Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió. Fehér szuszpenzió alumínium tartályban, piros adagolószerkezetbe foglalva, szürke porsapkával. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Belélegzett adagonként (az adagolószerkezetből távozó adag) 2,25 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 80 mikrogramm budezonidot tartalmaz. Ez a mennyiség ekvivalens adagonként 100 mikrogramm budezonidot és 3 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmazó kimért adaggal. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Apaflurán (HFA 227) Povidon Makrogol Javallat4.1 Terápiás javallatok Asztma A Symbicort az asztma rendszeres kezelésére javallt felnőtteknek és serdülőknek (betöltött 12 éves kortól) olyan esetekben, amikor kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-adrenoceptor-agonista) alkalmazására van szükség: * inhalációs kortikoszteroiddal és szükség szerint alkalmazott rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistával nem megfelelően kontrollált betegek esetében, vagy * azoknál a betegeknél, akiket inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta2-adrenoceptor-agonistával már megfelelően kezelnek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja: Inhalációs alkalmazásra. Adagolás Asztma A Symbicort nem az asztma bevezető kezelésére szolgál. A Symbicort hatóanyainak adagja individuális, és azokat a betegség súlyossága szerint kell beállítani. Ezt nemcsak a kombinációs készítmény alkalmazásának elkezdésekor, hanem a fenntartó adag beállításakor is figyelembe kell venni. Ha a kombinációs kezelés során a betegnek az egyes komponensek olyan adagjára van szüksége, amely kombinációs készítményként nem áll rendelkezésre, a béta-adrenoceptor-agonista és/vagy a kortikoszteroid megfelelő adagját külön-külön inhalálóban kell rendelni a számára. Az adagot arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, amely mellett a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. A beteg állapotát a kezelőorvosnak/egészségügyi szakszemélyzetnek rendszeresen értékelnie kell, hogy a Symbicort adagolása mindig megfelelő legyen. Ha a tüneti kontroll hosszú távon a legkisebb javasolt dózissal fenntartható, a következő lépés az inhalációs kortikoszteroid-terápia önmagában történő alkalmazásának kipróbálása lehet. A Symbicort-tal kétféle kezelési mód áll rendelkezésre: A. Symbicort fenntartó terápia: A Symbicort-ot rendszeresen alkalmazza a beteg fenntartó kezelésként, és szükség esetén rohamoldásra egy külön gyors hatású hörgőtágítót használ. B. Symbicort fenntartó és akut rohamoldó terápia: A Symbicort-ot a beteg rendszeresen alkalmazza fenntartó kezelésként, valamint tünetek esetén szükség szerint rohamoldásra is. A. Symbicort fenntartó terápia A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a gyors hatású hörgőtágító gyógyszerük mindig legyen kéznél. Ajánlott adagolás: Felnőttek (betöltött 18 éves kortól): naponta kétszer 2-4 belégzés. Egyes betegeknek szükségük lehet a maximum naponta kétszer 8 belégzésre is. Serdülők (12 - betöltött 18 év között): naponta kétszer 2-4 belégzés. A mindennapi gyakorlatban, ha napi kétszeri adagolás mellett tünetmentesség érhető el, akkor a legkisebb hatásos adagra történő beállítás során át lehet térni a Symbicort napi egyszeri adagolására, amennyiben a kezelőorvos hosszú hatású hörgőtágító és inhalációs kortikoszteroid kombináció használatát tartja indokoltnak az asztma-kontroll fenntartása érdekében. A gyors hatású hörgőtágítók gyakoribb alkalmazása az alapbetegség súlyosbodását jelzi, és ez a terápia felülvizsgálatának a szükségességére figyelmeztet. 12 év alatti gyermekek: A Symbicort 2,25 mikrogramm/80 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzióval korlátozott adatok állnak rendelkezésre, ezért a Symbicort fenntartó terápia gyermekeknek nem javasolt. B. Symbicort fenntartó és akut rohamoldó terápia A Symbicort-ot a beteg rendszeresen alkalmazza fenntartó kezelésként és ezen felül, ha szükséges, a tüneteknek megfelelően további adagokat lélegez be. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Symbicort mindig legyen kéznél náluk rohamoldás céljára. A Symbicort-ot rohamoldóként alkalmazó betegeknél az orvosnak és a betegnek meg kell egymással beszélnie a Symbicort alkalmazását az allergén- vagy testmozgás kiváltotta bronchoconstrictio megelőzésére; a javasolt alkalmazáshoz mérlegelni kell a szükségesség gyakoriságát. Amennyiben gyakori bronchodilatatio szükséges anélkül, hogy emelt inhalációs kortikoszteroid dózisra lenne szükség, alternatív rohamoldót kell alkalmazni. A Symbicort fenntartó és akut rohamoldó terápiát különösen azoknál a betegeknél kell fontolóra venni, akiknél nem megfelelő az asztma-kontroll és gyakran szükséges rohamoldó gyógyszer használata akiknek orvosi beavatkozást igénylő exacerbációik voltak. A dózisfüggő mellékhatások szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik gyakran alkalmazzák nagy mennyiségben a Symbicort szükség szerinti adagokat. Ajánlott adagolás: Felnőttek és serdülők (betöltött 12 éves kortól): a javasolt fenntartó adag naponta 4 belégzés, amely belélegezhető két alkalommal (2 belégzés reggel és 2 este), vagy napi egy alkalommal (4 belégzés vagy reggel, vagy este). Néhány betegnek napi kétszer 4 belégzés fenntartó adagra is szüksége lehet. Ha a tüneteik alapján szükséges, a betegeknek további 2 belégzést kell alkalmazni. Ha a tünetek néhány perc múlva is fennállnak, még további 2 belégzést kell alkalmazni. Egy alkalommal 12 belégzésnél többet nem szabad alkalmazni. Napi 16 belégzésnél magasabb adagra normál esetben nincs szükség, azonban korlátozott ideig legfeljebb napi 24 belégzés alkalmazható. Azoknak a betegeknek, akik napi 16-nál több adag gyógyszert alkalmaznak, feltétlenül javasolt orvoshoz fordulni. Állapotukat és a fenntartó kezelést újra kell értékelni. Gyermekek 12 éves kor alatt: a Symbicort fenntartó és akut rohamoldó terápia nem javasolt gyermekeknek. Általános információk Különleges betegcsoportok Idős betegek esetében nincsenek speciális adagolási előírások. A Symbicort máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban a májban metabolizálódik, súlyos májcirrózisban szenvedő betegek esetében magasabb gyógyszer-expozíció várható. A Symbicort helyes alkalmazására vonatkozó utasítások A Symbicort működtetésekor a szuszpenzió egy bizonyos térfogata távozik a tartályból nagy sebességgel. Amikor a beteg az inhaláló működtetésével egyidejűleg a szájrészen keresztül belélegez, az anyag a belélegzett levegővel a légutakba jut. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) arcmaszkkal történő használata (például AeroChamber Plus Flow Vu vagy AeroChamber Plus) általában különösen az olyan betegeknél ajánlott, akiknek nehézséget okoz, vagy feltételezhetően nehézséget okozhat az inhalálóval összehangolt belégzés (lásd 5.2 pont). Figyelem: A betegeknek meg kell tanítani az inhaláló illetve az arcmaszk helyes használatát és gondos kezelését, és az inhalációs technikájukat ellenőrizni kell, hogy biztosítsuk a belélegzett gyógyszer optimális bejutását a tüdőbe. Fontos, hogy a beteget a következő utasításokkal lássa el: Olvassa el figyelmesen a használati utasítást a betegtájékoztatóból, melyet minden inhalálóhoz csomagolnak. Amennyiben arcmaszkot használ, olvassa el figyelmesen az arcmaszk csomagolásában található használati útmutató utasításait. Amennyiben a nedvességmegkötő anyag, mely a csomagolásban található, kiszivárgott a saját csomagolásából, ne használja az inhalálót. Minden használat előtt rázza meg jól az inhalálót legalább 5 másodpercig, hogy a tartalma megfelelően összekeveredjen. Amikor az inhaláló még új, vagy több mint egy hétig nem volt használva, vagy leejtették, használat előtt fújjon kétszer a levegőbe. Távolítsa el a szájrész védőkupakját. Tartsa az inhalálót függőlegesen. Helyezze a szájrészt a szájba. Lassú és mély belégzés közben nyomja meg az eszközt határozottan a gyógyszer kiengedése érdekében. Folytassa a belégzést és tartsa vissza lélegzetét megközelítőleg 10 másodpercig vagy ameddig kényelmes. Az inhaláló működtetése közbeni belégzés biztosítja azt, hogy a hatóanyag bejusson a tüdőbe. Rázza meg az inhalálót még egyszer és ismételje meg a műveletet. Használat után tegye vissza a védőkupakot a szájrészre. A száj- és garatgombásodás kockázatának csökkentése érdekében a felírt adag belélegzését követően öblítse ki a száját vízzel. Amennyiben oropharyngealis gombásodás jelentkezik, a szükség esetén belélegzett adagok után is ki kell öblítenie a száját a betegnek. Rendszeres időközönként egy tiszta és száraz kendővel tisztítsa meg az inhaláló szájrészét, legalább hetente egyszer. Ne helyezze az inhalálót vízbe. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Adagolási tanácsok Amint sikerült az asztma tüneteinek kontrollálása, mérlegelni kell a Symbicort adagjának fokozatos csökkentését. A dóziscsökkentés folyamán fontos a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A legalacsonyabb hatásos Symbicort dózist kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a rohamoldó gyógyszerük mindenkor legyen elérhető, ami vagy a Symbicort (azoknak a betegeknek, akik a Symbicort-ot fenntartó és rohamoldó kezelésként alkalmazzák) vagy egy másik gyors hatású hörgőtágító (azoknak a betegeknek, akik a Symbicort-ot csak fenntartó kezelésként alkalmazzák). A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a fenntartó Symbicort adagokat az előírás szerint akkor is alkalmazniuk kell, amikor éppen tünetmentesek. A száj- és garat-candidiasis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében (lásd 4.8 pont) a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a száját minden adag belélegzését követően vízzel öblítse ki. Amennyiben oropharyngealis gombásodás jelentkezik, a szükség esetén belélegzett adagok után is ki kell öblítenie a száját a betegnek. A kezelés megszüntetésekor az adag fokozatos csökkentése javasolt, a kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Az inhalációs kortikoszteroidok teljes elhagyását csak akkor szabad mérlegelni, ha ez ideiglenesen szükséges az asztma diagnosztizálása céljából. A betegség rosszabbodása A Symbicort-kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával kapcsolatos súlyos, nemkívánatos események és exacerbációk. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz, ha az asztmás tüneteik nem javulnak vagy rosszabbodnak a Symbicort-terápia elkezdését követően. Ha a betegek a kezelést hatástalannak találják, vagy túllépik a Symbicort javasolt legmagasabb dózisát, orvosi felülvizsgálat javasolt (lásd 4.2 pont). A sürgősségi bronchodilatátorok fokozott használata az alapállapot romlását jelzi és az asztmaterápia újraértékelését indokolja. Az asztmás beteg hirtelen és progresszív állapotromlása potenciálisan életveszélyes és sürgős orvosi felülvizsgálatot igényel. Ebben az esetben fontolóra kell venni további kortikoszteroid-kezelés szükségességét, mint pl. az orális szteroid-kúra bevezetését, illetve fertőzés esetén az antibiotikum-kezelést. Nem szabad elkezdeni a Symbicort alkalmazását exacerbáció esetén, vagy ha a beteg állapota jelentősen rosszabbodik vagy az asztma hevenyen súlyosbodik. Áttérés orális kezelésről Ha okkal feltételezhető, hogy korábbi szisztémás szteroid-terápia következtében a mellékvese-funkció károsodott, a beteg Symbicort-terápiára való átállításakor óvatosan kell eljárni. Az inhalációs budezonid-terápia előnyeként rendszerint minimálisra csökken az orális szteroidok iránti igény, de az orális szteroidokról átállított betegek esetén még jó ideig fennáll a veszélye annak, hogy a mellékvese rezerv-kapacitása csökkent lehet. A felépülés jelentős ideig tarthat az orális szteroid-terápia megszüntetése után, ezért az inhalációs budezonid-terápiára átállított, orális szteroid-dependens betegek esetén még jó ideig fennállhat a károsodott mellékvese-funkció kockázata. Ilyen körülmények között a HPA-tengely működésének rendszeres ellenőrzése szükséges. Az orális terápiáról Symbicort-ra történő átállás során, általában alacsonyabb szteroidhatás tapasztalható, amely olyan allergiás vagy ízületi tünetek megjelenését eredményezheti, mint például a rhinitis, ekcéma, izom- és ízületi fájdalmak. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell kezdeni. Általában elégtelen glükokortikoidhatásra kell gondolni azon ritka esetekben, amikor a következő tünetek jelentkeznek: fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükséges az orális glükokortikoid adagjának átmeneti emelése. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerkészítményekkel Itrakonazollal, ritonavirrel vagy más erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Symbicort nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A formoterol túladagolása a béta2-adrenoceptor-agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Elszigetelt esetekben jelentettek tachycardiát, hyperglykaemiát, hypokalaemiát, a QT-szakasz megnyúlását, arrhythmiát, hányingert és hányást. Szupportív és tüneti kezelésre is szükség lehet. 90 mikrogrammos adag három óra alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok akut bronchialis obstrukcióban szenvedő betegeknél. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem vet fel klinikai problémát, még kifejezetten nagy dózisok esetében sem. Nagy adagban való tartós használata esetén szisztémás glükokortikoid-hatások - mint mellékvesekéreg-túlműködés és a mellékvese-működés gátlása - jelentkezhetnek. Ha a formoterol komponens túladagolása miatt a Symbicort-kezelést meg kell szüntetni, gondoskodni kell a megfelelő kortikoszteroid-terápiáról. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók A CYP3A4 erős inhibitorai (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-inhibitorok) feltehetően jelentősen megemelik a budezonid plazmaszintjét, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. Ha ez nem lehetséges, az inhibitor és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Erős CYP3A4-inhibitort alkalmazó betegnél a Symbicort fenntartó és akut rohamoldó terápia nem javasolt. Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol napi egyszeri 200 mg-os adagja, az egyidejűleg orálisan alkalmazott budezonid (3 mg egyszeri adag) plazmaszintjét átlagosan hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid után alkalmazták, az átlagos emelkedés csak háromszoros volt, ami azt mutatja, hogy az adagolási időpontok elkülönítése csökkentheti a plazmaszint-emelkedést. Ezen interakcióval kapcsolatos korlátozott mennyiségű adat a nagydózisú inhalációs budezonid vonatkozásában azt mutatja, hogy jelentős plazmaszint-emelkedés fordulhat elő (átlagosan négyszeres), ha a napi egyszeri 200 mg itrakonazolt inhalációs budezoniddal (1000 mikrogramm egyszeri adag) együttesen alkalmaznak. Farmakodinámiás interakciók A béta-adrenerg-blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A Symbicort-ot ezért nem szabad együtt alkalmazni béta-adrenerg-blokkolókkal (beleértve a szemcseppeket is), csak akkor, ha az feltétlenül szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, antihisztaminok (terfenadin) és triciklikus antidepresszánsok együttes adása a QT-intervallum megnyúlását és a ventricularis arrhythmia kockázatának emelkedését okozhatja. Ezen kívül a levodopa, a levotiroxin, az oxitocin és az alkohol ronthatnak a szív béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni tűrőképességén. Egyidejűleg alkalmazott MAO-gátló készítmények, beleértve a hasonló tulajdonságú vegyületeket is, mint pl. a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat provokálhatnak. Arrhythmia kialakulása szempontjából fokozottabb veszélynek vannak kitéve azok a betegek, akiknél halogénezett szénhidrogén-vegyületeket alkalmaznak anesztézia során. Más béta-agonista vegyületeket tartalmazó gyógyszerek vagy antikolinerg szerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hörgőtágító hatású lehet. Digitálisz-glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmia iránti hajlamot. Béta2-agonista-kezelés okozhat hypokalaemiát, melyet a xantin-származékokkal, kortikoszteroidokkal és diuretikumokkal való együttes alkalmazás potencírozhat (lásd 4.4 pont). Sem a budezonid, sem a formoterol esetében nem figyeltek meg kölcsönhatást az asztma kezelésében használt más gyógyszerekkel. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a Symbicort budezonidot és formoterolt tartalmaz, a készítmény alkalmazásakor ugyanolyan jellegű mellékhatások fordulhatnak elő, mint amilyenekről a két hatóanyag esetében külön-külön beszámoltak. A két vegyület együttes adását követően a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A készítmény alkalmazásával kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos hatások a béta2-adrenoceptor agonisták hatásmechanizmusából következő mellékhatások, mint például a tremor és a palpitatio. Ezen mellékhatások általában enyhék, és a kezelés során néhány napon belül megszűnnek. A budezoniddal és a formoterollal kapcsolatos mellékhatások alábbiakban találhatók, előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerinti felsorolásban. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Candida-fertőzés a száj- és garatüregben Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Azonnali és késői túlérzékenységi reakciók, mint pl. exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Cushing-szindróma, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Hypokalaemia Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Agresszió, pszichomotoros hiperreaktivitás, szorongás, alvászavarok Nagyon ritka Depresszió, magatartásváltozások (túlnyomóan gyermekkorban) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, tremor Nem gyakori Szédülés Nagyon ritka Ízérzés-zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás (lásd még 4.4 pont) Nagyon ritka Cataracta és glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Tachycardia Ritka Cardialis arrhythmiák, mint pl. pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék Nagyon ritka Angina pectoris, a QT-szakasz megnyúlása Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Vérnyomás-ingadozás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Enyhe torokirritáció, köhögés, dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka Bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Hámsérülések / horzsolások A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Izomgörcsök A száj- és a garatüreg Candida-fertőzésének oka a gyógyszer lerakódása. A kockázatot minimalizálja, ha a betegeknek azt tanácsoljuk, hogy minden adag belélegzése után öblítsék ki a szájukat vízzel. A száj- és a garatüreg Candida-fertőzése helyileg alkalmazható gombaellenes szerekkel kezelhető, az inhalációs kortikoszteroid-kezelés megszüntetése nélkül. Amennyiben oropharyngealis gombásodás jelentkezik, a szükség esetén belélegzett adagok után is ki kell öblítenie a száját a betegnek. Mint egyéb inhalációs terápia esetében, nagyon ritkán, 10 000 -ből kevesebb, mint 1 beteg esetében, paradox bronchospasmus fordulhat elő, az alkalmazás után azonnal fellépő zihálással és légszomjjal. A paradox bronchospasmus reagál az inhalációs gyors hatású hörgőtágítókra, és azonnal kezelni kell. A Symbicort-kezelést ilyenkor azonnal fel kell függeszteni, a beteg állapotát meg kell vizsgálni és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.4 pont). Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása során szisztémás hatások is előfordulhatnak, különösen nagy adagok hosszan tartó alkalmazása esetén. Ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb az inhalációs kezelés során, mint az orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások a következők: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Az infekciókra való fogékonyság megnövekedhet, valamint gyengülhet a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képessége. A hatások valószínűleg függenek a dózistól, az expozíciótól, az egyidejű vagy korábbi szteroid-terheléstől, valamint az egyéni érzékenységtől. Béta2-adrenoceptor-agonistákkal történő kezelés során emelkedhet az inzulin, a szabad zsírsav, a glicerin és a ketontestek vérszintje. Gyermekek és serdülők A hosszan tartó inhalációs kortikoszteroid-terápiában részesülő gyermekek testmagasságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek: Adrenerg szerek, Inhaláló szerek. ATC kód: R03A K07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Symbicort formoterolt és budezonidot tartalmaz, melyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és egymás hatását erősítve mérsékelik az asztmás exacerbációkat. A budezonid és a formoterol specifikus tulajdonságainak köszönhetően lehetőség van arra, hogy a kombinációt akár fenntartó és rohamoldó terápiaként, akár csak fenntartó terápiaként alkalmazzák asztmában. Budezonid A budezonid olyan glükokortikoszteroid, amely inhalációs alkalmazáskor dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, melynek eredményeképpen az asztma tünetei enyhülnek, és az asztma exacerbációk gyakorisága csökken Az inhalációs budezonidnak jóval kevesebb súlyos mellékhatása van, mint a szisztémás szteroidoknak. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatásának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenoceptor-agonista vegyület, amely inhalációt követően a hörgők simaizomzatának gyors és hosszan tartó relaxációját idézi elő reverzíbilis légúti obstrukcióban szenvedő betegekben. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és már a belégzés után 1-3 percen belül kialakul. A hatás egy dózis belélegzését követően legalább 12 órán át fennáll. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Symbicort 2,25 mikrogramm/80 mikrogramm klinikai hatásosságát egy áthidaló stratégia alkalmazásával dokumentálták, melyben in vitro adatokkal támasztották alá a magasabb hatáserősséggel (4,5 mikrogramm/160 mikrogramm) való hasonlóságot illetve farmakokinetikai adatokat használtak a Symbicort Turbuhaler-rel való összehasonlítás céljából, igazolva a szisztémás keringésbe történő hasonló mennyiségű hatóanyag leadást (lásd 5.2 pont). Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban összehasonlították a Symbicort túlnyomásos inhalációs szuszpenzió (4,5 mikrogramm/160 mikrogramm, napi kétszer 2 belégzés, a szerkezetből távozó adag) és a Pulmicort inhalációs szuszpenzió (200 mikrogramm budezonid, napi kétszer 2 belégzés, kimért adag) valamint a Symbicort Turbuhaler (formoterol/budezonid 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm, napi kétszer 2 belégzés, a szerkezetből távozó adag) hatásosságát és biztonságosságát asztmás serdülőknél és felnőtteknél. A reggeli kilégzési csúcsáramlás (peak expiratory flow-PEF) tekintetében a Symbicort inhalációs szuszpenzió hatásosabbnak mutatkozott a budezonid inhalációs szuszpenziónál (az átlagos különbség 28,6 liter/perc, 95%-os CI: 20,9-36,4 liter/perc; p < 0,001). A Symbicort gyógyszerformáknál (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió és Turbuhaler) az eredmények hasonlóak voltak, -2,8 liter/perc becsült különbséggel (95%-os CI: -10,4-4,9 liter/perc). A budezonid/formoterol fenntartó terápia klinikai hatásossága Felnőtt betegeken történt klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a budezonid mellé kiegészítésül adott formoterol-kezelés enyhítette az asztma tüneteit, javította a légzésfunkciót és csökkentette az asztmás exacerbációk számát. Két 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol (Turbuhaler inhalálóban) azonos mértékű hatást gyakorolt a tüdőfunkcióra, mint a budezonid és a formoterol szabad kombinációja, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Minden kezelési csoportban rövid hatású béta2-adrenoceptor-agonistát használtak szükség szerint. Annak nem volt jele, hogy az asztma-ellenes hatás az idő függvényében gyengülne. Két, 1107 felnőtt és serdülőkorú asztmás beteggel végzett klinikai vizsgálat a Symbicort (4,5/80 és 4,5/160 mikrogramm/ adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) kiemelkedő hatásosságát igazolta a monokomponensekkel szemben a tüdőfunkció javításának tekintetében (dózis előtti FEV1 illetve 12 órás FEV1 vonatkozásában). A tünetmentes napok, az életminőség illetve az előre meghatározott asztmás események tekintetében szignifikáns javulást tapasztaltak a Symbicort-nál összehasonlítva a budezoniddal és a formoterollal. A Symbicort (4,5/80 és 4,5/160 mikrogramm/ adag túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát a budezoniddal (80 illetve 160 mikrogramm/adag) szemben egy 11 963 felnőtt és serdülőkorú beteggel végzett 26 hetes biztonságossági és hatásossági vizsgálatban értékelték. Összehasonlítva a Symbicort-nál illetve a budezonidnál észlelt asztmával kapcsolatos súlyos események kockázatát, az asztmával kapcsolatos halálesetekből, az intubatiokból illetve hospitalizációkból álló összetett végpont értékelése szerint, a relatív hazárd 1,07 volt (95%-os CI: 0,70-1,70). Statisztikai non-inferioritás igazolódott 95%-os CI felső határérték alapján, ahol a relatív hazárd értéke < 2 volt. A Symbicort statisztikailag jobbnak bizonyult a budezonidnál az első súlyos asztmás exacerbációig eltelt idő és a tünetek kontrollálásának mérései szerint. A budezonid/formoterol fenntartó és akut rohamoldó terápia klinikai hatásossága Összesen 12 076 beteg vett részt öt kettős vak hatásossági és biztonságossági vizsgálatban, melyekben 4447 beteget randomizáltak budezonid/formoterol (Turbuhaler) fenntartó és rohamoldó terápiára 6 illetve 12 hónapon keresztül. Olyan betegek kerülhettek be a vizsgálatba, akiknek az inhalációs szteroid-kezelés ellenére tüneteik voltak. A budezonid/formoterol (Turbuhaler) fenntartó és akut rohamoldó terápia statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős mértékben csökkentette a súlyos exacerbációk gyakoriságát minden összehasonlításban, mind az öt vizsgálatban. Ez magában foglalta a budezonid/formoterol (Turbuhaler) magasabb fenntartó dózisban történő alkalmazását terbutalin rohamoldóval (735. sz. vizsgálat), és a budezonid azonos fenntartó dózisban történő alkalmazását formoterol vagy terbutalin rohamoldóval (734. sz. vizsgálat (2. táblázat). A 735. sz. vizsgálatban a tüdőfunkció, a tüneti kontroll és a rohamoldó-használat azonos volt mindegyik terápiás csoportban. A 734. sz. vizsgálatban a tünetek enyhültek, a rohamoldó-használat csökkent és a tüdőfunkció javult, mindkét összehasonlító terápiához képest. Az öt vizsgálatban a budezonid/formoterol (Turbuhaler) fenntartó és akut rohamoldó terápiában részesülő betegek átlagosan a kezelési napok 57%-ában nem használták a gyógyszert rohamoldásra. Nem mutatkozott jele annak, hogy az idő folyamán tolerancia alakult volna ki a gyógyszer hatásával szemben. 2. táblázat: A súlyos exacerbációk áttekintése a klinikai vizsgálatokban A vizsg. száma és időtartama Kezelési csoportok Beteg szám (n) Súlyos exacerbációka Események száma Esemény / betegév 735. sz vizsg. 6 hónap Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + szükség szerint 1103 125 0,23b Budezonid/formoterol 320/9 mikrogramm napi 2× + terbutalin 0,4 mg szükség szerint 1099 173 0,32 Szalmeterol/flutikazon 2×25/125 mikrogramm napi 2× + terbutalin 0,4 mg szükség szerint 1119 208 0,38 734. sz. vizsg. 12 hónap Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + szükség szerint 1107 194 0,19b Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + formoterol 4,5 mikrogramm szükség szerint 1137 296 0,29 Budezonid/formoterol 160/4,5 mikrogramm napi 2× + terbutalin 0,4 mg szükség szerint 1138 377 0,37 a Kórházi kezelés/kórházi sürgősségi ellátás vagy orális szteroid-kezelés b Az exacerbációk gyakoriságának csökkenése statisztikailag szignifikáns (P-érték < 0,01) / mindkét összehasonlításban Serdülők és felnőttek körében végzett 6 kettős vak vizsgálatban összehasonlíthatónak bizonyult a hatásosság és a biztonságosság, a fentebb említett 5 vizsgálat adatai és egy további vizsgálat alapján, melyben 160/4,5 mikrogrammos fenntartó terápiát alkalmaztak magasabb dózissal, naponta kétszer két belégzéssel. Ez az értékelés 14 385 asztmás beteg adatain alapult, akikből 1847 volt serdülő. A budezonid/formoterol fenntartó és rohamoldó terápia részeként legalább egy napon belül több mint 8 belégzést alkalmazó serdülő betegek száma limitált volt és ez a használat nem volt gyakori. További 2 klinikai vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik akut asztmás tünetek miatt orvosi segítséget kértek, a budezonid/formoterol (Turbuhaler) gyors és hatásos hörgőtágító hatást biztosított, a szalbutamolhoz és formoterolhoz hasonlóan. Gyermekeknél és serdülőknél történő használattal kapcsolatban lásd a 4.2 pontot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egy egyszeri adagolással végzett vizsgálatban 8 belégzésnyi Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm-ot (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) (összesen 36/1280 mikrogramm) adtak egészséges önkénteseknek. A budezonid és a formoterol gyorsan felszívódott, a plazma csúcskoncentrációk az inhalációt követő 15. illetve 6. percben alakultak ki. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) hasonló mennyiségű hatóanyagot adott le a szisztémás keringésbe, mint a Symbicort Turbuhaler (összesen 36/1280 mikrogramm). A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) budezonid komponensének AUC értéke a komparátor Symbicort Turbuhaler-ének 90%-a volt. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) formoterol komponensének AUC értéke a Turbuhaler komparátorénak 116%-a volt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a budezonidra és a formoterolra vonatkozó szisztémás expozíciót értékelték, amikor a Symbicort 4,5 mikrogramm/160 mikrogramm túlnyomásos inhalációs szuszpenziót AeroChamber Plus Flow Vu arcmaszkkal vagy arcmaszk nélkül alkalmazták. A Symbicort (túlnyomásos inhalációs szuszpenzió) teljes szisztémás expozíciója emelkedett az AeroChamber Plus Flow Vu arcmaszkon át történő alkalmazásakor, az arcmaszk nélküli használathoz képest, a budezonid és a formoterol esetében sorrendben 68%-os és 77%-os magasabb átlagos AUC-értékekkel. Azonban, arcmaszk használata mellett az expozíció legnagyobb növekedését azoknál az egyéneknél figyelték meg, akik arcmaszk nélküli használat esetében a legalacsonyabb expozíciót mutatták (legvalószínűbb, hogy a rossz inhalációs technikájuk miatt). Nincs bizonyíték a budezonid és a formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra. Eloszlás és biotranszformáció A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke a formoterol esetében mintegy 50%, a budezonid esetében pedig 90%. Az eloszlási térfogat a formoterol esetében körülbelül 4 liter/ttkg, a budezonid esetében pedig 3 liter/ttkg. A formoterol konjugációs reakciók révén inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilált metabolitok keletkeznek, de azok elsősorban inaktivált konjugált származékok formájában láthatóak). A budezonid az ún. first pass-effektus révén nagymértékű (kb. 90%-os) biotranszformáción megy keresztül, és csekély glükokortikoid-aktivitással rendelkező anyagcseretermékekké alakul. A legfőbb metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid-aktivitása a budezonidénak kevesebb, mint 1%-a. Nincs jel arra, hogy a formoterol és a budezonid között bármilyen metabolikus kölcsönhatás vagy kiszorítási reakció lenne. Elimináció A formoterol adagjának nagyobbik része a májban metabolizálódik, majd a vesén keresztül ürül a szervezetből. Belélegzés után a formoterol belélegezhető adagjának 8-13%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. A formoterol szisztémás clearance értéke magas (mintegy 1,4 liter/perc), a terminális eliminációs felezési idő pedig átlagosan 17 óra. A budezonid főleg a CYP 3A4 enzim által katalizált anyagcsere-folyamatok révén eliminálódik a szervezetből. A metabolitok változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizelettel. Változatlan formában a budezonid a vizeletben elhanyagolható mennyiségben volt kimutatható. A budezonid szisztémás clearance értéke magas (1,2 liter/perc), a plazmából való eliminációs felezési ideje intravénás adás után pedig átlagosan 4 óra. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a budezonid és a formoterol farmakokinetikája nem ismert. Májbetegségben szenvedő betegek fokozott budezonid- és formoterol-hatásnak lehetnek kitéve. Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a kombinációban vagy külön-külön adott budezonid és formoterol alkalmazása során észlelt toxicitás olyan tünetekben nyilvánult meg, amelyek felfokozott farmakológiai hatásokkal állnak összefüggésben. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoidokról, mint amilyen pl. a budezonid, kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket (szájpad-hasadék, csontváz-rendellenességek) idéznek elő. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban nem tűnnek relevánsnak a szer terápiás adagjaival kezelt embereknél. Reprodukciós állatkísérletek során a formoterol terápiás dózist jóval meghaladó szisztémás adagjainak alkalmazásakor a hím patkányokon kissé csökkent fertilitást, továbbá vemhes nőstényeken implantációs veszteségeket, valamint a korai postnatalis túlélési arány és a születési súly csökkenését észlelték. Ezek az állatkísérletekben kapott eredmények azonban embernél nem tűnnek relevánsnak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Szuszpenzió nyomás alatt álló, belső bevonattal ellátott alumínium tartályban, amely adagolószeleppel van lezárva és egy dózisszámlálóval van ellátva. A tartály piros, műanyag adagolószerkezetben található. Az adagolószerkezet része egy fehér, műanyag szájfeltét, amely egy szürke, műanyag, az adagolószerkezethez csatlakoztatott védőkupakkal van lezárva. A tartály előkészítése után az inhalációs eszköz 60 vagy 120 adag beadására alkalmas. Egy adag 2,25/80 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot/ budezonidot tartalmaz. Egy inhalációs eszköz nedvességmegkötőt tartalmazó, többrétegű műanyag védőtasakban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A legjobb eredmények érdekében a gyógyszert használat előtt szobahőmérsékleten kell tartani. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Fagytól és közvetlen napfénytől távol tartandó. Használat után tegye vissza a védőkupakot a szájrészre és pattintsa a helyére. Mint a legtöbb nyomás alatti tartályban lévő inhalációs gyógyszerkészítmény esetében, a készítmény terápiás hatása csökken, amikor a tartály hideg. Ezt a gyógyszert használat előtt szobahőmérsékleten kell tartani. A tartály nyomás alatt lévő folyadékot tartalmaz. Ne tegye ki 50 °C-nál magasabb hőmérsékletnek. Ne lyukassza ki a tartályt. A tartályt nem szabad összetörni, felszúrni, elégetni, akkor sem, amikor látszólag kiürült. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A kereskedelmi csomagolásban a Symbicort eltarthatósága 2 év. Felbontás után a felhasználhatósági időtartam 3 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AstraZeneca Kft. 1117 Budapest, Alíz utca 4. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8492/13 1×60 adag OGYI-T-8492/14 1×120 adag Mindegyik tartályban van. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 27. 15 OGYÉI/59104/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Symbicort vagy a budezonid és a formoterol egyidejű, terhesség alatt történő alkalmazásáról. Egy patkányokkal végzett, magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálat adatai azt mutatták, hogy nem bizonyítható semmilyen, a kombinációnak tulajdonítható hatás. Nincs megfelelő adat a formoterol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokban nagyon magas szisztémás koncentráció mellett a formoterol nemkívánatos hatásokat idézett elő (lásd 5.3 pont). Mintegy 2000, budezonid-kezelésben részesülő terhes nő adatai szerint, az inhalációs budezonid terhesség alatt történő alkalmazása nem növelte a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának veszélyét. Állatkísérletekben a glükokortikoidokról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket idéznek elő (lásd 5.3 pont). Ezek a tapasztalatok nem valószínű, hogy relevánsak a gyógyszer javasolt adagjaival kezelt emberekre. Az állatkísérletekben megállapították, hogy a prenatalis glükokortikoid-túlsúly szerepet játszik az intrauterin növekedési retardációban; a felnőttkori cardiovascularis megbetegedések fokozott veszélyének a kialakulásában, valamint a glükokortikoid-receptorsűrűség, a neurotranszmitter-forgalom és -viselkedés irreverzíbilis megváltozásában a teratogén dózistartomány alatti adagok alkalmazása mellett. Terhesség alatt a Symbicort-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Az asztma megfelelő kontrollálásához szükséges legkisebb hatásos budezonid adagot kell használni. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Terápiás adagban alkalmazva azonban nem feltételezhető, hogy hatást gyakorolna a szoptatott csecsemőre. Nem ismert, hogy a formoterol átjut-e az emberi anyatejbe. Patkányoknál a formoterolt kis mennyiségben kimutatták az anyatejben. Szoptató anyáknak a Symbicort-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya szempontjából várható előnyök meghaladják a csecsemőt érintő lehetséges kockázatokat. Termékenység Nincsenek adatok a budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról. Formoterollal folytatott reprodukciós állatkísérletekben hím patkányoknál a fertilitás kismértékű csökkenését mutatták ki, magas szisztémás expozíciók mellett (lásd 5.3 pont). | 
