat egynél többször! • Ne fújjon bele a szájrészbe! • Ne nyomja be az oldalsó gombokat, miközben a szájrészen át belélegzi a gyógyszert! • Ne érjen a kapszulákhoz nedves kézzel! • Soha ne mossa el vízzel az inhalátort! Az Atectura Breezhaler inhalátor csomagolása a következőket tartalmazza: • Egy Atectura Breezhaler inhalátor. • Egy vagy több buborékcsomagolás, melyek mindegyike 10 darab, az inhalátorban történő alkalmazásra való Atectura Breezhaler kapszulát tartalmaz. Szájrész A készülék alja Inhalátor Az inhalátor alja Buborékcsomagolás Gyakori kérdések: Miért nem ad ki hangot az inhalátor a gyógyszer belélegzése során? A kapszula beszorulhat a kapszulakamrába. Ha ez bekövetkezik, az inhalátor aljának megütögetésével óvatosan szabadítsa ki a kapszulát. A 3a-3d. lépések megismétlésével lélegezze be újra a gyógyszert. Mit tegyek, ha por maradt a kapszula belsejében? Nem kapott elegendő mennyiséget a gyógyszeréből. Zárja be az inhalátort, és ismételje meg a 3a-3d. lépéseket. Köhögtem a gyógyszer belélegzése után - gondot jelent ez? Ez előfordulhat. Ha a kapszula üres, elegendő mennyiséget kapott a gyógyszeréből. Apró kapszuladarabokat érzek a nyelvemen - gondot jelent ez? Ez előfordulhat. Nem ártalmas. A kapszula apró darabokra törésének esélye megnő, ha a kapszulát egynél többször lyukasztja ki. Az inhalátor tisztítása: Egy tiszta, száraz, nem bolyhosodó ruhával töröljön le minden port a szájrészről, belül és kívül is. Tartsa az inhalátort szárazon! Soha ne mossa el vízzel az inhalátort! Az inhalátor megsemmisítése használat után: Minden inhalátort ki kell dobni, miután az összes kapszulát felhasználták. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit és inhalátorait miként semmisítse meg. Az érzékelő és az alkalmazás használatára vonatkozó részletes utasítások az érzékelő csomag és az alkalmazás használati utasításában találhatók. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/62 ,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában EU/1/20/1439/001-004 EU/1/20/1439/013 Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/127,5 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában EU/1/20/1439/005-008 EU/1/20/1439/014 Atectura Breezhaler 125 mikrogramm/260 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában EU/1/20/1439/009-012 EU/1/20/1439/015 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2020. május 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat az Atectura Breezhaler vagy az összetevői (indakaterol és mometazon-furoát) önálló alkalmazásáról terhes nőknél az esetleges kockázat megállapításához. Az indakaterol nem volt teratogén patkánynál és nyúlnál subcutan alkalmazást követően (lásd 5.3 pont). Vemhes egerekkel, patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós állatkísérletekben a mometazon-furoát hatására gyakoribbá váltak a magzati fejlődési rendellenességek, valamint csökkent a foetalis túlélés és növekedés. Más béta2-adrenerg agonistákat tartalmazó gyógyszerekhez hasonlóan az indakaterol akadályozhatja a vajúdást a méh simaizomzatára gyakorolt relaxáns hatása következtében. Ez a gyógyszer csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a betegnél várható előny indokolja a magzatot érintő potenciális kockázatot. Szoptatás Nem áll rendelkezésre információ az indakaterol vagy a mometazon-furoát megjelenéséről a humán anyatejben, a szoptatott csecsemőre kifejtett hatásokról vagy az anyatej termelődésre kifejtett hatásokról. A mometazon-furoáthoz hasonló egyéb inhalációs kortikoszteroidok átjutnak az anyatejbe. Az indakaterolt (és metabolitjait) és a mometazon-furoátot kimutatták a szoptató patkányok tejében. El kell dönteni a terápia alkalmazása előtt, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A reprodukciós vizsgálatok és egyéb, állatkísérletek adatai nem jeleztek sem a hím, sem a nőstény fertilitással kapcsolatos problémát. | 
