Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Az injekciós üveg tiszta, színtelen vagy halványsárga, steril oldatot tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldatos injekció 250 mg amikacint tartalmaz (amikacin-szulfát formájában) milliliterenként. 500 mg amikacint tartalmaz (amikacin-szulfát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag: 6,6 mg nátrium-diszulfitot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-citrát nátrium-diszulfit kénsav (pH-beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Amikacin Anfarm felnőttek, serdülők és gyermekek (beleértve az újszülötteket is) esetében az alábbiakban felsorolt súlyos fertőzések kezelésére szolgál, amennyiben egyéb antimikrobiális szerek nem bizonyultak hatásosnak (lásd 5.1 pont): - nosocomialis alsó légúti fertőzések, beleértve a kórházban szerzett pneumoniát és a lélegeztetéssel összefüggő pneumoniát is; - szövődményes és visszatérő húgyúti fertőzések, beleértve a pyelonephritist is; - szövődményes intraabdominalis fertőzések, beleértve a peritonitist is; - akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések, beleértve az égési sérülések sebfertőzéseit is; - bakteriális endocarditis (kizárólag egyéb antibiotikumokkal kombinálva). Bacteriaemia kezelése, amely a fentiekben felsorolt fertőzésekkel összefügg, vagy közöttük összefüggés feltételezhető. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az adagolás, valamint az amikacin alkalmazása elsődlegesen a fertőzés típusától és a beteg állapotától függ. Az Amikacin Anfarm általában a fennálló fertőzés bakteriális spektrumába tartozó megfelelő antibiotikumokkal kombinálva alkalmazható. Adagolás Normál veseműködésű betegek Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek (33 kg testtömeg felett): A normál veseműködésű (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc) felnőttek és serdülők számára javasolt intravénás dózis 15 mg/ttkg/nap, amit napi egyetlen adagban vagy két egyenlő részre osztva, vagyis 12 óránként 7,5 mg/ttkg dózisban is be lehet adni. A teljes napi adag nem haladhatja meg az 1,5 g-ot. Endocarditisben és lázas neutropeniában a naponta kétszeri adagolási rendet kell alkalmazni, mivel nincs elegendő adat a napi egyszeri dozírozás alátámasztására. Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (4 hetes kortól 11 éves korig) Normál veseműködésű gyermekek számára javasolt intravénás (lassú intravénás infúzióban beadott) dózis naponta egyszer 15-20 mg/ttkg vagy 12 óránként 7,5 mg/ttkg. Endocarditisben és lázas neutropeniában a naponta kétszeri adagolási rendet kell alkalmazni, mivel nincs elegendő adat a naponta egyszeri dozírozás alátámasztására. Újszülöttek (27 napos korig) A kezdő telítő dózis 10 mg/ttkg, amit 12 óránként 7,5 mg/ttkg követ (lásd 4.4 és 5.2 pont). Koraszülöttek Koraszülötteknek a javasolt dózis 12 óránként 7,5 mg/ttkg (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az adagolás pontossága nő, ha az Amikacin Anfarm-ot infúziós pumpával adják. Maximális napi dózis: Az amikacin napi dózisát a testtömeg alapján kell meghatározni, következésképpen az egyenlő részekre osztott maximális dózis nem haladhatja meg a testtömegre számított mennyiséget. A dózis életveszélyes fertőzésekben és/vagy Pseudomonas, Acinetobacter vagy Enterobacteriumok által okozott fertőzésekben legfeljebb 1,5 g/napra emelhető, de nem adható 10 napnál hosszabb ideig és kizárólag állandó felügyelet mellett adható. Felnőtteknél a maximális 15 g-os összdózist nem szabad túllépni; a számításnál az egyéb aminoglikozidokkal előzőleg végzett kezelést is figyelembe kell venni. A dózismódosítás szükségessége miatt az amikacin naponta egyszeri adagolása nem ajánlott lázas neutropenia és veseelégtelenség esetén. A kezelés időtartama A terápia teljes időtartamát 7-10 napra kell korlátozni a fertőzés súlyosságától függően. Súlyos és szövődményes fertőzésben, amikor az amikacin-kezelés meghaladja a 10 napot, a terápia alkalmasságát újra kell értékelni, mivel a kezelés folytatása a szérum-amikacin-szint monitorozásán kívül a vese-, hallás- és vestibularis funkciók monitorozását is igényli. A javasolt adagolási séma mellett az érzékeny kórokozók által előidézett fertőzésben szenvedő betegeknek 24-48 órán belül reagálniuk kell a terápiára. Amennyiben 3-5 napon belül nem tapasztalható klinikai válasz, mérlegelni kell alternatív terápia alkalmazását. Monitorozás A vesefunkciót értékelni kell a terápia elkezdésekor és a kezelés során rendszeres időközönként. Az amikacin plazmakoncentrációjának monitorozása erősen javasolt minden betegnél, különösen időseknél, újszülötteknél, elhízott betegeknél, valamint vesekárosodásban vagy cisztikus fibrózisban szenvedőknél. Az amikacin szérumkoncentrációját a kezelés kezdete után a második vagy harmadik napon, majd azután hetente kétszer, valamint dózismódosítást követően (lásd 4.4 pont) ellenőrizni. kell A vérmintát az adagolási intervallum végén (mélyponti érték) és az infúzió vége után 30-90 perccel kell levenni (csúcsérték). Napi többszöri adagolás esetén a plazmaszint csúcsértéke nem haladhatja meg a 30-35 mikrogramm/ml értéket. A mélyponti értéknek 10 mikrogramm/ml-nél alacsonyabbnak kell lennie. Napi egyszeri adagolás esetén a szérumkoncentráció monitorozására vonatkozó helyi irányelveket kell figyelembe venni. Vesekárosodásban szenvedő betegek A vesefunkciót minden, amikacinnal kezelt betegnél monitorozni kell, és ez vesekárosodás esetén elengedhetetlen. Megjegyzés: A naponta egyszeri adagolási rend nem ajánlott vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <50 ml/perc). 70 ml/perc alatti glomerulusfiltrációs rátával járó vesekárosodás esetén javasolt a dózis csökkentése, vagy az adagolási intervallum növelése, mivel számítani lehet az amikacin kumulációjára. Károsodott veseműködésű betegeknél az amikacin telítő dózisa 7,5 mg/ttkg. Az adagolási intervallum az egyes betegek esetében úgy számítható ki, hogy a szérum-kreatininszintet megszorozzuk 9-cel. Ha a kreatininkoncentráció például 2 mg/100 ml, a javasolt egyéni dózist (7,5 mg/testtömeg kg) 2 × 9 = 18 óránként kell adni. Krónikus vesekárosodásban szenvedő, ismert kreatinin clearance-ű betegeknél a 12 óránként adandó fenntartó dózist a következő képlet segítségével lehet kiszámítani: (a beteg kreatinin-clearance-e [ml/perc-ben] ÷ normál kreatinin-clearance [ml/perc]) × 7,5 mg/ttkg Az alábbi táblázat értékei iránymutatásként szolgálhatnak: Kreatinin- clearance Az amikacin napi dózisa Az amikacin 12 óránkénti dózisa egy 70 kg testtömegű beteg esetében [ml/perc] [mg/ttkg/nap] [mg] 70 - 80 7,6 - 8 266 - 280 60 - 69 6,4 - 7,6 224 - 266 50 - 59 5,4 - 6,4 186 - 224 40 - 49 4,2 - 5,4 147 - 186 30 - 39 3,2 - 4,2 112 - 147 20 - 29 2,1 - 3,1 77 - 112 15 - 19 1,6 - 2,0 56 - 77 Hemodialízis- vagy peritoneálisdialízis-kezelésben részesülő betegek a normál dózis felét kapják a dialízis végén. Idősek Időseknél a veseműködés károsodott lehet. Az amikacin a vesén keresztül választódik ki, ezért a vesefunkciót ellenőrizni kell, amikor csak lehetséges, és a dózist ennek megfelelően kell módosítani. Túlsúlyos betegek Az amikacin csupán kismértékben diffundál a zsírszövetbe. A megfelelő, mg/ttkg-ban megadott dózist a beteg ideális testtömegéhez 40%-ot adva lehet kiszámítani. A dózismódosítást a plazmaszint monitorozása alapján kell végezni. A maximális napi 1,5 g dózist nem szabad túllépni. A kezelés időtartamát 7-10 napra kell korlátozni. Asciteses betegek A megfelelő szérumkoncentráció biztosításához magasabb dózisokat kell alkalmazni, figyelembe véve a viszonylag nagyobb mértékű eloszlást az extracelluláris folyadéktérben. Az alkalmazás módja Intramuscularis vagy intravénás alkalmazásra. A legtöbb fertőzés esetében az intramuscularis beadási módot részesítik előnyben, de életveszélyes fertőzésekben, vagy olyan betegeknél, akiknél az intramuscularis beadás nem lehetséges, a gyógyszer intravénásan is alkalmazható infúzió formájában (0,25%, 30 perc, de akár 60 perc alatt). Speciális ajánlások intravénás alkalmazásra gyermekeknél Gyermekeknél az oldószer mennyisége a beteg által tolerált amikacin mennyiségétől függ. Koraszülötteknek, újszülötteknek és csecsemőknek 1-2 órás infúziót kell adni. Az oldatos infúziót úgy kell elkészíteni, hogy 2,5 mg/ml oldatot kapjunk. Az intravénás alkalmazáshoz megfelelő oldószerek a következők: - Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekció - Glükóz 5 mg/ml (5%) oldatos injekció Amint megtörténik a készítmény hígítása, az oldatot a lehető leghamarabb fel kell használni, NEM TÁROLHATÓ. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A hatóanyaggal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Egyéb aminoglikozidokkal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Óvatosság szükséges, amennyiben a gyógyszer alkalmazása vesekárosodásban, hallás- vagy vestibularis károsodásban, neuromuscularis rendellenességekben szenvedő betegeknél történik, illetve olyan betegeknél, akiket közvetlenül az amikacin előtt egyéb aminoglikoziddal kezeltek. Neuro-/ototoxicitás Aminoglikozidokkal kezelt betegeknél vestibularis és/vagy kétoldali auditoros ototoxicitásban megnyilvánuló neurotoxicitás léphet fel. Az aminoglikozidok által indukált ototoxicitás kockázata magasabb károsodott veseműködésű betegek esetében, illetve akiknél a kezelés 5-7 napnál hosszabb ideig tart, még az egészséges személyeknél is. Először általában a magas frekvenciájú hangok hallása esik ki, ami csak audiometriás vizsgálattal mutatható ki. Vertigo és egyensúlyzavar léphet fel, ami a vestibularis károsodás jele lehet. A neurotoxicitás egyéb megnyilvánulási formái közé tartozik a zsibbadás, bizsergő érzés a bőrön, izomrángás és görcsrohamok. Azoknak a betegeknek, akiknél kialakul cochlearis vagy vestibularis károsodás, nem feltétlenül vannak a VIII. agyideget érintő toxicitás kialakulására figyelmeztető tüneteik, és előfordul, hogy csak a gyógyszer leállítása után jelentkezik a teljes vagy részleges, irreverzibilis, kétoldali süketség vagy rokkantságot okozó vertigo. Az aminoglikozid által indukált ototoxicitás általában irreverzibilis. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében az aminoglikozidokkal szembeni allergia szerepel, vagy akiknek korábbi nephrotoxicus és/vagy ototoxicus gyógyszer által kiváltott szubklinikus vese- vagy VIII. agyideg károsodásuk van, az amikacin alkalmazását gondosan kell mérlegelni, mivel a toxikus hatás összeadódhat. Ezeknél a betegeknél az amikacin csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos megítélése szerint a terápiás előny felülmúlja a potenciális kockázatokat. Fokozott az ototoxicitás kockázata mitokondriális DNS-mutáció (különösen a 12S rRNS-génszekvencia 1555. nukleotidjának A-G szubsztitúciója) fennállása esetén, még akkor is, ha az aminoglikozid szérumszintje a kezelés során az ajánlott tartományon belül van. Az ilyen betegeknél megfontolandó más kezelés választása. Azoknál a betegeknél, akiknek a családi anamnézisében releváns mutáció vagy aminoglikozid kiváltotta süketség szerepel, megfontolandó más kezelés választása vagy az alkalmazás előtti genetikai vizsgálat. Nephrotoxicitás Az aminoglikozidok potenciálisan nephrotoxikus hatású gyógyszerek. A nephrotoxicitás független a plazmában mért csúcskoncentrációtól (Cmax). Az aminoglikozidoknál, beleértve az amikacint is, a toxikus hatások gyakrabban jelentkeznek károsodott veseműködésű betegeknél, és azoknál, akik nagy dózisokat kapnak, és akik az ajánlottnál hosszabb ideig kapják a kezelést. A 14 napnál hosszabb kezelés biztonságosságát nem igazolták. Az aminoglikozid-toxicitás kockázatát fokozó egyéb tényezők közé tartozik az idősebb kor és a dehidráció. A napi dózisok csökkentése és/vagy az adagolások közötti intervallum növelése szükséges a vesefunkció károsodásának következő jeleire: cylindruria, leukocyták vagy vörösvértestek jelenléte a vizeletben, albuminuria, a kreatinin-clearance csökkenése, csökkent vizelet fajsúly, hyperazotaemia, a szérum-kreatininszint emelkedése és oliguria. A kezelést abba kell hagyni, ha az azotaemia fokozódik, vagy ha a vizeletmennyiség fokozatosan csökken. Időseknél előfordulhat vesekárosodás, amit a rutin vizsgálatok, mint a karbamid nitrogén vagy szérum kreatinin vizsgálatok nem feltétlenül mutatnak ki. A kreatinin clearance meghatározása hasznosabb lehet. A vesefunkció monitorozása időseknél az aminoglikozid-kezelés alatt különösen fontos. A kezelés alatt a beteg megfelelő hidrálásáról gondoskodni kell, és a vesefunkciót meg kell határozni a kezelés kezdetén, különösen károsodott veseműködésű betegeknél. A vesefunkciót a kezelés alatt is szorosan monitorozni kell. Ismételt audiometriás vizsgálat végzése - különösen a nagy kockázatú betegeknél - javasolt. Amikor csak lehetséges, javasolt az amikacin-szérumszintek hetente kétszeri monitorozása a potenciálisan toxikus magas koncentrációk kialakulásának elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont). Ototoxicitásra (szédülés, vertigo, fülzúgás, és hallásvesztés) vagy nephrotoxicitásra utaló tünetek esetén a gyógyszer adását le kell állítani, vagy a dózist módosítani kell. Az aminoglikozid-inaktiváció csak azoknál a betegeknél bír klinikai jelentőséggel, akiknek súlyosan károsodott a veseműködése. Az inaktiváció folytatódhat az elemzésre vett testfolyadék mintákban is, és ez az aminoglikozid-meghatározás pontatlanságát eredményezheti. Az ilyen mintákat megfelelően kell kezelni (a vizsgálatot azonnal el kell végezni, a mintát le kell fagyasztani vagy béta-laktamázzal kell kezelni). Neuromuscularis toxicitás Neuromuscularis blokádról és légzésbénulásról számoltak be aminoglikozidok parenteralis befecskendezését, helyi becsepegtetését (például ortopédiai vagy hasi műtétek során végzett öblítés, illetve empyema lokális kezelése során), valamint per os alkalmazását követően. Amennyiben aminoglikozidokat alkalmaznak bármilyen úton, figyelembe kell venni a légzésbénulás lehetőségét, különösen olyan betegeknél, akik anesztetikumot vagy neuromuscularis blokádot okozó gyógyszereket kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont). Neuromuscularis blokád fellépése esetén a kalciumsók visszafordíthatják a légzésbénulást, de szükséges lehet a mechanikus légzéstámogatás is. Neuromuscularis blokádot és izombénulást igazoltak amikacin nagy dózisaival kezelt laboratóriumi állatoknál. Rendkívüli óvatosságot igényel, ha az aminoglikozidokat neuromuscularis betegségben, pl. myasthenia gravis-ban, vagy Parkinson-kórban szenvedő betegnek adják, mivel az aminoglikozidok a kuráréhoz hasonlóan hatnak a neuromuscularis junkcióra és így ronthatják az izomgyengeséget. A helyileg, például sebészeti beavatkozás során alkalmazott aminoglikozidok gyorsan és szinte teljesen felszívódnak (a húgyhólyagot kivéve). A műtéti terület aminoglikozid-készítménnyel történő öblítésével kapcsolatban (a mértéktől függetlenül) jelentették irreverzibilis süketség, veseelégtelenség és halál előfordulását. Gyermekek Az aminoglikozidokat kellő óvatossággal kell alkalmazni a koraszülött, illetve újszülött csecsemőknél, az ilyen betegek renalis rendszerének fejletlensége és az ilyen gyógyszerek ebből eredő megnyúlt felezési ideje miatt. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nátrium-diszulfit Ez a gyógyszer 13,2 mg nátrium-diszulfitot tartalmaz injekciós üvegenként, mely ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és hörgőgörcsöt okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Tekintettel az olyan lehetséges mellékhatásokra, mint amilyenek az egyensúlyzavarok, járóbetegeknél történő alkalmazáskor kellő óvatosság ajánlott gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor. 4.9 Túladagolás A túladagolás nephrotoxicitást, ototoxicitást vagy kuráreszerű hatást (neuromuscularis blokádot) idézhet elő. Kezelés Túladagolásban vagy toxikus reakciók megjelenésekor az amikacin-infúziót le kell állítani, és szükség esetén forszírozott diurézis alkalmazásával lehet gyorsítani az amikacin eltávolítását a vérből. A vérben kumulálódó amikacin eltávolítását peritoneális dialízis vagy hemodialízis segítheti. A hemodialízis hatékonyabban távolítja el az amikacint a vérből, mint a peritoneális dialízis. Újszülötteknél megfontolható a cseretranszfúzió, bár ilyen esetekben az intézkedés előtt mindig ki kell kérni szakorvos tanácsát. A kuráreszerű hatások semlegesítésére kalcium-sók adására lehet szükség. Légzésbénulásban gépi lélegeztetés válhat szükségessé. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Béta-laktám antibiotikumok egyidejű alkalmazása szinergista antibakteriális hatást eredményez. A lehetséges additív hatások miatt más neurotoxikus, ototoxikus vagy nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű, vagy az aminoglikozidot követő szisztémás és helyi alkalmazása egyaránt kerülendő. Az amikacin toxicitását az az alábbi neuro-, oto- és/vagy nephrotoxikus hatóanyagok fokozhatják: - egyéb aminoglikozidok; - egyéb, fertőzés elleni kemoterápiás szerek, pl. bacitracin, amfotericin B, cefalosporinok, vankomicin, kanamicin, paromomicin, polimixin B, kolisztin; - fokozott a nephrotoxicitás és az esetleges ototoxicitás kockázata, ha az aminoglikozidokat platina-tartalmú citosztatikumokkal adják együtt: karboplatin (nagy dózisokban), ciszplatin, oxaliplatin (különösen már meglévő veseelégtelenség esetén); - immunszuppresszánsok: ciklosporin, takrolimusz; - gyors hatású diuretikumok, pl. furoszemid vagy etakrinsav (funkcionális veseelégtelenség a dehidráció miatt, potenciális ototoxicitás önmagában). Irreverzibilis süketség kialakulhat. A hallásképesség és vesefunkciók nagyon szoros monitorozása szükséges, amikor az amikacint potenciálisan nephro- vagy ototoxikus szerekkel kombinálják. Gyors hatású diuretikumokkal kombinált alkalmazáskor a beteg hidratáltsági állapotát monitorozni kell. Amikacin/metoxiflurán anesztézia Az aminoglikozidok fokozhatják a metoxiflurán vesekárosító hatását. Együttes alkalmazáskor nagyon súlyos neuropathiák alakulhatnak ki. Amikacin/izomrelaxánsok és egyéb anyagok Amikacinnal és neuromuscularis blokádot okozó szerekkel (pl. d-tubokuráre), kurarizáló szerekkel, botulinum toxinnal, polimixin antibiotikumokkal, prokainamiddal, nagy adagban adott citrátos vérrel vagy inhalációs anesztetikumokkal (pl. halotán) végzett együttes kezelés során számítani kell arra, hogy az ilyen gyógyszerek által kiváltott neuromuscularis blokád fokozódni fog. Sebészeti beavatkozás esetén az altatóorvost tájékoztatni kell arról, hogy a beteg ezt a gyógyszert kapja. A kalciumsó-injekciók visszafordíthatják az aminoglikozidok által létrehozott neuromuscularis blokádot (lásd 4.9 pont). A szérum aktivitás csökkenhet akkor is, ha az aminoglikozid vagy penicillin típusú gyógyszert in vivo külön szereléken adják. Fokozott a hypocalcaemia kockázata, ha az aminoglikozidot biszfoszfonáttal együtt alkalmazzák. Az egyidejűleg adott tiamint (B1-vitamin) károsíthatja az amikacin-szulfát-gyógyszerformuláció reaktív nátrium-diszulfit komponense. Az indometacin újszülötteknél növelheti az amikacin plazmakoncentrációját. 6.2 Inkompatibilitások Az amikacin inkompatibilis bizonyos penicillinekkel és cefalosporinokkal, amfotericin B-vel, klorotiazid-nátriummal, eritromicin-gluceptáttal, heparinnal, nitrofurantoin-nátriummal, fenitoin-nátriummal, tiopentál-nátriummal, és warfarin-nátriummal, valamint a vivőanyagok összetételétől függően a tetraciklinekkel, a B-vitamin-csoporttal, a C-vitaminnal és kálium-kloriddal. Bizonyos esetekben az amikacin javasolható lehet egyéb antibakteriális szerekkel végzett egyidejű terápiában, kevert vagy felülfertőzések esetén. Ilyen esetekben az amikacin fizikailag nem keverhető össze más antibakteriális szerekkel ugyanabban a fecskendőben, infúziós palackban vagy bármilyen egyéb eszközben. Mindegyik gyógyszert külön kell beadni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Bizonyos körülmények között az amikacin ototoxicus és/vagy nephrotoxicus hatásokat okozhat. A vesekárosodás nem gyakran figyelhető meg amikacinnal kezelt betegeknél, és készítmény leállítását követően általában reverzibilis. A kezelésre vonatkozó fontos figyelmeztetés: A vesekárosodás és a neurológai hatások miatt létrejövő halláskárosodás a legtöbb esetben elkerülhető az óvintézkedések betartásával. Ellenőrizni kell a veseműködést, valamint a hallást és az egyensúlyérzéket a kezelés előtt, alatt és utána is. Fenn kell tartani a megfelelő hidráltságot és a vizelet-kiválasztást. Monitorozni kell a hatóanyag koncentrációját a szérumban a kockázatnak különösen kitett betegeknél, és a dózist annak megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont). Azokat a mellékhatásokat, amelyek kapcsolatban állhatnak a kezeléssel, az alábbiakban szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint soroljuk fel. A mellékhatások előfordulásának osztályozásához a következő terminológiát használtuk: - Nagyon gyakori ?1/10 - Gyakori ?1/100-<1/10 - Nem gyakori ?1/1000-<1/100 - Ritka ?1/10 000-<1/1000 - Nagyon ritka <1/10 000 - Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Nem gyakori: Felülfertőzések vagy kolonizáció (rezisztens baktériumokkal vagy élesztőgombákkal) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: Anaemia, leukopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: Túlérzékenységi reakciók 3 Nagyon ritka: Anafilaxiás shock Nem ismert: Keresztallergia az aminoglikozidok között Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Ritka: Hypomagnesaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: Szédülés1, vertigo1 Ritka: Fejfájás, migrén, paraesthesia, tremor Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: Nystagmus1 Ritka: Vakság5, retinainfarctus5 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Ritka: Tinnitus1, nyomásérzés a fülben1, halláskárosodás1 Nem ismert: Süketség1 Érbetegségek és tünetek: Ritka: Hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Ritka: Légzésdepresszió4 Nagyon ritka: Légzésbénulás4 Nem ismert: Apnoe, bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: Hányinger1 Ritka: Hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Ritka: Bőrkiütés, exanthema, pruritus, urticaria (túlérzékenységi reakciók)3 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Ritka: Arthralgia Nagyon ritka: Neuromuscularis blokk Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: A renalis tubulusok károsodása2, vesekárosodás2 Nagyon ritka: Toxikus nephropathia, akut veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Ritka: Gyógyszerrel kapcsolatos láz3 Laboratóriumi vizsgálatok Ritka Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint (enyhe és átmeneti) Egyes mellékhatásokra vonatkozó információk (1) Ezek a hatások különösen akkor jelentkeznek, ha a javasolt dózist túllépték, ha a kezelés 10 napnál hosszabb, vagy ha a dózist nem csökkentették megfelelően a károsodott veseműködésű betegeknél. A vestibularis zavar kezdeti tünetei a szédülés, hányinger és hányás. A beteg vizsgálata során gyakran észlelhető nystagmus. Az egyensúlyzavar szinte minden esetben reverzibilis. A cochlearis károsodás első tünetei közé tartozik a magas frekvenciákat (?4,000 Hertz) érintő halláskárosodás, amit hallásvesztés követ, és ami csak audiometriás vizsgálattal mutatható ki. (2) Egy másik nem gyakori mellékhatás a vesetubulusok vesekárosodással járó károsodása. A vesekárosodás mechanizmusa magában foglalja a lizoszómák akkumulációját, a foszfolipáz-gátlást és a tubulussejtek nekrózisát az amikacin ismételt adását követően. A naponta egyszeri adagolás csökkentheti a nephrotoxicitas kockázatát. A vesekárosodás változó mértékben reverzibilis, de a kumuláció veszélyét rejti, ami ototoxicus hatásokat okozhat, vagy azokat súlyosbíthatja. Előfordulhat a szérum kreatininkoncentrációjának emelkedése, a vizeletben megjelenhet albumin, vörösvértest és fehérvérsejt vagy cilinder; uraemia és oliguria is lehetséges. (3) Ritka mellékhatások a túlérzékenységi reakciók, mint az exanthema, viszketés, csalánkiütés és gyógyszer által kiváltott láz. (4) Ritkán, ha a gyógyszerkészítmény intravénás infúzióját túl gyorsan adják, súlyos légzésdepresszió jelentkezhet. Izolált esetekben ez légzésbénuláshoz vezethet; ennek a veszélye akkor is fennáll, ha az amikacint anesztetikummal és izomrelaxánssal kombinációban alkalmazzák (lásd 4.5 pont). (5) Az amikacin intavitrealisan nem adható. Az amikacin üvegtestbe történő adását (szembe adott injekciót) követően vakság és retinainfarctus előfordulását jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek; aminoglikozid antibiotikumok; egyéb aminoglikozidok ATC kód: J01GB06 Az amikacin félszintetikus aminoglikozid antibiotikum, kanamicin-származék, amit a 2-deoxisztreptamin egység C-1-aminocsoportjának amino-hidroxi-vajsavval történő acilezésével nyernek. Hatásmechanizmus Az amikacin az érzékeny mikrobákban a bakteriális riboszóma proteinszintézisének gátlásán keresztül hat, amit a riboszomális RNS-sel létrejövő kölcsönhatással, majd az ezt követő átírásgátlással ér el. Ennek eredménye a baktericid hatás. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés Az amikacin baktericid hatásának előrejelzéséhez szükséges legfontosabb PK/PD paraméter a maximális szérumkoncentráció (Cmax) és az adott patogénre vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) aránya. A 8:1 vagy 10:1 Cmax/MIC arányt tekintik hatásos baktériumölő és a baktériumok újraszaporodását gátló eredménynek. Az amikacin posztantibiotikus hatást mutat mind in vitro, mind in vivo. A posztantibiotikus hatás a legtöbb Gram-negatív bacillus elleni hatásosság csökkenése nélkül teszi lehetővé az adagolási intervallumok megnyújtását. A rezisztencia mechanizmusai Az amikacinnal szembeni rezisztencia az alábbi mechanizmusok következtében jöhet létre: - enzimatikus inaktiválás: az aminoglikozid-molekulák enzimatikus módosítása a rezisztencia legelterjedtebb mechanizmusa. Ezt a hatást a többnyire plazmidok által kódolt acetiltranszferázok, foszfotranszferázok vagy nukleotidiltranszferázok fejtik ki. Az amikacin hatékonynak mutatkozott több aminoglikozid-rezisztens törzzsel szemben, mivel ellenáll az aminoglikozid-inaktiváló enzimek hatásának; - csökkent penetráció és aktív efflux: az ilyen rezisztencia-mechanizmusokat a Pseudomonas aeruginosa esetében lehet megfigyelni. Nemrégiben nyert adatok arra utalnak, hogy hasonló rezisztencia-mechanizmus alakult ki az Acinetobacter-fajok esetében is; - a célstruktúra megváltoztatása: a riboszómákon belüli módosulást csak alkalmanként figyelték meg a rezisztencia okaként. A rezisztencia kialakulása a kezelés alatt nem jellemző. Létezik részleges keresztrezisztencia az amikacin és más aminoglikozid antibiotikumok között. Határértékek Az EUCAST szerint a következő határértékek vonatkoznak az amikacinra (v.10.0, érvényes 2020.01.01-től): Mikroorganizmus EUCAST határérték* (mg/l) É ? R > Enterobacterales1 - szisztémás fertőzés - húgyutakból kiinduló fertőzés 82 8 82 8 Pseudomonas spp. - szisztémás fertőzés - húgyutakból kiinduló fertőzés 162 16 162 16 Acinetobacter spp. - szisztémás fertőzés - húgyutakból kiinduló fertőzés 82 8 82 8 Staphylococcus spp. - S. aureus3 - Koaguláz-negatív Staphylococcusok3 82 82 82 82 Nem fajspecifikus határérétékek 1 1 1 A határértékek nem vonatkoznak a Plesiomonas shigelloidesre, mivel az aminoglikozidok intrinszik aktivitása ezzel a fajjal szemben alacsony. 2 Szisztémás fertőzés esetén az aminoglikozidokat más aktív terápiával kombinációban kell alkalmazni. Ilyen esetben a zárójelben lévő határértékek/ECOFF használhatók a szerzett rezisztenciával rendelkező és nem rendelkező mikroorganizmusok megkülönböztetésére. Rezisztencia-mechanizmus nélküli izolátumok esetén a leletben a következő megjegyzés szerepel: "Az aminoglikozidokat gyakran egyéb ágensekkel kombinációban adják, amelyek vagy támogatják az aminoglikozidok hatását, vagy szélesítik a hatásspektrumot. Szisztémás fertőzés esetén az aminoglikozidokat egyéb hatékony terápiával támogatni kell." További információt lásd http://www.eucast.org/guidance_documents/. 3 Az amikacinnal szembeni rezisztencia a legmegbízhatóbban kanamicin-teszteléssel határozható meg (MIC > 8 mg/l). A megfelelő zónaátmérő 30 mikrogramm kanamicint tartalmazó korongok esetén R < 18 mm S. aureus esetén, és R < 22 mm koaguláz-negatív Staphylococcusok esetében. Az amikacin hatásspektruma Az adott fajokra vonatkozó szerzett rezisztencia elterjedése földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlott a rezisztenciaviszonyokra vonatkozó helyi információk beszerzése, főként súlyos fertőzések kezelésekor. Amennyiben ez szükséges, szakorvos tanácsát kell kérni, ha a helyi rezisztencia elterjedése olyan, hogy a készítmény alkalmazhatósága, legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetében, megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív baktériumok Staphylococcus aureus Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis0 Aerob Gram-negatív baktériumok Acinetobacter pittii Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris0 Pseudomonas aeruginosa1 Salmonella enterica0 Serratia liquefaciens0 Serratia marcescens Shigella spp. Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív baktériumok Staphylococcus epidermidis Aerob Gram-negatív baktériumok Acinetobacter baumannii Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-pozitív baktériumok Enterococcus spp. Streptococcus spp. Aerob Gram-negatív baktériumok Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophila Anaerobok Bacteroides spp. Prevotella spp. Egyéb baktériumok Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum 0 A táblázatok publikálásának időpontjában naprakész adatok nem álltak rendelkezésre. Az alapvető szakirodalomban, az irányadó szakkönyvekben és terápiás ajánlásokban érzékenységet feltételeznek. 1 A különleges betegcsoportokból, pl. cysticus fibrosisban szenvedő betegekből származó izolátumok rezisztenciaaránya ?10%. Egyéb információk Az aminoglikozidok más antibiotikumok megfelelő kombinációs partnerei a Gram-pozitív coccusok ellen. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolás során az amikacin gyakorlatilag nem szívódik fel, ezért kizárólag parenterálisan adható. A szérum-csúcskoncentráció az infúzió után 1-2 órával érhető el. A szérumban a felezési idő 2,2-2,4 óra. Hosszabb felezési idő várható a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, illetve koraszülötteknél. A folyamatos, 30 perces iv. infúzióban adott, 7,5 mg/ttkg dózis 38 mikrogramm/ml szérumkoncentrációt eredményez az infúzió végén. Az egészséges önkénteseknek, folyamatos, 30 perces iv. infúzióban adott 15 mg/ttkg dózis megközelítőleg 77 mikrogramm/ml szérumkoncentrációt biztosított az infúzió végén és 47 mikrogramm/ml, illetve 1 mikrogramm/ml koncentrációt az infúziót követő 1, illetve 12 óra múlva. A 64 ml/perc átlagos kreatinin-clearance-ű időseknél a 30 perces iv. infúzióban adott 15 mg/ttkg dózis 55 mikrogramm/ml szérumkoncentrációt eredményezett az infúzió végén és 5,4 mikrogramm/ml, illetve 1,3 mikrogramm/ml koncentrációt az infúzió leállítása utáni 12, illetve 24 óra múlva. Ismételt adagolású vizsgálatokban nem volt kimutatható akkumuláció azoknál a normális veseműködésű betegeknél, akik naponta egyszeri adagolási rendben kaptak 15-20 mg/ttkg dózist. Eloszlás Az amikacin látszólagos eloszlási térfogata megközelítőleg 24 l (a testtömeg 28%-a). A plazmafehérjékhez kötődés arányát 4-10%-ban állapították meg. Az ajánlott dózis beadását követően az amikacin terápiás koncentrációban volt jelen a csontban, a szívben, az epehólyagban, a tüdőszövetben, a vizeletben, az epében, bronchialis szekrétumban, köpetben, interstitialis folyadékban, pleuralis folyadékban és a synovialis folyadékban. Az amikacin hatékonyan bediffundál a gyulladt agyhártyák liquor-terébe. A szérumkoncentráció megközelítőleg 10-20%-a jut át az egészséges agyhártyákon, ami gyulladt meninxek esetében akár 50%-ra is emelkedhet. A hatóanyag felhalmozódik a vesekéregben, valamint a belsőfül folyadékában, és csak lassan eliminálódik ezekből a mély folyadékterekből. Az amikacin átjut a placentalis barrieren, és kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyai koncentráció 20%-át is elérő szinteket mértek a foetalis vérben és az amnionfolyadékban. Biotranszformáció Az amikacin nem metabolizálódik az emberi szervezetben. Elimináció Normális veseműködésű betegeknél az amikacin átlagos szérum-clearance-e 100 ml/perc, vese-clearance-e pedig 94 ml/perc. Az amikacin eliminációjának meghatározó útvonala a glomerulusfiltráció. A térfogat nagyobb része (60%-82%) változatlan formában, az első 6 órán belül ürül a vizelettel. Csak nagyon kis mennyiség távozik az epével. Normál veseműködésű betegeknél az (im.) amikacin-dózis 91%-a, illetve 95%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel 8, illetve 24 órán belül. Az amikacin eltávolítható hemodialízissel, illetve kisebb mértékben peritoneális dialízissel is. A választott dialízis módszertől függően 4 órán belül a beadott dózis 50%-a (29-81%-os tartomány), illetve 8 órán belül 40-80%-a távolítható el. Gyermekek Napi többszöri adagolást alkalmazó vizsgálatok kimutatták, hogy egészséges csecsemőknél a gerincfolyadékban található koncentráció a szérumkoncentráció 10-20%-a, ami meningitiszben elérheti az 50%-ot. Intravénás alkalmazás Újszülöttek, főként koraszülöttek esetében az amikacin renalis eliminációja csökkent mértékű. Egyetlen, születés utáni 1-6 napos korú újszülöttekkel végzett vizsgálatban az újszülötteket születési testtömeg (<2000, 2000-3000 és >3000 g) alapján csoportosították. Az amikacint intramuszkulárisan és/vagy intravénasan adták 7,5 mg/ttkg dózisban. A 3000 g feletti születési testtömegű újszülötteknél a clearance 0,84 ml/perc/ttkg, a terminális felezési idő pedig megközelítőleg 7 óra volt. Ebben a csoportban a kezdeti eloszlási térfogat 0,3 ml/ttkg és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogat 0,5 mg/ttkg volt. Az alacsonyabb születési testtömegű csoportokban a clearance/ttkg alacsonyabb, a felezési idő hosszabb volt. A 12 óránkénti ismételt adagolás mellett a fenti csoportok egyikében sem mutatkozott akkumuláció 5 nap után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a fő hatások a nephrotoxicitás és az ototoxicitás voltak. Az amikacin mutagén vagy karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Reproduktív toxicitási vizsgálatokban az amikacin dózisfüggő nephrotoxicitást idézett elő vemhes patkányoknál és magzataiknál, valamint ugyancsak reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban egerek, patkányok és nyulak utódainál emelkedett magzati elhalást észleltek. Fennáll a magzati belsőfül-, illetve vesekárosodás kockázata, ahogy ezt az aminoglikozid típusú antibiotikumoknál megfigyelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 ml-es, átlátszó, I-es típusú injekciós üveg, brómbutil gumidugóval, alumínium gyűrűvel és lepattintható műanyag védőlappal lezárva. Egy doboz 1 injekciós üveget tartalmaz. 6.6 A készítmény megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Az oldat színtelenből halványsárgába sötétülhet, de ez nem jelenti a hatásosság csökkenését. Bármilyen fel nem használt tartalmat meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Az első alkalmazást megelőzően: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Felbontás után: A 0,9%-os nátrium-klorid- vagy 5%-os glükóz-oldattal történő hígítás után a kémiai és fizikai, alkalmazás közbeni stabilitást 24 óra időtartamig igazolták, 25°C-ot nem meghaladó hőmérsékleten. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, ami normális esetben nem lehet 24 óránál hosszabb időtartam, 2-8°C-on, kivéve, ha a feloldást kontrollált, validáltan aszeptikus körülmények között végezték. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan állapotban: 2 év Felbontás után: 24 óra 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ANFARM HELLAS S.A. 4 Achaias Str & Trizinias 14564 Kifissia, Attiki, Görögország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23729/01 1×2 ml I-es típusú injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 27. 11 OGYÉI/28891/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az aminoglikozidok terhes nőknél történő alkalmazásáról csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Az aminoglikozidok magzati károsodást okozhatnak. Az aminoglikozidok átjutnak a placentán, és jelentettek olyan eseteket, amikor irreverzibilis, bilateralis, congenitalis teljes süketség alakult ki olyan gyermekeknél, akiknek édesanyját a terhesség alatt sztreptomicinnel kezelték. Habár terhes nőknél egyéb aminoglikozidokkal történt kezelések kapcsán nem jelentettek mellékhatásokat a magzatok, illetve az újszülöttek esetében, a káros hatások kockázata fennáll. Amennyiben sor kerül az amikacin terhesség alatti alkalmazására, vagy ha a beteg teherbe esik a gyógyszeres kezelés alatt, a beteget tájékoztatni kell az amikacin magzatra gyakorolt potenciális káros hatásairól. Az Amikacin Anfarm nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az anya klinikai állapota szükségessé teszi az amikacin-kezelést. Amennyiben a kezelést elengedhetetlennek ítélik meg, a kezelés kizárólag orvosi felügyelet mellett végezhető (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az amikacin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatás gyermek számára biztosított előnyeinek és a kezelés anyai előnyeinek értékelése alapján el kell dönteni, hogy a szoptatást vagy az Amikacin Anfarm-kezelést függesztik fel, illetve, hogy a kettő közül melyiket nem kezdik el. Az amikacin terhes nőknek és újszülötteknek csak egyértelmű indikáció esetén, orvosi felügyelet mellett adható (lásd 4.4 pont) Termékenység Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban egereknél és patkányoknál nem számoltak be fertilitásra gyakorolt hatásokról. | 
