Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA38

Hatásmechanizmus

Az ozanimod egy erős szfingozin 1-foszfát- (S1P-) receptormodulátor, amely nagy affinitással kötődik a szfingozin 1-foszfát-receptorok 1-es és 5-ös típusához. Az ozanimod minimális aktivitást fejt ki vagy egyáltalán nem fejt ki aktivitást az S1P2-, S1P3- és S1P4-receptorokra. In vitro körülmények között az ozanimod és fő aktív metabolitjai hasonló aktivitást és szelektivitást mutattak az S1P1- és az S1P5receptorokra. A hatásmechanizmus, amely révén az ozanimod kifejti terápiás hatását sclerosis multiplexben és colitis ulcerosában, ismeretlen, de valószínűleg szerepet játszik benne a lymphocyta migráció csökkentése a központi idegrendszerbe (KIR) és a bélbe.

A perifériás keringésben a lymphocyták számának ozanimod által kiváltott csökkenése differenciáló hatást gyakorol a leukocyta alcsoportokra, az adaptív immunválaszban részt vevő sejtek számának nagyobb mértékű csökkenésével. Az ozanimod minimális hatást gyakorol a veleszületett immunválaszban részt vevő sejtekre, amelyek hozzájárulnak az immunrendszer ellenőrző funkciójához (immunsurveillance).

Az ozanimod nagymértékben metabolizálódik az emberi szervezetben, számos keringő aktív metabolitja keletkezik, köztük a két fő metabolit (lásd 5.2 pont). Embernél a keringő teljes hatóanyagexpozíció mintegy 94%-át az ozanimod (6%), és a két fő metabolit, a CC112273 (73%) és a CC1084037 (15%) adja (lásd 5.2 pont).

Farmakodinámiás hatások

A lymphocytaszám csökkenése a perifériás vérben
Aktív kontrollos SM és placebokontrollos CU klinikai vizsgálatokban az átlagos lymphocytaszám a kiindulási érték körülbelül 45%-ra csökkent a 3. hónapra (hozzávetőleges átlagos lymphocytaszám a vérben 0,8 × 109/l), és stabilan ezen a szinten maradt az ozanimod-kezelés ideje alatt. 0,92 mg-os dózisú ozanimod-kezelés abbahagyása után a lymphocytaszám normál tartományba történő visszaállásához szükséges medián idő körülbelül 30 nap volt, és a betegek körülbelül 80%-90%-ánál 3 hónapon belül normalizálódott az érték (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A széklet calprotectin (FCP)-szintjének csökkenése
CU-ban szenvedő betegek körében az ozanimod-kezelés a széklet calprotectin (FCP, gyulladásos marker) szintjének csökkenését eredményezte az indukciós időszakban, amely ezt követően végig fennmaradt a fenntartó időszak során.

Szívfrekvencia és szívritmus
Az ozanimod a szívfrekvencia átmeneti csökkenését okozhatja az adagolás elkezdésekor (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ez a negatív kronotróp hatása, a hatásmechanizmusnak megfelelően, a G-protein által mediált befelé egyenirányító kálium (GIRK, G-protein-coupled inwardly rectifying potassium) csatornáknak a S1P1-receptorok ozanimod és aktív metabolitjai általi stimulálása révén történő aktiválásával áll összefüggésben, ami sejthyperpolarisatióhoz és csökkent ingerelhetőséghez vezet, és a szívfrekvenciára kifejtett maximális hatás az adagolást követő 5 órán belül alakul ki. Az
S1P1-receptorok szintjén fennálló funkcionális antagonizmusa miatt a dózis fokozatos emelése, 0,23 mg-ról 0,46 mg-ra, majd 0,92 mg-ra, folyamatosan deszenzitizálja a GIRK-csatornákat, amíg el nem érik a fenntartó adagot. A dózisemelési időszakot követően az ozanimod-adagolás folytatása mellett a szívfrekvencia visszaáll a kiindulási értékre.

A QT-szakasz megnyújtásának lehetősége
Egy randomizált, hatóanyaggal és placebóval végzett Thorought QT vizsgálatban, amelyben egészséges személyeknél 14 napos dózisemelési sémát alkalmaztak (napi 0,23 mg 4 napig, napi 0,46 mg 3 napig, napi 0,92 mg 3 napig és napi 1,84 mg 4 napig) a QTc-szakasz megnyúlása nem volt megfigyelhető, amit a 95%-os egyoldalú konfidenciaintervallum (CI) 10 ms alatti felső határa is igazolt. Az ozanimoddal és a főbb aktív metabolitokkal (CC112273 és CC1084037) kapcsolatosan, másik I. fázisú vizsgálat adatainak felhasználásával végzett koncentráció-QTc elemzés azt mutatta, hogy a 95%-os CI felső határa a modellből származó (placebóra és a kiindulási értékre korrigált) QTc 10 ms alatti volt a naponta egyszer alkalmazott ? 0,92 mg-os ozanimod dózisokkal elért maximális koncentrációknál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Sclerosis multiplex
Az ozanimodot két, hasonló elrendezésű és hasonló végpontokkal rendelkező, relapszáló-remittáló SM-ben (RRSM) szenvedő betegekkel végzett randomizált, kettős vak, kétplacebós, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. Az 1-es vizsgálat (SUNBEAM) egy 1 éves klinikai vizsgálat volt, amelyben a betegek a 12 hónap elteltével is folytatták a kijelölt kezelést, amíg az utoljára bevont beteg is be nem fejezte a vizsgálatot. A 2-es vizsgálat (RADIANCE) egy 2 éves vizsgálat volt.
Az ozanimod dózisa naponta egyszer per os alkalmazott 0,92 mg, illetve 0,46 mg volt. A kezdő dózis 0,23 mg volt az 1-4. napon, utána az adagot 0,46 mg-ra emelték az 5-7. napon, majd a 8. naptól kezdve a kijelölt dózissal folytatódott a kezelés. Az aktív komparátor, a béta-1a interferon intramuscularisan (im.) alkalmazott adagja hetente egyszer 30 mikrogramm volt.
Mindkét vizsgálatba aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be, ami meghatározás szerint azt jelenti, hogy legalább egy relapszuson átestek a megelőző évben, vagy egy relapszuson a megelőző két évben, az előző év során igazolt legalább egy gadolíniumot halmozó (GdE) lézióval, továbbá a Kiterjesztett rokkantsági állapot skálán (Expanded Disability Status Scale, EDDS) 0 és 5,0 közötti pontszámot értek el.
Neurológiai értékelést a vizsgálat kezdetén, 3 havonta és relapszus gyanúja esetén végeztek. MRI vizsgálatot a vizsgálat kezdetén (1-es és 2-es vizsgálat), 6 hónap után (SUNBEAM), 1 év után (1-es és 2-es vizsgálat) és 2 év után (RADIANCE) végeztek.
A SUNBEAM és a RADIANCE vizsgálat esetében egyaránt a fő hatásmutató az évesített relapszus ráta (annualised relapse rate, ARR) volt a kezelési időszakra (legalább 12 hónapra) vonatkozóan a SUNBEAM esetében, illetve 24 hónapra vonatkozóan a RADIANCE esetében. A legfontosabb másodlagos eredményességi mutatók a következők voltak: 1) az új vagy növekedő T2-hiperintenzív
MRI léziók száma 12 és 24 hónap alatt); 2) a GdE T1-léziók száma az MRI-n a 12. hónapban és a 24. hónapban és 3) a mozgáskorlátozottsághoz vezető igazolt progresszióig eltelt idő, melynek meghatározása: az EDSS 12 hétig fennmaradó, legalább 1 pontos növekedése a kiindulási értékhez képest. A mozgáskorlátozottsághoz vezető igazolt progressziót prospektív módon értékelték az 1-es és a 2-es vizsgálat összesített elemzése során.
A SUNBEAM vizsgálatban összesen 1346 beteget randomizáltak a 0,92 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 447), a 0,46 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 451), illetve az im. béta-1a interferon készítményt kapó csoportba (n = 448). A 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 94%-a, a 0,46 mg ozanimoddal kezelt betegek 94%-a és az im. béta-1a interferon készítménnyel kezelt betegek 92%-a fejezte be a vizsgálatot. A RADIANCE vizsgálatban összesen 1313 beteget randomizáltak a 0,92 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 433), a 0,46 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 439), illetve az im. béta-1a interferon készítményt kapó csoportba (n = 441). A 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 90%a, a 0,46 mg ozanimoddal kezelt betegek 85%-a és az im. béta-1a interferon készítménnyel kezelt betegek 85%-a fejezte be a vizsgálatot. A két vizsgálatba bevont betegek átlag életkora 35,5 év (tartomány: 18-55 év) volt, 67%-uk nő volt, és az SM tüneteinek megjelenésétől eltelt átlagos időtartam 6,7 év volt. A medián EDSS pontszám a vizsgálat kezdetén 2,5 volt. A betegek körülbelül egyharmadát betegségmódosító terápiával (DMT, disease-modifying therapy) kezelték, főként interferonnal vagy glatiramer-acetáttal. A vizsgálat kezdetén a megelőző évben jelentkező relapszusok átlagos száma 1,3 volt és a betegek 45%-ának volt egy vagy több, Gd-ot halmozó T1-léziója (átlagosan: 1,7).

A SUNBEAM és a RADIANCE vizsgálat eredményei a 3. táblázatban vannak feltüntetve. A vizsgálatokban igazolták a 0,92 mg dózisú ozanimod hatásosságát. A vizsgálati végpontokra vonatkozóan megfigyelt dózishatás szintén a 3. táblázatban van feltüntetve. A 0,46 mg-os dózis esetében a hatásosság igazolása kevésbé megalapozott, mivel a RADIANCE vizsgálatban ennél a dózisnál nem volt kimutatható szignifikáns hatás az elsődleges végpont tekintetében, a preferált negatív binomiális modell stratégia alkalmazásakor.

3. táblázat: RSM-ben szenvedő betegek főbb klinikai és MRI végpontjai az 1-es sz. - SUNBEAM klinikai vizsgálatban és a 2-es sz. - RADIANCE klinikai vizsgálatban
Végpontok
SUNBEAM
(? 1 év)
RADIANCE
(2 év)

Ozanimod
0,92 mg
(n = 447)
%
im. béta-1a
interferon
30 mikrogramm
(n = 448)
%
Ozanimod
0,92 mg
(n = 433)
%
im. béta-1a
interferon
30 mikrogramm
(n = 441)
%
Klinikai végpontok
Évesített relapszus ráta
(elsődleges végpont)
Relatív csökkenés
0,181
0,350
0,172
0,276

48% (p < 0,0001)
38% (p < 0,0001)
A relapszusmentes betegek aránya**
78%
(p = 0,0002)1 66%
76%
(p = 0,0012)1 64%
A 3 hónapja tartó, mozgáskorlátozottsághoz vezető, igazolt progresszió (Confirmed
Disability Progression,
CDP) aránya2
Kockázati arány (95%-os
CI)

A 6 hónapja tartó CDP aránya2#M
Kockázati arány (95%-os
CI)
7,6% az ozanimod és 7,8% az im. béta-1a interferon esetében
0,95 (0,679, 1,330)

5,8% az ozanimod és 4,0% az im. béta-1a interferon esetében 1,413 (0,922; 2,165)
Végpontok
SUNBEAM
(? 1 év)
RADIANCE
(2 év)

Ozanimod
0,92 mg
(n = 447)
%
im. béta-1a
interferon
30 mikrogramm
(n = 448)
%
Ozanimod
0,92 mg
(n = 433)
%
im. béta-1a
interferon
30 mikrogramm
(n = 441)
%
MRI végpontok

Az új vagy növekvő hiperintenzív T2-léziók átlagos száma MRI vizsgálatonként3 Relatív csökkenés
1,465
2,836
1,835
3,183

48% (p < 0,0001)
42% (p < 0,0001)
A gadolíniumot halmozó
T1-léziók átlagos száma4 Relatív csökkenés
0,160
0,433
0,176
0,373

63% (p < 0,0001)
53% (p = 0,0006)
* Az átlagos időtartam 13,6 hónap volt
** A végpontokra vonatkozó névleges p-értéket nem vonták be a hierarchikus tesztelésbe és nem korrigálták a multiplicitás tekintetében A mozgáskorlátozottsághoz vezető progresszió meghatározása: az EDSS 3 vagy 6 hónappal később igazolt, 1 ponttal történő emelkedése. #M Hat hónapig tartó mozgáskorlátozottsághoz vezető, igazolt progresszió (Confirmed Disability Progression, CDP) post hoc elemzésekor, amely a nyílt elrendezésű kiterjesztetett vizsgálat (3-as vizsgálat) adataira is kiterjedt, a kockázati arány (95%-os CI) 1,040 (0,730, 1,482) volt.
1 Log-rang próba
2 Az 1-es sz. és a 2-es sz. klinikai vizsgálat adatainak prospektív módon tervezett összesített elemzése
3 12 hónap alatt az 1. vizsgálat, és 24 hónap alatt a 2. vizsgálat esetében
4 A 12. hónapban az 1. vizsgálat, és a 24. hónapban a 2. vizsgálat esetében

A SUNBEAM és RADIANCE vizsgálatban a 0,92 mg ozanimoddal végzett kezelés következtében csökkent a normalizált agytérfogat a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása az im. béta-1a interferon készítménnyel összehasonlítva (-0,41% a -0,61%-hoz képest, illetve -0,71% a 0,94%-hoz képest, ebben a sorrendben; a névleges p-érték mindkét vizsgálatban < 0,0001 volt).

A vizsgálatokba DMT kezelésben még nem részesült és korábban DMT kezelésben részesült, a klinikai vagy képalkotási jellemzők alapján aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be. Kiinduláskor eltérő betegségaktivitással (ideértve az aktív és a nagy mértékben aktív betegséget) rendelkező betegek post hoc elemzése során kimutatták, hogy az ozanimod hatásossága a klinikai és képalkotási végpontok tekintetében megegyezett a teljes populációban tapasztalt hatásossággal.

Hosszú távú adatok:
Azok a betegek, akik befejezték a III. fázisú SUNBEAM és RADIANCE vizsgálatokat, beléphettek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba (3. vizsgálat - DAYBREAK). A kezdetben 0,92 mg ozanimodra randomizált, és legfeljebb 3 éven át kezelt 751 betegnél a (korrigált) ARR 0,124 volt a 2. kezelési évet követően.

Colitis ulcerosa
Az ozanimod hatásosságát és biztonságosságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (TRUENORTH-I [indukciós időszak] és TRUENORTH-M [fenntartó időszak]) tanulmányozták közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő, 75 év alatti felnőtt betegek körében. A TRUENORTH-I vizsgálatban 2:1 arányban 0,92 mg ozanimodkezelésre vagy placebóra randomizált betegek vettek részt. A 10 hetes indukciós időszakot
(TRUENORTH-I) 42 hetes, randomizált, gyógyszermegvonásos fenntartó időszak (TRUENORTH-M) követte, így a terápia összesen 52 hétig tartott. Az ozanimodot monoterápiaként alkalmazták (vagyis biológiai gyógyszerek és nem kortikoszteroid immunszuppresszáns szerek egyidejű alkalmazása nélkül) CU kezelésére.

A vizsgálatba közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeket vontak be, amelynek meghatározása a kiinduláskor (0. hét) 6-12 közötti Mayo-pontszám volt, beleértve a ? 2 Mayo endoszkópos alpontszámot.

TRUENORTH-I (indukciós vizsgálat)
A TRUENORTH-I vizsgálatban a betegeket vagy naponta egyszer szájon át alkalmazott 0,92 mg ozanimodra (n = 429) vagy placebóra (n = 216) randomizálták, dózistitrálással kezdve (lásd 4.2 pont). A betegek az indukciós időszak előtt és annak során egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilátokat (pl. 71% meszalazin; 13% szulfaszalazin) és/vagy szájon át alkalmazott kortikoszteroidokat (33%) kaptak stabil dózisban.

A betegek 30%-a nem reagált megfelelően a tumornekrózis-faktor-, azaz TNF-blokkolókra, a terápiás válasz megszűnt, vagy nem tolerálták ezeket. Ezen korábban biológiai szerekkel kezelt betegek 63%-a legalább két vagy több biológiai hatóanyagot kapott, ideértve a TNF-blokkolókat; 36%-uk nem reagált egyetlen TNF-blokkolóra sem; 65%-uknál megszűnt a TNF-blokkolóra adott terápiás válasz; 47%-uk integrinreceptor-blokkolót (pl. vedolizumabot) kapott. A betegek 41%-a nem reagált immunmoduláló szerekre, és/vagy nem tolerálták azokat. A kiinduláskor a betegek medián Mayo-pontszáma 9 volt; a Mayo-pontszám a betegek 65%-ánál 9 vagy kevesebb, 35%-ánál 9-nél magasabb volt.

Az elsődleges végpont a klinikai remisszió volt a 10. héten, a legfontosabb másodlagos végpontok a 10. héten a klinikai válasz, az endoszkópos lelet javulása és a mucosa gyógyulása voltak.

Ahogy a 4. táblázat mutatja, az ozanimoddal kezelt betegek szignifikánsan magasabb aránya ért el klinikai remissziót, klinikai választ, az endoszkópos lelet javulását és a mucosa gyógyulását a placebóval összehasonlítva a 10. hétre.

4. táblázat: A hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a TRUENORTH-I vizsgálat indukciós időszakában (a 10. héten)

0,92 mg ozanimod (N = 429)
Placebo (N = 216)
Kezelésbeli különbség %a
(95%-os CI)

n
%
n
%

Klinikai remissziób
79
18%
13
6%
12%
(7,5; 17,2)f
Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció nélkül
66/299
22%
10/151
7%

Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció
13/130
10%
3/65
5%

Klinikai válaszc
205
48%
56
26%
22%
(14,4; 29,3)f
Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció nélkül
157/299
53%
44/151
29%

Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció
48/130
37%
12/65
19%

Endoszkópos lelet javulásad
117
27%
25
12%
16%
(9,7; 21,7)f
Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció nélkül
97/299
32%
18/151
12%

Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció
20/130
15%
7/65
11%

A mucosa gyógyulásae
54
13%
8
4%
9%
(4,9; 12,9)g
Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció nélkül
47/299
16%
6/151
4%

Korábbi
TNF-blokkoló-expozíció
7/130
5%
2/65
3%

CI = konfidenciaintervallum; TNF = tumornekrózis-faktor.
a Kezelésbeli különbség (stratifikációs tényezők - korábbi TNF-blokkoló-expozíció és kortikoszteroid alkalmazása a kiinduláskor - szerint korrigálva).
b A klinikai remisszió meghatározása: RBS [rectalis vérzést jelző alpontszám] = 0, SFS [székelési gyakoriságot jelző alpontszám] ? 1 (és ? 1 pontos csökkenés a kiindulási SFS-hez képest), endoszkópos alpontszám ? 1 törékenység nélkül.
c A klinikai válasz meghatározása: a 9 pontos Mayo-pontszám csökkenése ? 2 ponttal és ? 35%-kal a kiinduláshoz képest, a kiindulási RBS pontszám csökkenése ? 1 ponttal, vagy ? 1 pontos abszolút RBS. d Az endoszkópos lelet javulása meghatározása: ? 1 Mayo endoszkópos alpontszám törékenység nélkül.
e A mucosa gyógyulása: ? 1 Mayo endoszkópos pontszám törékenység nélkül és szövettani remisszió (Geboes-pontszám: < 2,0, ami azt jelzi, hogy: nincsenek neutrophil leukocyták a hámszövet cryptáiban vagy a lamina propriában, nem emelkedett az eosinophil granulocyták száma, és nincsenek megsemmisült crypták, erosiók, fekélyek vagy sarjszövet). f p < 0,0001. g p < 0,001.
A rectalis vérzést (RBS) és a székelés gyakoriságát jelző alpontszámok (SFS)
A rectalis vérzést (rectal bleeding, RB) és a székelés gyakoriságát (stool frequency, SF) jelző alpontszámok (subscores, S) csökkenését már korán, a 2. héten (vagyis az előírt 7 napos dózistitrálás befejezését követően 1 héttel) megfigyelték az ozanimoddal kezelt betegek körében. A betegek névlegesen szignifikánsan nagyobb aránya ért el tüneti remissziót - amikor az RBS = 0 és az SFS ?1 volt, és a kiindulási értékhez képest ?1 csökkenést mutatott - 0,92 mg ozanimod-kezelés mellett a placebóhoz képest az indukciós időszak 5. hetére (27%, illetve 15%), valamint 10. hetére (37,5%, illetve 18,5%).

Azok a betegek, akiknél a kiinduláshoz képest az SFS és/vagy az RBS legalább 1 ponttal csökkent, de nem értek el klinikai választ vagy klinikai remissziót a TRUENORTH-I. vizsgálat 10. hetére, a tüneti remisszió nagyobb, 21%-os (26/126) arányát mutatták további 5 hetes ozanimod-kezelést követően. A tüneti remisszió aránya ezeknél a betegeknél tovább nőtt újabb 46 hetes kezelés során, 50%-ra (41/82).

TRUENORTH-M (fenntartó vizsgálat)
Azok a betegek voltak alkalmasak a fenntartó vizsgálatban (TRUENORTH-M) végzett kezelésre történő randomizálásra, akik 0,92 mg-os dózisban kaptak ozanimod-kezelést és klinikai választ mutattak az indukciós időszak 10. hetében. A betegek vagy a TRUENORTH-I vizsgálatból érkezhettek, vagy egy olyan csoportból, amely nyílt elrendezésben kapott 0,92 mg-os dózisban ozanimodot. A betegeket kettős vak módon (újra)randomizálták (1:1 arányban) vagy 0,92 mg ozanimoddal (n = 230), vagy placebóval (n = 227) végzett 42 hetes kezelésre. A vizsgálat teljes időtartama 52 hét volt, beleértve az indukciós és a fenntartó időszakot egyaránt. A hatásossági értékeléseket az 52. héten végezték. Az egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilátok dózisának stabilnak kellett maradnia az 52 héten keresztül. Az egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben részesülő betegek esetén annak dózisát a fenntartó időszakba lépéskor fokozatosan csökkentették.

A vizsgálatba lépéskor a betegek 35%-a volt klinikai remisszióban, 29%-uk kapott kortikoszteroid-kezelést, és a betegek 31%-át kezelték korábban TNF-blokkolóval.

Ahogy az 5. táblázat mutatja, az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt. A legfontosabb másodlagos végpontok az 52. héten klinikai választ mutató betegek aránya, az endoszkópos javulás, a 10. héten klinikai remissziót elért betegeknél a remisszió fennmaradása az 52. héten, kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió, a mucosa gyógyulása és tartós klinikai remisszió.

5. táblázat: A hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a TRUENORTH-M vizsgálat fenntartó időszakában (az 52. héten)

0,92 mg ozanimod (N = 230)
Placebo
(N = 227)

Kezelésbeli különbség %a
(95%-os CI)

n
%
n
%

Klinikai remissziób
85
37%
42
19%
19%
(10,8; 26,4)i
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül
63/154
41%
35/158
22%

Korábbi TNF-blokkoló-expozíció
22/76
29%
7/69
10%

0,92 mg ozanimod (N = 230)
Placebo
(N = 227)

Kezelésbeli különbség %a
(95%-os CI)

n
%
n
%

Klinikai válaszc
138
60%
93
41%
19%
(10,4; 28,0)i
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül
96/154
62%
76/158
48%

Korábbi TNF-blokkoló-expozíció
42/76
55%
17/69
25%

Endoszkópos lelet javulásad
105
46%
60
26%
19%
(11,0; 27,7)j
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül
77/154
50%
48/158
30%

Korábbi TNF-blokkoló-expozíció
28/76
37%
12/69
17%

A klinikai remisszió fennmaradása az 52. héten azon betegek alcsoportjában, akik remisszióban voltak a 10. hétree
41/79
52%
22/75
29%
24%
(9,1; 38,6)k
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül
37/64
58%
19/58
33%

Korábbi TNF-blokkoló-expozíció
4/15
27%
3/17
18%

Kortikoszteroid-mentes klinikai remisszióf
73
32%
38
17%
15%
(7,8; 22,6)j
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül
55/154
36%
31/158
20%

Korábbi TNF-blokkoló-expozíció
18/76
24%
7/69
10%

A mucosa gyógyulásag
68
30%
32
14%
16%
(8,2; 22,9)j
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül
51/154
33%
28/158
18%

Korábbi TNF-blokkoló-expozíció
17/76
22%
4/69
6%

Tartós klinikai remisszióh
41
18%
22
10%
8%
(2,8; 13,6)l
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül
37/154
24%
19/158
12%

Korábbi TNF-blokkoló-expozíció
4/76
5%
3/69
4%

CI = konfidenciaintervallum; TNF = tumornekrózis-faktor.
a
Kezelésbeli különbség (stratifikációs tényezők - klinikai remisszió és kortikoszteroid egyidejűleg történő alkalmazása a 10. héten - szerint korrigálva).-
b
A klinikai remisszió meghatározása: RBS = 0 pont, SFS ? 1 pont (és ? 1 pontos csökkenés a kiindulási SFS-hez képest), endoszkópos alpontszám ? 1 törékenység nélkül.
c
A klinikai válasz meghatározása: a 9 pontos Mayo-pontszám csökkenése ? 2 ponttal és ? 35%-kal a kiinduláshoz képest, a kiindulási RBS pontszám csökkenése ? 1 ponttal, vagy ? 1 pontos abszolút RBS.
d
Az endoszkópos lelet javulása meghatározása: ? 1 endoszkópos alpontszám törékenység nélkül.
e
A remisszió fennmaradásának meghatározása: klinikai remisszió az 52. héten azon betegek alcsoportjában, akik a 10. héten klinikai remisszióban voltak.
f
A kortikoszteroid-mentes remisszió meghatározása: klinikai remisszió az 52. héten, míg a beteg ? 12 hete nem kapott kortikoszteroidot.
g
A mucosa gyógyulásának meghatározása: ? 1 Mayo endoszkópos pontszám törékenység nélkül és szövettani remisszió (Geboes-pontszám: < 2,0, ami azt jelzi, hogy nincsenek neutrophil leukocyták a hámszövet cryptáiban vagy a lamina propriában, nem emelkedett az eosinophil granulocyták száma, és nincsenek megsemmisült crypták, erosiók, fekélyek vagy sarjszövet).
h
A tartós klinikai remisszió meghatározása: klinikai remisszió a 10. héten és az 52. héten az összes olyan betegnél, aki belépett a fenntartó időszakba.
i p < 0,0001.
j p < 0,001.
k p = 0,0025.
l p = 0,0030.

Szteroid-mentes mucosa-gyógyulás és szteroid-mentes (kétkomponensű) tüneti remisszió Az 52. hétre a placebóra újrarandomizált betegekhez képest a folyamatosan 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el kortikoszteroid-mentes (legalább 12 hetes) tüneti remissziót (42,2% ozanimod, illetve 30,4% placebo) és kortikoszteroid-mentes (legalább 12 hetes) endoszkópos javulást (40,0% ozanimod, illetve 23,3% placebo).

Szövettani remisszió a 10. és az 52. héten
A szövettani remissziót (meghatározása: a Geboes-index < 2,0 pont) a TRUENORTH-I vizsgálat 10. hetében és a TRUENORTH-M vizsgálat 52. hetében értékelték. A 10. héten a 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya (18%) ért el szövettani remissziót a placebóval kezelt betegekkel (7%) összehasonlítva. Az 52. héten e hatás fennmaradását a betegek szignifikánsan nagyobb arányánál figyelték meg a szövettani remissziót mutató, 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek körében (34%), a placebóval kezelt betegekkel (16%) összehasonlítva.

Hosszú távú adatok
Azok a betegek, akik nem értek el klinikai választ az indukciós időszak végén, akiknél a terápiás válasz megszűnt a fenntartó időszakban, vagy akik befejezték a TRUENORTH vizsgálatot, alkalmasak voltak arra, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (OLE), és 0,92 mg-os