Mediris

Mellékhatás

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan orvosi kezelést igénylő probléma jelentkezhet, amelyek megtévesztőek lehetnek, illetve megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is okozhatja.

CML-ben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál. A GIST-vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett felfüggeszteni a vizsgálati gyógyszer szedését a gyógyszerrel összefüggésben lévő mellékhatások miatt.

A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegben (5%) jelentkezett 3/4 CTC fokozatú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (? 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatás mindkét betegségben az enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint a bőrkiütés volt. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, "folyadékretenciós szindróma" gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető is lehet. Több, blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokból nem származnak speciális gyógyszerbiztonságossági megállapítások.

Mellékhatások
Az izolált eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriságuk sorrendjében kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel.
A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka:
Gombafertőzés
Nem ismert:
Hepatitis B-reaktiváció11
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka:
Tumorlízis szindróma
Nem ismert:
Tumorvérzés/tumornekrózis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:
Anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:
Pancytopenia, febrilis neutropenia
Nem gyakori:
Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő-depressio, eosinophilia,
lymphadenopathia
Ritka:
Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:
Anorexia
Nem gyakori:
Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka:
Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:
Insomnia
Nem gyakori:
Depresszió, csökkent libido, szorongás
Ritka:
Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
Fejfájás2
Gyakori:
Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:
Migrén, aluszékonyság, syncope, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka:
A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis
Nem ismert:
Cerebralis oedema*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:
Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori:
A szem irritációja, szemfájdalom, orbitaoedema, sclera-bevérzés, retina-bevérzés, blepharitis, maculaoedema
Ritka:
Cataracta, glaucoma, papillaoedema
Nem ismert:
Üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:
Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:
Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka:
Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert:
Pericarditis*, szívtamponád*
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori:
Kipirulás, vérzés
Nem gyakori:
Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség
Nem ismert:
Thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:
Dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori:
Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka:
Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés
Nem ismert:
Akut légzési elégtelenség10*, interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori:
Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis
Nem gyakori:
Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Ritka:
Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert:
Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:
A májenzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori:
Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka:
Májelégtelenség8, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:
Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori:
Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori:
Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis (beleértve az erythema nodosumot)
Ritka:
Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagcsás bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens-Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus*
Nem ismert:
Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:
Izomspazmus és -görcs, musculoskeletalis fájdalom beleértve a myalgiát12, arthralgiát és a csontfájdalmat9
Gyakori:
Ízületi duzzanat
Nem gyakori:
Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis*
Ritka:
Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert:
Retardált növekedés gyermekeknél*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:
Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert:
Krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:
Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlő megnagyobbodás, scrotalis oedema
Ritka:
Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:
Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori:
Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori:
Mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:
Testtömeg-növekedés
Gyakori:
Testtömeg-csökkenés
Nem gyakori:
A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatin-foszfokináz-szint emelkedése, a vér laktát-dehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikus foszfatázszint emelkedése
Ritka:
A vér amilázszint emelkedése
* Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani.
1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.
2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.
3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget is, transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.
5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.
8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.
9 A vázizomzatban és a csontrendszerben jelentkező fájdalmat, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyelték meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.
10 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.
11 A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).
12 A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után a vázizomzatot és a csontrendszert érintő fájdalmat figyeltek meg.

Laboratóriumi eltérések
Hematológia
CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ? 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC ? 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4-6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (neutropenia 59% - 64%-ban, thrombocytopenia 44% - 63%-ban), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (neutropenia 16,7%-ban, thrombocytopenia 8,9%-ban). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) a betegek 3,6%-ánál, thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) pedig a betegek < 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás időszak medián tartama 2-3, míg a thrombocytopeniás időszak 3-4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-ben szenvedő gyermekekben a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill. 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%-ánál jelentettek, ami - legalábbis esetenként - a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ánál, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ánál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill. neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

Biokémia
A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-ben szenvedő betegekben, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-ben szenvedő betegek kevesebb mint 1%-ánál történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ában a GOT (glutamát-oxálecetsav transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint-emelkedés 3% alatt volt.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis és májelégtelenség, néhány esetben (közte egy betegnél, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetellel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.