Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes injekciós oldat. pH: 4,0-7,0 Ozmolalitás: kb. 285 mOsmol/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mikrogramm fentanilt tartalmaz (fentanil-citrát formájában) milliliterenként. 100 mikrogramm fentanilt tartalmaz (fentanil-citrát formájában) 2 ml-es ampullánként. 500 mikrogramm fentanilt tartalmaz (fentanil-citrát formájában) 10 ml-es ampullánként. Ismert hatású segédanyag 7,08 mg (0,31 mmol) nátriumot tartalmaz 2 ml-es ampullánként. 35,41 mg (1,54 mmol) nátriumot tartalmaz 10 ml-es ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid nátrium-hidroxid (pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció anesztéziában alkalmazott fájdalomcsillapító, az alábbi esetekben: - általános vagy regionális anesztéziában történő alakalmazásra kiegészítőként, mint opioid analgetikum; - neuroleptikummal történő együttes alkalmazáshoz. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás A Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció alkalmazására csak olyan körülmények között kerülhet sor, ahol a légutak monitorozása és az erre alkalmas szakszemélyzet jelenléte biztosított (lásd 4.4 pont). Adagolás A Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció adagolását egyénileg, a beteg életkorától, testtömegétől, fizikai állapotától, alapbetegségétől, az alkalmazott egyéb gyógyszerektől, a sebészi beavatkozás és az anesztézia típusától függően kell meghatározni. Felnőttek A kezdő dózis általában 200-600 mikrogramm (2,8-8,5 mikrogramm/ttkg) fentanil intravénásan adva, amely 4-12 ml oldatnak felel meg. 200 mikrogramm feletti dózisok csak légzéstámogatás mellett alkalmazhatók. Az analgézia fenntartásához 30-45 perc elteltével további 50-200 mikrogramm (0,7-2,8 mikrogramm/ttkg) fentanil adható intravénásan (amely 1-4 ml oldatnak felel meg). Gyermekek és serdülők 12-18 (betöltött) éves serdülők Esetükben a felnőttek számára előírt adagolást kell követni. 2-12 (betöltött) éves gyermekek Gyermekek esetén az általánosan javasolt kezdő dózis 1,25-2,5 mikrogramm/ttkg vagy 0,25-0,5 ml 10 testsúlykilogrammonként. Az analgézia fenntartásához 30-45 percenként további 0,25 ml 10 testsúlykilogrammonkénti dózis adható intravénásan. 2 évesnél fiatalabb gyermekek A fentanil alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Gyermekeknél történő alkalmazás Spontán lélegző gyermekek esetén a fájdalomcsillapítást csak altatási eljárás vagy a nyugtató/fájdalomcsillapító módszer részeként szabad alkalmazni gyakorlott szakszemélyzet jelenlétében, ahol az intubációt igénylő, hirtelen bekövetkező izommerevség, vagy a lélegeztetést szükségessé tevő apnoe kezelhető (lásd 4.4 pont). Idősek Más opioidokhoz hasonlóan az idős (65 évesnél idősebb) vagy legyengült betegek dózisait csökkenteni kell. A további dózisok meghatározásánál a kezdeti dózis hatásait kell figyelembe venni. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén megfontolandó a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció dózisának csökkentése, valamint ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a fentanil-toxicitás jeleit (lásd 5.2 pont). Elhízott betegek Elhízott betegeknél a testtömegen alapuló adagolás esetén fennáll a túladagolás kockázata. Elhízott betegek (BMI > 30 kg/m2) esetén a dózist a testsúly helyett a becsült zsírmentes testtömeg alapján kell kiszámolni. A további titrálást körültekintően, a hatás függvényében kell végezni (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Lassú - 1-2 percen át beadott - intravénás injekcióként alkalmazandó. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve bármely egyéb opioid-származékkal szembeni túlérzékenység. - Mesterséges lélegeztetést nem igénylő gyenge tüdőkapacitás, a morfinomimetikus gyógyszerekre jellemző, légzésdepressziót kiváltó hatás miatt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - A fentanil alkalmazására csak olyan körülmények között kerülhet sor, ahol a légutak monitorozása és az erre alkalmas szakszemélyzet jelenléte biztosított. - A többi erős hatású opioidhoz hasonlóan a fentanil is légzésdepressziót válthat ki, amely dózisfüggő. A légzésdepresszió 200 mikrogrammnál (4 ml) nagyobb dózisok esetén súlyos mértékű. Az opioid-antagonista naxolon alkalmazásával ez a hatás antagonizálható. Szükségessé válhat az opioid-antagonista ismételt adagolása, mivel a légzésdepresszáns hatás tovább fennállhat, mint az opioid-antagonista hatása. A mély analgézia jelentős légzésdepressziós hatással jár, amely fennállhat vagy visszatérhet a posztoperatív periódusban is, ezért a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Az újraélesztéshez szükséges eszközöknek és az opioid-antagonista gyógyszernek azonnal rendelkezésre kell állnia. Az anesztézia alatti hyperventilatio megváltoztathatja a beteg CO2-re adott reakcióját, ezáltal a posztoperatív időszakban is befolyásolhatja a beteg légzését. - Izommerevség is kialakulhat, aminek következtében szintén előfordulhat légzésdepresszió. A légzésdepresszió előfordulása (kis dózisoknál alkalmazott) lassú intravénás injekcióban történő beadással csökkenthető. A légzésdepresszió kezelhető mesterséges lélegeztetéssel, benzodiazepinek műtét előtti alkalmazásával, és szükség esetén, izomrelaxánsok alkalmazásával. - Fentanil alkalmazása során figyelembe kell venni az anafilaxiás reakciók előfordulásának lehetőségét. - Nem epilepsziás eredetű myoclonusos reakciók előfordulhatnak. - Bradycardia és szívmegállás fordulhat elő, ha a beteg nem kapott elegendő mennyiségű antikolinergikumot vagy ha a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekciót nem vagolitikus izomrelaxánssal kombinálták. A bradycardia atropinnal kezelhető. - Az opioidok - különösen hypovolaemiás betegeknél - hypotoniát okozhatnak. A stabil artériás vérnyomás fenntartása érdekében megfelelő intézkedéseket kell tenni. - Az opioidok gyors bolus injekcióban történő beadása kerülendő. Károsodott intracerebralis compliance esetén az artériás középnyomás átmeneti esése időnként együtt jár az agyi perfúziós nyomás rövid ideig tartó csökkenésével. - Krónikus opioid-terápiában részesülő vagy opioidfüggő betegeknek nagyobb dózisokra lehet szükségük. - Idős és legyengült betegeknél dóziscsökkentés javasolt. Az opioidok dózisát körültekintően kell titrálni, ha a következő társbetegségek közül egy vagy több fennáll: nem kezelt hypothyreosis, tüdőbetegség, károsodott tüdőfunkció vagy alkoholizmus. Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a fentanil adagolásánál óvatosság szükséges a csökkent metabolizmus lehetősége miatt. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a fentanil-toxicitás tüneteit gondosan monitorozni kell. Dialízis-kezelés hatására a fentanil megoszlási térfogata változhat, ami hatással lehet a szérumkoncentrációra. Ezek a betegek hosszabb posztoperatív megfigyelést igényelnek. - Ha a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekciót neuroleptikummal együtt adják, az orvosnak ismernie kell mindkét gyógyszer jellemző tulajdonságait, különösen a hatás időtartamában mutatkozó különbségeket. A hypotonia kockázata magasabb, ha ezt a kombinációt alkalmazzák. A neuroleptikumok extrapiramidális tüneteket okozhatnak, amelyek a Parkinson-kórra alkalmazott gyógyszerekkel kezelhetők. A Parkinson-kór kezelésére alkalmazott gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén a tardív dyskinesia kockázata nőhet. - A fentanil alkalmazása, más opioidokhoz hasonlóan, antikolinerg hatása miatt az epevezeték nyomásának fokozódását és esetenként az Oddi-sphincter görcsét is okozhatja. - Ha myasthenia gravisban szenvedő betegeknél az általános anesztéziában alkalmazott adagolási rend iv. adott fentanilt is tartalmaz, bizonyos antikolinerg gyógyszerek és neuromuscularis blokkolók alkalmazását a műtétet megelőzően és annak időtartama alatt is gondosan mérlegelni kell. - Óvatosság szükséges a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció és olyan gyógyszerek együttadásakor, amelyek a szerotonerg neurotranszmitter rendszerre hatnak. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-k) és a szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI-k), valamint olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, amelyek gátolják a szerotonin metabolizmusát, beleértve a monoamin-oxidáz-gátlókat (MAO-gátlók) is. Ez az ajánlott dózisok mellett is kialakulhat. A szerotonin-szindróma tünetei lehetnek: a mentális állapot megváltozása (pl. agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív labilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis zavarok (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar, izommerevség) és/vagy gyomor-bélrendszeri tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). Szerotonin-szindróma gyanúja esetén megfontolandó a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció adásának azonnali felfüggesztése. Tolerancia és opioidhasználati rendellenesség (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) Az opioidok ismétlődő alkalmazásakor gyógyszertolerancia, valamint szomatikus és pszichés dependencia alakulhat ki. Az opioidok többszöri alkalmazása opioidhasználati rendellenességhez (opioid use disorder, OUD) vezethet. Az opioidok túlzott vagy helytelen alkalmazása túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kockázata fokozott az olyan betegeknél, akiknek az egyéni vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében élvezeti szerek alkalmazása okozta betegségek szerepelnek (beleértve az alkohol okozta kórképeket is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek az egyéni anamnézisben egyéb, mentális betegség szerepel (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok). Megvonási szindróma A fentanil rövid időn belül ismételt, hosszú távú alkalmazása a kezelés abbahagyása után megvonási szindróma kialakulását okozhatja, amely az alábbi mellékhatások megjelenésével járhat: hányinger, hányás, hasmenés, szorongás, hidegrázás, remegés, verejtékezés. Gyermekek és serdülők Spontán lélegző gyermekek esetén a fájdalomcsillapítást csak altatási eljárás vagy a nyugtató/fájdalomcsillapító módszer részeként szabad alkalmazni gyakorlott szakszemélyzet jelenlétében, ahol az intubációt igénylő, hirtelen bekövetkező izommerevség, vagy a lélegeztetést szükségessé tevő apnoe kezelhető. Segédanyagok A készítmény 7,08 mg nátriumot tartalmaz 2 ml-es ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Ez a gyógyszer 35,41 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es ampullánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,78%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció alkalmazását követően a betegeknek egy ideig (legalább 24 órán át) nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni. 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek A túladagolás tünetei a farmakológiai hatás felerősödésében nyilvánulnak meg. Légzésdepresszió alakulhat ki, amelynek foka a bradypnoétól az apnoéig változhat. A fentanil túladagolása esetén toxicus leukoencephalopathiáról számoltak be. Kezelés Hypoventilatio vagy apnoe esetén oxigént kell adni, és szükség esetén a beteget lélegeztetni kell. Légzésdepresszió esetén opioid-antagonista alkalmazása szükséges. További sürgősségi ellátás szükségessége nem zárható ki. Az opioid-antagonista fentanillal szembeni rövidebb ideig tartó hatását figyelembe kell venni, ezért az opioid-antagonista ismételt adagolása válhat szükségessé. Amennyiben a légzésdepresszió izommerevséggel jár együtt, a légzés elősegítésére izomrelaxáns adása is szükségessé válhat. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani. A testhőmérsékletet és a megfelelő mennyiségű folyadékbevitelt biztosítani kell. Súlyos vagy tartós hypotonia esetén hypovolaemiával kell számolni. Ebben az esetben megfelelő parenterális folyadékpótlásról kell gondoskodni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a fentanilra MAO-gátlók és egyéb szerotonerg gyógyszerek A fentanil és MAO-gátlók együttadása paroxysmalis központi idegrendszeri stimuláló hatáshoz és hypertoniához vezethet. Az egyidejű alkalmazást kerülni kell és amennyiben lehetséges, a MAO-gátlókkal történő kezelést a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció alkalmazását megelőzően legalább 2 héttel fel kell függeszteni. A fentanil és szerotonerg gyógyszerek, pl. az SSRI-k, az SNRI-k vagy a MAO-gátlók együttadása növelheti a szerotonin-szindróma kialakulásának kockázatát, ami életveszélyes állapot is lehet. Ha a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekció és az SSRI-k, SNRI-k vagy MAO-gátlók együttes alkalmazása elkerülhetetlen, a betegeknél a szerotonin-szindróma tüneteit az egyidejű alkalmazás ideje alatt monitorozni kell. Az opioidok okozta légzésdepressziót a következő gyógyszerek erősíthetik: barbiturátok, benzodiazepinek, neuroleptikumok, halogénezett gázok, gabapentinoidok (gabapentin és pregabalin) és más, nem szelektív központi idegrendszeri depresszánsok (beleértve az alkoholt is). Amennyiben a beteg ilyen gyógyszereket szedett, a fentanil alacsonyabb dózisára lehet szükség. A fentanil - amely nagy clearance-ű gyógyszer - gyorsan és nagymértékben metabolizálódik a CYP3A4 által. Az itrakonazol (egy erős hatású CYP3A4-gátló) 4 napon át per os, 200 mg/nap dózisban adva nem befolyásolta szignifikánsan az iv. adott fentanil farmakokinetikáját. A per os adott ritonavir (az egyik legerősebb hatású CYP3A4-gátló) az iv. adott fentanil clearance-ét kétharmaddal csökkentette, ugyanakkor a plazma-csúcskoncentráció nem változott az iv. adott fentanil egyszeri dózisát követően. A flukonazol vagy vorikonazol fentanillal történő együttadása a fentanil expozíciójának kb. 25-40%-os emelkedését okozhatja. Flukonazol vagy vorikonazol fentanillal történő együttadásakor a betegek szoros monitorozása szükséges, adott esetben a fentanil dózisának módosítása mellett. Erős hatású CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir) egyszeri dózisú fentanil injekcióval történő együttes alkalmazásakor különleges óvatosság és a beteg fokozottabb megfigyelése szükséges. Tartós kezelés esetén a fentanil kumulálódásának elkerülése érdekében a fentanil dózisának csökkentése válhat szükségessé, mivel ezáltal fokozódhat a tartós vagy késői légzésdepresszió kockázata. Citokróm P4503A4-(CYP3A4) induktorok A fentanil injekció CYP3A4-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin) történő együttadása csökkentheti a fentanil plazmakoncentrációit, ezzel csökkentve a hatását. Ha a fentanilt erős CYP3A4-induktorokkal alkalmazzák egyidejűleg, a betegeknél szorosan monitorozni kell a fentanil csökkent analgéziás hatására utaló jeleket. Szükség esetén a fentanil dózisának növelését is mérlegelni kell. A fentanil hatása más gyógyszerekre A fentanil más központi idegrendszeri depresszánsokkal (ideértve az opioidokat, szedatívumokat, hipnotikumokat, általános anesztéziában alkalmazott gyógyszereket, fenotiazinokat, nyugtatókat, izomlazítókat, szedatív hatású antihisztaminokat és alkoholos italokat is) történő egyidejű alkalmazása a depresszáns hatás összeadódását okozhatja; ilyen esetekben hypoventillatio, hypotonia és mély szedáció vagy kóma fordulhat elő. A fentanil és a fenti gyógyszerek bármelyikének együttadásakor ezért különleges óvatosságra és a betegek fokozott megfigyelésére van szükség. Az etomidát plazmakoncentrációja számottevően (2-3-szorosára) emelkedett, amikor fentanillal kombinálva adták. A teljes plazma-clearance és megoszlási térfogat felére-harmadára csökkent anélkül, hogy a felezési idő megváltozott volna. A fentanil és a vele párhuzamosan, intravénásan adagolt midazolám az utóbbi terminális felezési idejének emelkedését és plazma-clearance-ének csökkenését eredményezte. A midazolám-expozíció kb. 50%-kal emelkedett. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 kompetitív gátlása (lásd 5.2 pont). A midazolám fentanillal történő egyidejű adagolásakor a midazolám dózisának csökkentésére lehet szükség. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az érzéstelenítőként alkalmazott fentanil biztonságosságát 20 klinikai vizsgálatban összesen 376 önkéntes részvételével értékelték. A résztvevők legalább 1 dózis fentanilt kaptak és biztonságosságra vonatkozó adatokat szolgáltattak. Az ezekből a klinikai vizsgálatokból összegyűjtött biztonságossági adatok alapján a leggyakrabban (legalább 5%-os gyakorisággal) jelentett mellékhatások a következőek voltak: hányinger (26,1%), hányás (18,6%), izommerevség (10,4%), hypotonia (8,8%), hypertonia (8,8%), bradycardia (6,1%) és szedáció (5,3%). A klinikai vizsgálatokból származó (beleértve a fent említett mellékhatásokat is) és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és a következő gyakorisági kategóriák szerint kerültek csoportosításra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal kerültek feltüntetésre. 1. táblázat A fentanillal kapcsolatban jelentett mellékhatások Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakorisági kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység (pl. anafilaxiás sokk, anafilaxiás reakció, csalánkiütés) Pszichiátriai kórképek euphoria delirium Idegrendszeri betegségek és tünetek dyskinesia szedáció szédülés fejfájás görcsrohamok eszméletvesztés myoclonus Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia tachycardia arrhythmia szívmegállás Érbetegségek és tünetek hypotonia hypertonia vénafájdalom phlebitis vérnyomás-ingadozás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek laryngospasmus bronchospasmus apnoe hyperventilatio csuklás légzésdepresszió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei allergiás dermatitis viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izommerevség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók hidegrázás hypothermia gyógyszermegvonási szindróma (lásd 4.4 pont) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények posztoperatív zavartság, az anesztézia neurológiai szövődményei az anesztézia légúti szövődményei, posztoperatív agitatio, a beavatkozással járó szövődmények Fentanil-tartalmú gyógyszerek erős hatású szerotonerg készítményekkel történő egyidejű alkalmazásakor szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Érzéstelenítők; Opioid érzéstelenítők, ATC kód: N01AH01 A fentanil egy µ-agonista farmakológiai hatású szintetikus opioid. A fentanil egy erős hatúsú opioid fájdalomcsillapító. A fentanil az általános anesztézia fájdalomcsillapító részeként, annak kiegészítőjeként, vagy érzéstelenítőként önmagában is alkalmazható. 100 mikrogramm (2,0 ml) fentanil fájdalomcsillapító hatása 10 mg morfin hatásának felel meg. A fentanil hatása gyorsan kialakul. A maximális fájdalomcsillapító és légzésdepresszáns hatás néhány percen belül kialakul. A fájdalomcsillapító hatás tartama legfeljebb 100 mikrogramm egyszeri beadása után átlagosan 30 perc. A fájdalomcsillapító hatás mélysége dózisfüggő és a sebészeti beavatkozás fájdalomszintjéhez igazítható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A fentanil intravénás beadása után a plazmakoncentráció gyorsan csökken, az egymás utáni megoszlási felezési idők kb. 1 perc és kb. 15 perc, a terminális eliminációs felezési idő pedig kb. 8 óra. A fentanil centrális kompartment megoszlási térfogata (Vc) 15 liter, az egyensúlyi megoszlási térfogata (Vdss) pedig kb. 400 liter. Plazmafehérjékhez való kötődése kb. 84%-os. Biotranszformáció A fentanil gyorsan metabolizálódik, főként a CYP3A4 által a májban. A fentanilnak nincs aktív metabolitja, a fő metabolitja a norfentanil. Clearance-e kb. 600 ml/perc. A midazolámmal mint szubszráttal folytatott in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a fentanil CYP3A4-gátló. Elimináció A beadott dózis kb. 75%-a 24 órán belül a vizelettel választódik ki. A vizelettel kiválasztódott dózis mindössze 10%-a ürül ki változatlan formában. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Intravénás alkalmazást követően a fentanil plazmafehérjékhez való kötődése újszülötteknél alacsonyabb, mint felnőtteknél. Koraszülötteknél a plazmafehérjékhez való kötődés magasabb (kb. 77%), mint az időre született újszülötteknél (kb. 62%). A fentanil intravénás alkalmazását követően a testtömegre vetített clearance és az összmegoszlási térforgat csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél magasabb, mint felnőtteknél. Ez a fentanil testtömegkilogrammonkénti magasabb dózisát igényelheti. A terminális felezési idő újszülötteknél hosszabb. A CYP3A4-aktivitás születéskor nagyon alacsony, azonban 1 hónappal a születést követően eléri a felnőtteknél mért szint 30-40%-át. A clearance, a dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat és a terminális felezési idő a különböző életkorú gyermekek esetén az alábbi táblázatban kerül bemutatásra. 2. táblázat Clearance, dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat és terminális felezési idő gyermekeknél és serdülőknél Cl (ml/ttkg/perc)* Vss (liter/ttkg)* Béta t1/2 (óra) 1-26 napos csecsemők 3,4-58,7 1,3-30,3 1,3-15,9 48-71 napos csecsemők 21,9-32,3 6,0-9,5 3,1-15,5 3,17 ± 0,68 éves gyermekek 11,5 ± 4,19 3,06 ± 1,02 4,1 ± 1,3 12 ± 1,73 éves serdülők 7,05 ± 1,24 1,92 ± 1,04 3,5 ± 1,2 *A dinamikus egyensúlyi clearance és megoszlási térfogat értékeit a testtömeg alapján normalizálták Vesekárosodás Egy veseátültetésen áteső betegeknek intravénásan adagolt fentanillal végzett vizsgálatból nyert adatok arra utalnak, hogy a fentanil-clearance csökkenhet ebben a betegcsoportban. Amennyiben a Fentanyl Kalceks 50 mikrogramm/ml oldatos injekciót vesekárosodásban szenvedő betegeknek adják, szoros megfigyelés alatt kell őket tartani és szükség esetén a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Égési sérülést szenvedett felnőtt betegek A fentanil bolus injekcióban vagy rövid ideig tartó intravénás infúzióban történő beadását követően a clearance legfeljebb 44%-kal emelkedik, nagyobb eloszlási térfogat mellett. Ez a fentanil alacsonyabb plazmakoncentrációját eredményezi, amely a dózis emelését igényelheti. Elhízott betegek Elhízott betegeknél a fentanil teljes clearance-ének emelkedését figyelték meg. Azoknál a betegeknél, akiknél a BMI > 30 kg/m2, a clearance körülbelül 10%-kal növekszik a zsírmentes testtömeg 10 kg-os növekedésével. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálat ok eredményei Más opioid fájdalomcsillapítókhoz hasonlóan a fentanil egy in vitro emlőssejt vizsgálatban metabolikus aktiváció mellett csak citotoxikus koncentrációk esetén mutatott mutagén hatást. In vivo, rágcsálókkal végzett vizsgálatokban és baktérium vizsgálatokban a fentanil nem volt mutagén. Egy patkányokkal végzett két éves karcinogenitási vizsgálat során a fentanil alkalmazása nem volt összefüggésbe hozható a daganatok előfordulásának növekedésével. Néhány, nőstény patkányokkal végzett vizsgálat a termékenység csökkenését és fokozott embrionális mortalitást mutatott ki. Ezek az eredmények az anyaállat toxicitásával álltak összefüggésben és nem a gyógyszer embrióra kifejtett közvetlen hatását mutatták. Teratogén hatást nem igazoltak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db 2 ml-es üvegampulla vagy 10 db 10 ml-es üvegampulla. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri felhasználásra. Amennyiben a gyógyszernek csak egy része kerül felhasználásra, a megmaradt oldatot meg kell semmisíteni. Az ampulla felnyitásakor használjon ujjvédőt. Megjegyzés: (két üres kereszt) jelzés: a gyógyszer kábítószernek minősül. Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatások által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). Különleges rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év Első felbontás után: a készítményt azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS KALCEKS Krustpils iela 71E LV-1057 Riga Lettország Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23704/01 10×2 ml OGYI-T-23704/02 10×10 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. március 30. 10 OGYÉI/24005/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A fentanil terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban elégtelen adatok állnak rendelkezésre annak megítélésére, hogy vannak-e káros hatásai. A fentanil átjut a placentán a terhesség korai szakaszában és a szülés során. Állatkísérletekből a reprodukciós toxicitás igazolására csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A fentanil terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges. Szülés alatt (beleértve a császármetszést is) alkalmazása nem ajánlott, mivel a fentanil átjut a placentán és a magzat spontán légzését lassíthatja közvetlenül a születést követő időszakban. Amennyiben a fentanilt mégis alkalmazzák, szükség esetén a légzéstámogatáshoz szükséges eszközöknek azonnal rendelkezésre kell állniuk mind az újszülött, mind az anya számára. Az újszülött számára opioid-antagonistának minden esetben rendelkezésre kell állnia. Szoptatás A fentanil átjut az anyatejbe, ezért a gyógyszer beadását követő 24 órán belül a szoptatás, illetve az ez alatt az idő alatt termelődött anyatej felhasználása nem javasolt. A szoptatás előnyét mérlegelni kell a fentanil alkalmazásának lehetséges kockázatával szemben. Termékenység A fentanil férfi vagy a női termékenységre gyakorolt hatásáról klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletek során néhány vizsgálat az anyaállat csökkent termékenységét mutatta a fentanil anyai toxicitást előidéző dózisai mellett (lásd 5.3 pont). | 
