Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia
A Fingolimod-Q Pharma-kezelés elkezdése a pulzusszám átmeneti csökkenését eredményezi, mely lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat, beleértve az átmeneti, spontán megszűnő teljes AV-blokkról szóló izolált jelentéseket (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az első adag után egy órán belül elkezdődik a pulzusszám csökkenése, és a legkifejezettebb 6 órán belül. Ez az adagolás utáni hatás a következő napokban is fennáll, bár rendszerint enyhébb mértékben, és a következő hetekben általában csökken. Az adagolás folytatása mellett az átlagos pulzusszám egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. Ugyanakkor egyes betegeknél előfordulhat, hogy a pulzusszám az első hónap végére nem tér vissza a kiindulási szintre. A vezetési zavarok jellemző módon átmenetiek és tünetmentesek voltak. Kezelésükre általában nem volt szükség, és a kezelést követő 24 órán belül megszűntek. Ha szükséges, a pulzusszám fingolimod kiváltotta csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható.

A Fingolimod-Q Pharma első dózisa előtt és 6 órával a beadása után minden betegnél EKG-vizsgálatot és vérnyomásmérést kell végezni. Minden betegnél óránkénti pulzusszám- és vérnyomás méréssel 6 órán keresztül monitorozni kell a bradycardia okozta panaszokat és tüneteket. Ezalatt a 6 órás időszak alatt folyamatos (valós idejű) EKG-monitorozás javasolt.

A napi 0,25 mg-ról 0,5 mg adagra történő átállítás során az első adag bevételekor javasolt a kezelés megkezdésekor alkalmazott óvintézkedéseket megtenni.

Amennyiben az adagolást követően bradyarrhythmiával összefüggő tünetek jelentkeznek, megfelelő klinikai kezelést kell indítani, és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben egy betegnél az első dózis monitorozásának ideje alatt gyógyszeres beavatkozásra van szükség, akkor egy egész éjszakán át tartó, egészségügyi intézményben végzett monitorozást kell kezdeni, és az első dózissal járó monitorozási stratégiát a Fingolimod-Q Pharma második dózisa után is meg kell ismételni.

Ha a pulzusszám az első dózis beadása óta a 6. órában a legalacsonyabb (ami arra utal, hogy lehet, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki), akkor a monitorozást legalább 2 órával meg kell hosszabbítani, mindaddig, amíg a pulzusszám újra emelkedni nem kezd. Ezenkívül, ha 6 óra múlva a percenkénti pulzusszám felnőtteknél < 45, 12 éves, vagy annál idősebb gyermekeknél < 55, illetve 10 és 12 éves kor közötti gyermekeknél < 60, vagy az EKG újonnan kialakuló másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ? 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor hosszabb ideig (legalább az egész éjszakán át) tartó monitorozást kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk esetén szintén hosszabb ideig (legalább az egész éjszakán át) tartó monitorozást kell végezni.

A pulzusszámra és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatások a fingolimod-kezelés ismételt elkezdésekor újra visszatérhetnek a fingolimod-kezelés megkezdése óta eltelt idő és a megszakítás hosszától függően. Az első adag bevételekor ugyanolyan monitorozás javasolt, mint a kezelés indításakor, ha a kezelést az alábbiak szerint megszakítják:
- 1 vagy több napra a kezelés első 2 hete alatt.
- több mint 7 napra a kezelés 3. és 4. hete alatt.
- több mint 2 hétre, egyhónapos kezelés után.
Ha a kezelés félbeszakítása a fentieknél rövidebb ideig tart, akkor a kezelést a következő dózissal a tervezett adagolás szerint kell folytatni.

Nagyon ritka esetekben T-hullám inverzióról számoltak be a fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T-hullám inverzió esetén a gyógyszert rendelő orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek-e ehhez társuló, myocardialis ischaemiára utaló panaszok vagy tünetek. Ha myocardialis ischaemiára van gyanú, kardiológussal javsolt konzultálni.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a Fingolimod-Q Pharma nem adható olyan betegeknek, akiknek sinoatrialis blokkja van, akiknek kórtörténetében tünetekkel járó bradycardia, visszatérő ájulás vagy szívleállás szerepel, vagy akiknél a QT-távolság jelentősen megnyúlt (QTc > 470 ms [felnőtt nők], QTc > 460 ms [lányok] vagy > 450 ms [felnőtt férfiak és fiúk]), vagy akiknél nem beállított hypertonia vagy súlyos alvási apnoe áll fenn (lásd még 4.3 pont). Az ilyen betegek esetében a Fingolimod-Q Pharma-kezelés csak akkor jöhet szóba, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a kezelés megkezdése előtt kardiológussal konzultálnak a legmegfelelőbb monitorozás meghatározása céljából. A kezelés megkezdéséhez legalább az egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

A fingolimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelés torsades de pointes esetekkel társult (lásd 4.3 pont).

A fingolimoddal korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre olyan betegeknél, akiket egyidejűleg béta-blokkolókkal, pulzusszámot csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (pl. verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal kezelnek, amelyek csökkenthetik a pulzusszámot (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz szerek vagy pilokarpin). Mivel a fingolimod-kezelés indítása is a pulzusszám lassulásával jár (lásd még 4.8 pont, Bradyarrhythmia), ezen hatóanyagok egyidejű adása a fingolimod-kezelés elkezdésekor súlyos bradycardiát és ingerületvezetési zavart idézhet elő. A pulzusszámra gyakorolt potenciális additív hatása miatt a fingolimod-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd még 4.5 pont). Az ilyen betegek esetében a Fingolimod-Q Pharma-kezelés csak akkor jöhet szóba, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A Fingolimod-Q Pharma-kezelés mérlegelésekor a kezelés megkezdése előtt kardiológussal javasolt konzultáni egy, a pulzusszámot nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást illetően. Ha a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, az első dózis megfelelő monitorozásának meghatározása céljából kardiológussal kell konzultálni, és legalább egy egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

QT-távolság

A QT-távolságnak az 1,25 vagy 2,5 mg-os fingolimod napi dózisok mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban történt alapos vizsgálatában, (amikor a negatív chronotrop hatás még fennállt), a fingolimod-kezelés a QTcI megnyúlását idézte elő, ? 13,0 ms-os 90%-os konfidencia intervallum felső határértékkel. A fingolimod és a QTcI megnyúlás között nincs dózis- vagy expozíció-függés. Nincs egyértelmű jel arra, hogy a fingolimod-kezelés a QTcI eltérés gyakoribb előfordulásával, annak abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított változásával járna.

Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A sclerosis multiplex miatt végzett vizsgálatokban nem észleltek a QTc-távolság megnyúlására gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat, de a klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fennállt a QT-távolság meghosszabbodásának veszélye.

Azoknál a betegeknél, akiknél releváns kockázati tényezők állnak fenn, pl. hypokalaemia vagy a QT-távolság veleszületett megnyúlása, kerülendők azok a gyógyszerek, amelyek meghosszabbíthatják a QTc-távolságot.

Immunszuppresszív hatások

A fingolimodnak immunszuppresszív hatása van, ami hajlamosítja a betegeket a fertőzések kockázatára, beleértve az opportunista fertőzéseket is, amelyek végzetes kimenetelűek is lehetnek, valamint növeli a lymphomák és egyéb malignitások, különösen a cutan malignitások kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak körültekintően kell ellenőrízniük betegeiket, különösen azokat, akiknél kísérőbetegségek vagy ismert kockázati tényezők állnak fenn, pl. korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha ilyen kockázatra van gyanú, az orvosnak mérlegelnie kell esetről-esetre a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4 pont: "Fertőzések" és "Bőrdaganatok" és 4.8 pont: "Lymphomák").

Fertőzések

A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocytaszám dózisfüggő csökkentése, a kiindulási érték 20-30%-ára. Ez a hatás a fehérvérsejtek lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont).

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A kezelés alatt javasolt a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata, így a kezelés 3. hónapjában, majd ezután legalább évenként, valamint fertőzésre utaló tünetek esetén. Ha megerősítésre kerül, hogy az abszolút lymphocyta-szám 0,2 × 109/l alatti, akkor annak normalizálódásáig a kezelést fel kell függeszteni, ugyanis a klinikai vizsgálatok során megszakították a fingolimod-kezelést azoknál a betegeknél, akik abszolút lymphocyta-száma < 0,2 × 109/l volt.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a Fingolimod-Q Pharma-kezelés elkezdését a fertőzés lezajlásáig el kell halasztani.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés ideje alatt a fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiát kell alkalmazni. Egy feltételezetten súlyos fertőzésben szenvedő beteg vizsgálatakor, mérlegelendő annak infektológushoz történő irányítása. A Fingolimod-Q Pharma-kezelésben részesülő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzések tüneteit.

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés felfüggesztését kell mérlegelni, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés ismételt elkezdése előtt mérlegelni kell a terápiás előny-kockázat arányt.

Herpesvírus okozta fertőzés
A Fingolimod-Q Pharma-kezelés során előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életet veszélyeztető, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a Fingolimod-Q Pharma alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen.
A Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Ajánlott, hogy a fingolimod-kezelés megkezdése előtt a kórtörténetben egészségügyi szakember által igazoltan szereplő bárányhimlő, vagy a varicella elleni vakcinával dokumentáltan megtörtént teljes oltási sorozat hiányában a betegek varicella zoster vírus (VZV) ellenes antitest vizsgálaton menjenek keresztül. Antitest-negatív betegeknél a Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdése előtt teljes varicella oltási sorozat beadása ajánlott (lásd 4.8 pont). A fingolimod-kezelés megkezdését 1 hónappal el kell halasztani annak érdekében, hogy a vakcináció hatása teljes mértékben kialakuljon

A forgalomba hozatalt követően cryptococcus meningitis (egy gombás fertőzés) olykor végzetes kimenetelű eseteit jelentették, körülbelül 2-3 éves kezelés után, bár a pontos kapcsolat a kezelés időtartamával nem ismert (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a panaszaik és tüneteik cryptococcus meningitisre utalnak (pl. fejfájás, amit mentális változások, pl. zavartság, hallucinációk és/vagy személyiségváltozások kísérnek), azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. Ha cryptococcus meningitist diagnosztizálnak, a fingolimod adását fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ha a fingolimod adásának ismételt elkezdése indokolt, akkor multidiszciplináris konzíliumot (pl. infektológussal) kell kezdeményezni.
A fingolimod forgalomba kerülése óta beszámoltak a fingolimod-kezelés alatt fellépő progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) (lásd 4.8 pont). A PML egy, a John Cunningham vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, ami végzetes kimenetelű lehet vagy súlyos fogyatékosságot okozhat. A PML-esetek körülbelül 2-3 éves monoterápia után fordultak elő, előzetes natalizumab-expozíció nélkül. Bár úgy tűnik, hogy a becsült kockázat az idő során összeadódó expozícióval arányosan emelkedik, a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert. További PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, melynek ismert a PML-lel való kapcsolata. A PML csak JCV-fertőzés jelenlétében fordul elő. Ha JCV-vizsgálatot végeznek, mérlegelni kell, hogy fingolimoddal kezelt betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia hatását a JCV-ellenes antitest vizsgálat pontosságára. Megjegyzendő az is, hogy a negatív JCV-ellenes antitest vizsgálat nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. A fingolimod-kezelés elkezdése előtt referenciaként egy kiindulási MR kell, hogy rendelkezésre álljon (rendszerint 3 hónapnál nem régebbi). Lehetséges, hogy MR-vizsgálattal már a klinikai jelek vagy tünetek előtt észlelhető az állapot kialakulása. A nemzeti és helyi ajánlásoknak megfelelően rutinszerűen végzett MRI alkalmával az orvosoknak figyelniük kell a PML-re utaló léziókra. A feltehetően emelkedett a PML kockázatú betgeknél az MR a fokozott elővigyázatosság velejárójának tekinthető.
Fingolimoddal kezelt betegeknél MR-vizsgálati eredmények és JCV DNS-re pozitív cerebrospinalis folyadék alapján tünetmentes PML esetekről is beszámoltak. Ha PML-re van gyanú, az MRI-t diagnosztikus célból azonnal el kell végezni, és a fingolimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni.

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod-kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV-vel összefüggő daganat kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod-kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

A kezelés abbahagyását követően a fingolimod eliminációja akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzésekre ezalatt az időszak alatt mindvégig oda kell figyelni. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod elhagyása után még legfeljebb 2 hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Macula oedema

Vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát a napi 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek, túlnyomórészt a kezelés első 3-4 hónapja alatt (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Ha a betegek a kezelés ideje alatt bármikor látászavarokról számolnak be, el kell végezni a fundus, ezen belül a macula vizsgálatát.

Fokozott a macula oedema kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében uveitis szerepel, illetve akiknél diabetes mellitus áll fenn (lásd 4.8 pont). A fingolimodot nem vizsgálaták olyan sclerosis multiplexes betegeknél, akik egyidejűleg diabetes mellitusban is szenvednek. A sclerosis multiplexben szenvedő cukorbetegek, illetve a korábban uveitisen átesett betegek számára javasolt a kezelés megkezdése előtti és a kezelés ideje alatti kontroll szemészeti vizsgálatok elvégzése.

A macula oedemás betegeknél a fingolimod-kezelés folytatását nem vizsgálták. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a fingolimod elhagyása javasolt. A macula oedema megszűnését követően a fingolimod-kezelés újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális terápiás előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Emelkedett májenzimszinteket (különösen magas glutamát-oxálacetát transzamináz GOT (ASAT), de gamma-glutamiltranszferáz (GGT) és glutamát-oxálacetát transzamináz GPT (ALAT) értékeket is) jelentettek fingolimod-kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél. Beszámoltak néhány olyan esetről is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek - például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint - már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. A klinikai vizsgálatok alatt a napi 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a GOT (ASAT)-szint normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése a felnőtt betegek 8,0%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 1,9%-ával. A normálérték felső határának ötszörös emelkedése a fingolimodot kapó betegek 1,8%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,9%-ánál alakult ki. A klinikai vizsgálatok során elhagyták a fingolimodot, ha az emelkedés meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét. A máj transzaminázok szintjének ismételt emelkedése a kezelés újraindításakor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a fingolimoddal való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár legtöbbször az első 12 hónapon belül történt. A szérum transzaminázszintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2 hónapon belül normalizálódtak.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodás állt fenn: a gyógyszer alkalmazása az ilyen betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Aktív virális hepatitis fertőzésben szenvedő betegeknél a fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt a kezelés elkezdését a fertőzés lezajlásáig el kell halasztani.

A fingolimod-kezelés elkezdése előtt nem régi (azaz 6-hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. Klinikai tünetek hiányában a máj transzaminázok és a szérum bilirubin szintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell a fingolimod-kezelés abbahagyása után még 2 hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a máj transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, de nem éri el annak ötszörösét, és a szérum bilirubinszintje nem emelkedett, , akkor gyakoribb ellenőrzést kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és alkalikus-foszfatázszint (ALP) mérését is. Ennek célja annak megállapítása, hogy bekövetkezik-e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll-e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterébenAmennyiben a máj transzaminázok szintje legalább ötszörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább háromszorosan meghaladja azt és emellett a szérum bilirubinszintje is bármekkora mértékben megnő, a fingolimod-kezelést abba kell hagyni.. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normáltartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a Fingolimod-Q Pharma alkalmazását.
Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint pl. indokolatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a máj-enzimek és a bilirubin szintjét azonnal ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Noha nincs arra utaló adat, hogy a fingolimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata. A Fingolimod-Q Pharma óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében jelentős májbetegség szerepel.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

Mivel a fingolimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redistribúció következtében csökkenti a vérben a fehérvérsejtszámot, ezért a fingolimoddal kezelt betegeknél a perifériás fehérvérsejtszám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekre vonatkozó laboratóriumi vizsgálatokhoz nagyobb mennyiségű vér szükséges.

A vérnyomásra gyakorolt hatások

Azokat a betegeket, akiknél a magas vérnyomás kezelése nem volt gyógyszerrel beállítva (nem kontrollált hypertonia), kizárták a forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokból. Nem kontrollált hypertoniás betegek fingolimod-kezelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges.

A sclerosis multiplex (SM) klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése megközelítőleg 3 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásé kb. 1 Hgmm volt, amit először mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően mutattak ki, és ami a kezelés folytatásakor fennmaradt. A két évig tartó, placebo-kontrollos vizsgálatban a nemkívánatos eseményként jelentkező magas vérnyomásról a napi 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-ánál és a placebót kapó betegek 3,3%-ánál számoltak be. Ezért a fingolimod-kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Légzőrendszeri hatások

A fingolimod-kezelés mellett az erőltetett kilégzési térfogat (forszírozott exspirációs volumen, FEV1) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás értékekben észlelt kismértékű, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A Fingolimod-Q Pharma súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonális fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedőknél óvatosan alkalmazandó (lásd még 4.8 pont).

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteit jelentették a napi 0,5 mg-os dózis mellett (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek közé tartozott a hirtelen kezdődő súlyos fejfájás, émelygés, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és görcsök. A PRES tünetei általában reverzíbilisek, de ischaemiás stroke-hoz vagy agyvérzéshez is vezethetnek. A diagnózis és a kezelés késlekedése maradandó neurológiai következményekkel járhat. Ha a PRES gyanúja felmerül, a Fingolimod-Q Pharma-kezelést azonnal abba kell hagyni.

Korábbi kezelés immunszuppresszív és immunmoduláló gyógyszerekkel

Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan esetekben, amikor a betegeket teriflunomidról, dimetilfumarátról vagy alemtuzumabról állították át fingolimodra. Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség reaktiválódás kockázatának minimalizálása érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról fingolimodra való átállítás esetén figyelembe kell venni az adott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A fingolimod alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérképvizsgálat elvégzése ajánlott annak bizonyítására, hogy a korábbi kezelés immunológiai hatásai (pl. cytopenia) már megszűntek.

A Fingolimod-Q Pharma-kezelés általában elkezdhető közvetlenül az interferon-, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után.

A dimetil-fumarát esetében a kiürülési (washout) periódusnak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a teljes vérkép normalizálódjon, mielőtt a Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdődne.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt az elimináció általában a kezelés abbahagyását követően 2-3 hónapig tart. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása nélkül a teriflunomid plazma clearance-e több hónaptól 2 évig is eltarthat. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása (a teriflunomid alkalmazási előírásában leírt módon) ajánlott, vagy ennek alternatívájaként a kiürülési időtartam nem lehet rövidebb, mint 3,5 hónap. Tekintettel az esetleges egyidejű immunológiai hatásokra, óvatosan kell eljárni, amikor a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról állítják át fingolimodra.

Az alemtuzumabnak jelentős és tartós immunszuppresszív hatásai vannak. Mivel e hatások tényleges időtartama nem ismert, nem ajánlott a fingolimod-kezelés indítása az alemtuzumab-kezelés után, kivéve, ha a várt terápiás előnyök egyértelműen meghaladják a beteg egyéni kockázatát.

Gondos mérlegelést követően kell dönteni a kortikoszteroidokkal végzett tartós, egyidejű kezelésről.

Potens CYP450-induktorokkal való együttes adás

A fingolimod és potens CYP450-induktorok kombinációját óvatosan kell alkalmazni. Közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Malignitások

Bőrmalignitások
A fingolimoddal kezelt betegeknél basalsejtes carcinomáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, Kaposi sarcomáról és Merkel-sejtes carcinomáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A bőrléziók figyelése indokolt, és a bőr orvosi vizsgálata javasolt a kezelés elkezdésekor, majd ezt követően a klinikai kép függvényében 6 - 12 havonta. Gyanús léziók észlelésekor a beteget bőrgyógyászhoz kell utani.

Mivel fennáll a rosszindulatú bőrdaganatok kialakulásának potenciális kockázata, a fingolimoddal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napfényt. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát.

Lymphomák

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak lymphoma eseteiről (lásd 4.8 pont). A jelentett esetek heterogén jellegűek voltak, főleg non-Hodgkin lymphomák, - beleértve a B-sejtes és T-sejtes lymphomákat is - fordultak elő. Bőr eredetű T-sejtes lymphoma (mycosis fungoides) eseteit is megfigyelték. Egy esetben végzetes, Epstein-Barr-vírus (EBV)-pozitív B-sejtes lymphomát is észleltek. Lymphoma gyanúja esetén abba kell hagyni a Fingolimod-Q Pharma alkalmazását.

Fogamzóképes nők

A magzatkárosodás kockázata miatt a fingolimod alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a fogamzóképes nőket a magzatkárosodás kockázatáról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 2 hónapon keresztül (lásd 4.3 és 4.6 pont, valamint az Orvosoknak szóló Információs Csomagban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók
A relapszáló sclerosis multiplexhez társuló tumefaktív léziók ritka esetit jelentették a forgalomba hozatalt követően. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni, a tumefaktív léziók kizárása érdekében. Az egyéni terápiás előny-kockázat értékelése alapján minden egyes esetben mérlegelni kell a fingolimod-kezelés megszakítását.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod leállításakor ritkán a betegség súlyos exacerbációját figyelték meg egyes betegeknél. Ez általában a fingolimod leállítását követő 12 héten belül jelentkezett, de a fingolimod-kezelés megszakítását követő akár 24 hétig is bekövetkezhetett. Ezért a fingolimod-terápia leállítása során óvatosság javasolt. Amennyiben a fingolimod-kezelés leállítását szükségesnek ítélik meg, tekintetbe kell venni a kivételesen magas betegségaktivitás kiújulásának lehetőségét, és a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell elindítani (lásd alább "A kezelés leállítása").

A kezelés leállítása

Ha a fingolimod-kezelés leállítására vonatkozó döntés születik, a felezési idő alapján a fingolimod keringésből történő kiürüléséhez 6-hetes kezelésmentes időszak szükséges (lásd 5.2 pont). A lymphocyta-szám a kezelés leállítása után 1-2 hónapon belül fokozatosan visszatér a normál tartományba a legtöbb betegnél (lásd 5.1 pont), bár egyes betegeknél a teljes regeneráció jelentősen hosszabb időt vehet igénybe. Ez alatt az időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű fingolimod-expozíciót fog eredményezni. Immunszuppresszánsok alkalmazása röviddel a fingolimod abbahagyása után az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért elővigyázatosság javasolt.

A rebound kockázat miatt elővigyázatosság javasolt a fingolimod terápia abbahagyásakor is (lásd fentebb: "A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés megszakítása után"). Ha a fingolimod abbahagyását szükségesnek tartják, a betegeknél ez idő alatt monitorozni kell az esetleges reboundra utaló jeleket.

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil gyermekgyógyászati betegeknél hasonló a felnőttekéhez, így a felnőttek esetében érvényes figyelmeztetések és óvintézkedések a gyermekgyógyászati betegekre is alkalmazandók.

A fingolimod gyermekek és serdülők részére történő felírásánál az alábbiakat kell különösen figyelembe venni:
- Az első adag alkalmazásakor követni kell az óvintézkedéseket (lásd fent a "Bradyarrhythmia" c. részt).
- A 0,25 mg-ról 0,5 mg napi adagra történő átállítás során az első adag bevételekor javasolt a kezelés megkezdésekor alkalmazott óvintézkedéseket megtenni.
- A D2311 kontrollos, gyermekgyógyászati vizsgálatban arról számoltak be, hogy nagyobb gyakorisággal fordultak elő görcsrohamok, szorongás, lehangoltság és depresszió a fingolimoddal kezelt betegeknél, mint az interferon béta-1a-val kezelteknél. Ebben az alcsoportban óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont, "Gyermekek és serdülők" rész).
- A bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimodot kapó gyermeknél és serdülőknél.
- Gyermek és serdülők esetében javasolt az érvényben lévő oltási rendnek megfelelő összes oltás beadása a fingolimod-kezelés megkezdése előtt (lásd fent a "Fertőzések" c. részt).
- A 10-12 év közötti, 40 kg alatti vagy < 2 Tanner-stádiumú gyermekek esetében nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.8 és 5.1 pont). A klinikai vizsgálatból származó, korlátozott ismeretek miatt ezekben az alcsoportokban elővigyázatosság szükséges.
- Gyermekek és serdülők esetében hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fingolimod-Q Pharma nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Ugyanakkor a Fingolimod-Q Pharma-kezelés elkezdésekor esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő. A Fingolimod-Q Pharma-kezelés megkezdésekor a betegek 6 órán át tartó megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont, Bradyarrhythmia).

4.9 Túladagolás

Egészséges felnőtt önkéntesek az ajánlott (0,5 mg-os) adag akár 80-szorosát is jól tolerálták. A 40 mg-os adag mellett 6 alany közül 5 számolt be mellkasi szorító érzésről vagy diszkomfortról, ami klinikailag a kis légutak reaktivitásával volt összefüggésben.
A fingolimod a kezelés elkezdésekor bradycardiát válthat ki. A pulzusszám csökkenése rendszerint az első adag után egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül a legkifejezettebb. A fingolimod negatív chronotrop hatása 6 órán túl is fennmarad, és a kezelés következő napjain progresszíven gyengül (a részletekért lásd 4.4 pont). Vannak lassú atrioventricularis átvezetésről szóló beszámolók, és átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV-blokkról szóló, izolált beszámolók (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Ha a túladagolás a fingolimod első expozíciója, akkor fontos a betegek folyamatos (valós idejű) EKG-val történő monitorozása, valamint a pulzusszám és a vérnyomás óránkénti mérése, legalább az első 6 óra alatt (lásd 4.4 pont).
Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti pulzusszám < 45 felnőtteknél, < 55 tizenkét év feletti gyermekeknél, illetve < 60 tíz és tizenkét éves kor közötti gyermekeknél, vagy ha 6 órával az első dózis után az EKG másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy ? 500 ms-os QTc-távolságot mutat, akkor a monitorozást hosszabb ideig kell végezni, legalább egész éjszakán át, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV-blokk esetén szintén meghosszabbított monitorozás szükséges, beleértve az egész éjszakán át tartó monitorozást is.

Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.