Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Folyadék inhalációs gőz képzéséhez. Tiszta, majdnem színtelen, illékony, jellemző gyümölcsös illatú folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMedical Developments NED B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Üvegenként 3 ml 99,9%-os metoxifluránt tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: butil-hidroxi-toluol (E321) (0,01 tömeg%) Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Butil-hidroxi-toluol E321 (stabilizálószer). Javallat4.1 Terápiás javallatok Sürgősségi fájdalomcsillapítás középsúlyos-súlyos fájdalom esetén eszméletüknél levő, traumával és az azzal járó fájdalommal érintett felnőtt betegeknél. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás A Penthroxot a beteg saját maga alkalmazza a beadásra kiképzett személy, orvos, ápoló vagy mentő felügyelete mellett, a kézi Penthrox inhalátor használatával. A készítményt az egyedi kialakítású Penthrox inhalátorral kell belélegezni. Adagolás Felnőttek Egy üveg 3 ml-es Penthrox egyszeri dózisban, a mellékelt eszközzel alkalmazva. Szükség esetén egy második üveget is fel kell használni. A Penthrox biztonságos alkalmazásának gyakoriságát nem határozták meg (lásd 4.4 pont). A következő adagolás javasolt: egy nap legfeljebb 6 ml, egymást követő napokon nem javasolt az alkalmazás, és a beteg heti összesített dózisa ne haladja meg a 15 ml-t. A fájdalomcsillapító hatás gyorsan, 6-10 belélegzés után kialakul. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a megfelelő fájdalomcsillapítás eléréséhez szakaszosan lélegezzék be a készítményt. A betegek saját maguk képesek megítélni a fájdalom mértékét és be tudják állítani a fájdalom kontrollálásához szükséges belélegzett Penthrox mennyiségét. Egy 3 ml tartalmú üveg egyhuzamban történő belégzése 25-30 percig terjedő fájdalomcsillapítást biztosít. Szakaszos inhalálással hosszabb fájdalommentesség érhető el. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a fájdalomcsillapításhoz szükséges lehető legalacsonyabb dózist alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél vesekárosodásra hajlamosító klinikai állapotokat diagnosztizáltak (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Gondos klinikai megítélés szükséges, amikor a Penthroxot 3 havonta egy alkalomnál gyakrabban alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Idősek Nem szükséges az adagolás különleges módosítása az időseknél (az idősekre vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 4.4 pont "vesekárosodás" és "a cardiovascularis rendszer depressziója" c. alpontjaiban). Gyermekek és serdülők A Penthrox 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. Az alábbi ábrák ismertetik a Penthrox inhalátor előkészítésére és a helyes beadásra vonatkozó utasításokat. 1 Ellenőrizze, hogy az aktív szenes (AC) kamra be van-e helyezve a Penthrox inhalátor tetején található hígítólyukba. 2 Kézzel távolítsa el az üveg kupakját. Ha kívánja, a Penthrox inhalátor talpát is használhatja, hogy fél fordulattal meglazítsa a kupakot. Vegye le az inhalátort az üvegről és kézzel távolítsa el az üveg kupakját. 3 Döntse meg a Penthrox inhalátort 45°-os szögben és öntse egy Penthrox üveg teljes tartalmát az inhalátor talpába, miközben körbe forgatja azt. 4 Fűzze a csuklópántot a beteg csuklójára. A beteg a szájfeltéten át lélegzi be és ki a Penthroxot a fájdalomcsillapítás eléréséhez. Az első néhány légvétel óvatos legyen, majd lélegezzen normálisan az inhalátoron keresztül. 5 A beteg a Penthrox inhalátorba fújja ki a levegőt. A kilélegzett pára áthalad a kamrán, melyben az aktív szén adszorbeálja az esetlegesen kilélegzett metoxifluránt. 6 Ha erősebb fájdalomcsillapítás szükséges, a beteg fedje le az ujjával az aktív szenes kamrán található hígító lyukat használat közben. 7 Ha további fájdalomcsillapításra van szükség, az első üveg felhasználása után használjon egy második üveget, ha rendelkezésre áll. Alternatívaként használhat második üveget egy új kombinációs csomagból is. Ezt ugyanúgy használja fel, mint az első üveget a 2. és a 3. lépésben. Nem kell eltávolítani az aktív szenes kamrát. Helyezze a felhasznált üveget a mellékelt műanyag tasakba. 8 A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a megfelelő fájdalomcsillapítás eléréséhez szakaszosan lélegezze be a készítményt. A folyamatos belégzés csökkenti a használat időtartamát. A fájdalomcsillapításhoz szükséges minimális adagot használja. 9 Tegye vissza a kupakot a Penthrox üvegére. Tegye a használt Penthrox inhalátort és a használt üveget lezárható műanyag tasakba, majd gondoskodjon a megfelelő hulladékkezelésről (lásd 6.6 pont). Az orvos, ápoló, mentő vagy a Penthrox beadására kiképzett személy feladata átadni és elmagyarázni a betegtájékoztatót a betegnek Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Alkalmazás érzéstelenítő szerként. A metoxifluránnal, fluorozott érzéstelenítőkkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Malignus hyperthermia: a malignus hyperthermiára ismerten vagy genetikailag fogékony betegek. Azok a betegek, akiknél inhalációs érzéstelenítők adása után súlyos nemkívánatos gyógyszerhatások léptek fel, vagy a családi kórelőzményükben ez szerepel. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében májkárosodásra utaló jelek alakultak ki metoxiflurán vagy halogénezett szénhidrogénekkel végzett érzéstelenítés korábbi alkalmazását követően. Klinikailag jelentős vesekárosodás. A tudatossági szint megváltozása bármilyen ok, például fejsérülés, gyógyszerek vagy alkohol miatt. Klinikailag nyilvánvaló cardiovascularis instabilitás. Klinikailag nyilvánvaló légzésdepresszió. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesebetegség A metoxiflurán veseelégtelenséget okozhat az ajánlott adag túllépése esetén. A Penthrox fájdalomcsillapítóként való biztonságos alkalmazása érdekében be kell tartani a következő óvintézkedéseket. - A fájdalom kontrollálásához szükséges legalacsonyabb hatásos adagot kell használni. - Elővigyázatossággal alkalmazandó időseknél és egyéb olyan betegeknél, akiknél vesebetegség ismert kockázati tényezői állnak fenn. - Elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél vesekárosodásra hajlamosító klinikai állapotokat diagnosztizáltak. A metoxiflurán jelentős nefrotoxicitást okoz nagy dózisban. A nefrotoxikus hatás feltehetőleg az anyagcsere során bomlástermékként keletkező szervetlen fluoridionokkal áll összefüggésben. Fájdalomcsillapítás indikációban az utasításoknak megfelelően alkalmazva 3 ml metoxiflurán egyszeri adagja 10 mikromol/l alatti szervetlen fluoridion-szérumkoncentrációt eredményez. Korábban, amikor érzéstelenítőként alkalmazták, a nagy dózisú metoxiflurán jelentős nefrotoxicitást okozott, amelyről megállapították, hogy 40 mikromol/l-t meghaladó szervetlen fluoridion-szérumkoncentráció mellett alakult ki. A nefrotoxicitás a metabolizmus sebességével is összefügg. Ezért a metabolizmus sebességét növelő tényezők, például a májenzimeket indukáló szerek fokozhatják a metoxiflurán-toxicitás kockázatát, valamint ez magasabb lehet azon betegek alcsoportjaiban, akik gyorsabb metabolizáló státuszt eredményező genetikai változatokkal rendelkeznek (lásd 4.5 pont). Májbetegség A metoxifluránt a máj metabolizálja, ennélfogva a fokozott expozíció májkárosodásos betegeknél toxicitást eredményezhet. A Penthrox nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodásra utaló jelek alakultak ki metoxiflurán vagy halogénezett szénhidrogénekkel végzett érzéstelenítés korábbi alkalmazását követően (lásd 4.3 pont). A Penthrox elővigyázatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél májproblémák is fennállnak vagy akiknél fennáll a hepaticus dysfunctio kockázata (például enziminduktorok - lásd még 4.5 pont). Beszámoltak arról, hogy halogénezett szénhidrogén érzéstelenítőkkel (köztük a régebben érzéstelenítőként alkalmazott metoxifluránnal) szembeni expozíció, különösen, ha még 3 hónap sem telt el azóta, fokozhatja a májkárosodás kockázatát. Gondos klinikai megítélés szükséges, amikor a Penthroxot 3 havonta egy alkalomnál gyakrabban alkalmazzák. A cardiovascularis rendszer depressziója / alkalmazás időseknél A vérnyomásra és a szívfrekvenciára kifejtett lehetséges hatások az érzéstelenítésben alkalmazott nagy dózisú metoxiflurán és az egyéb érzéstelenítők ismert, erre a gyógyszercsoportra jellemző hatásai. Úgy tűnik, hogy fájdalomcsillapító dózisokban ezek nem jelentősek. Nem mutatkozik kifejezett mintázat a betegek szisztolés vérnyomásának szintjében a fájdalomcsillapítóként alkalmazott metoxiflurán beadását követően, különböző korcsoportokban. Mivel azonban a kockázat magasabb lehet idős, hypotoniás és bradycardiás betegeknél, elővigyázatosság szükséges időseknél a vérnyomás lehetséges csökkenése miatt. Központi idegrendszeri (KIR) hatások Másodlagos farmakodinámiás hatások, köztük potenciális KIR-hatások, például sedatio, euphoria, amnesia, koncentrációképtelenség, megváltozott sensorimotoricus koordináció és hangulatváltozás, szintén a gyógyszercsoport ismert hatásai. A metoxiflurán fájdalomcsillapító adagokban történő önbeadását a KIR hatások, például a szedáció kialakulása korlátozza. A KIR hatások lehetősége az abúzuspotenciál kockázati tényezőjének is tekinthető, azonban a bejelentések alapján ez nagyon ritka a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. Légzésdepresszió Légzésdepressziót már analgetikus dózis esetén is jelentettek (4.8 pont). A légzést a légzésdepresszió és a hypoxia kockázata miatt monitorozni kell. Gyakori ismételt alkalmazás A Penthrox dóziskorlátozásai (lásd 4.2 pont) és a fájdalomcsillapítás időtartama miatt a Penthrox nem alkalmas áttörő fájdalom vagy exacerbációk csillapítására krónikus fájdalommal járó állapotokban. A Penthrox traumás fájdalom csillapítására sem alkalmas ugyanannál a betegnél kevés idő elteltével ismétlődő epizódok esetén. Butil-hidroxi-toluol A Penthrox butil-hidroxi-toluol (E321) stabilizálószert tartalmaz segédanyagként. A butil-hidroxi-toluol helyi bőrreakciókat (pl. kontakt dermatitist) vagy szem- és nyálkahártya-irritációt okozhat. Lásd 6.1 pont. Foglalkozási expozíció Azok az egészségügyi dolgozók, akik rendszeresen érintkeznek Penthrox inhalátort alkalmazó betegekkel, tartsák be az inhalációs szerek alkalmazására vonatkozó egészségügyi és biztonsági irányelveket. A foglalkozási metoxiflurán-expozíció csökkentése érdekében a Penthrox inhalátort kizárólag az aktív szenes (AC) kamrával együtt szabad alkalmazni, ez ugyanis adszorbeálja a kilélegzett metoxifluránt. A Penthrox inhalátor AC kamra nélküli többszöri alkalmazása további kockázatot jelent. A májenzimek, a vér-urea-nitrogén a vérben és a szérumhúgysavszint emelkedéséről számoltak be szülészeti osztályon dolgozó, exponált szülőszobai szakszemélyzetnél, amikor régebben a metoxifluránt a vajúdás és a szülés során is használták. Penthrox-expozíciónak kitett egészségügyi szakembereknél nem súlyos, átmeneti reakciókról, mint például szédülés, fejfájás, hányinger vagy rossz közérzet, valamint a metoxifluránnal vagy az egyéb összetevőkkel szembeni túlérzékenységi reakciók számoltak be. A kórházi személyzetnél mért metoxiflurán-expozíciós szintek a nefrotoxicitással összefüggésbe hozható szinteknél jelentősen alacsonyabbak voltak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metoxiflurán kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Metoxiflurán alkalmazását követően szédülés, aluszékonyság és álmosság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vezessen és kezeljen gépeket, ha álmos vagy szédül. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén érzéstelenítő hatás alakulhat ki szélsőséges álmosság jeleivel (ideértve az eszméletvesztést is), vérnyomás-csökkenéssel, légzésdepresszióval, sápadtsággal és izomrelaxációval. A Penthrox elhagyása után az ilyen túladagolási hatások rendszerint gyorsan megszűnnek, gyakran minden egyéb beavatkozás nélkül, de szükség esetén cardiorespiratoricus szupportív intézkedések alkalmazhatók. A metoxiflurán nagy dózisokban dózisfüggő nefrotoxicitást okoz. Nagyfokú vizeletürítéssel járó veseelégtelenség következett be több órával vagy nappal a metoxiflurán magas fájdalomcsillapító vagy érzéstelenítő dózisainak ismételt alkalmazása után. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A metoxiflurán metabolizmusát a CYP 450 enzimek, különösképpen a CYP 2E1, a CYP 2B6 és bizonyos mértékig a CYP 2A6 mediálják. Lehetséges, hogy a metoxiflurán metabolizmusát serkentő enziminduktorok (például az alkohol vagy az izoniazid a CYP 2E1, valamint a fenobarbitál vagy a rifampicin a CYP 2A6 esetében, és a karbamazepin, efavirenz, rifampicin vagy nevirapin a CYP 2B6 esetében) a szer potenciális toxicitását is növelhetik, ezért ezeket nem szabad a metoxifluránnal együttesen alkalmazni. A metoxiflurán ismert nefrotoxikus hatású gyógyszerekkel (pl. kontrasztanyagokkal és egyes antibiotikumokkal) történő egyidejű alkalmazása kerülendő, ezek ugyanis additív hatást fejthetnek ki a nefrotoxicitásra. Ismert nefrotoxikus potenciállal rendelkező antibiotikumok a tetraciklin, a gentamicin, a kolisztin, a polimixin B és az amfotericin B. Javasolt kerülni a szevofluránnal végzett érzéstelenítést metoxiflurán fájdalomcsillapítást követően, ugyanis a szevoflurán megnöveli a szérum fluoridszintjét, a metoxiflurán nefrotoxicitása pedig a szérum megemelkedett fluoridszintjével áll összefüggésben. A Penthrox KIR-depresszánsokkal, például opioidokkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal, általános érzéstelenítőkkel, fenotiazinokkal, nyugtatókkal, vázizomrelaxánsokkal, szedatív hatású antihisztaminokkal és alkohollal való egyidejű alkalmazása hozzáadódó depresszáns hatásokat válthat ki. Amennyiben a Penthroxszal egyidejűleg opioidokat is alkalmaznak, szoros megfigyelés alatt kell tartani a beteget az opioidok esetén alkalmazandó szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően. Amikor a metoxifluránt nagyobb, 40-60 ml-es dózisokban érzéstelenítésre használták, a következőkről számoltak be: a) Gyógyszerkölcsönhatás májenzim-induktorokkal (pl. barbiturátok), amelyek növelik a metoxiflurán metabolizmusát és ennek eredményeként néhány esetben nefrotoxicitásról számoltak be. Nem áll rendelkezésre elegendő információ annak kimutatásához, hogy az enzimindukció befolyásolja-e a májkárosodást a metoxiflurán fájdalomcsillapító adagját követően. b) A vese véráramlásának csökkenése és ebből következő várható, fokozott renalis hatás a perctérfogatot csökkentő szerekkel (pl. barbiturátokkal) kombinációban alkalmazva. c) A szívdepresszióra kifejtett, a gyógyszercsoportra jellemző hatás, amelyet fokozhatnak a más ilyen hatású szerek, pl. intravénás praktolol szívműtét közben. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A gyakori nem súlyos reakciók központi idegrendszeri reakciók, például szédülés és aluszékonyság, és ezek általában könnyen visszafordíthatók. A nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása "A súlyos dózisfüggő nefrotoxicitást csak akkor hozták összefüggésbe a metoxifluránnal, amikor nagy dózisban, hosszú ideig alkalmazták általános érzéstelenítésben. A metoxifluránt ezért már nem használják érzéstelenítésre. Lásd a 4.4 pontban a vesebetegségnél leírtakat. Ezért nem szabad túllépni a Penthrox maximális javasolt dózisát." Az alábbi táblázat a következő nemkívánatos gyógyszerhatásokat mutatja be: - amelyeket a fájdalomcsillapításra alkalmazott Penthrox vizsgálataiban figyeltek meg - amelyeket a fájdalomcsillapítóként alkalmazott metoxiflurán forgalomba hozatalát követően figyeltek meg - a fájdalomcsillapítóként alkalmazott metoxifluránnal összefüggő nemkívánatos gyógyszerhatások a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok és a szakirodalom alapján A nemkívánatos hatások értékelése a következő gyakoriságokon alapszik: Nagyon gyakori (?1/10); Gyakori (?1/100 - <1/10); Nem gyakori (?1/1000 - <1/100); Ritka (?1/10 000 - <1/1000); Nagyon ritka (<1/10 000); és Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység^ Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek Euphoriás hangulat Szorongás, Depresszió, Figyelemzavar, Nem odaillő érzelem, Verbigeratio Érzelmi labilitás^, Izgatottság^, Zavart állapot^, Dissociatio^, Nyugtalanság^. Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Fejfájás, Aluszékonyság, Ízérzészavar Amnesia, Dysarthria, Paraesthesia, Peripheriás sensoros neuropathia Megváltozott tudatállapot^, Nystagmus^ Szembetegségek és szemészeti tünetek Látáskárosodás Érbetegségek és tünetek Kipirulás, Hypertonia, Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Fuldoklás^, Hypoxia^, Légzésdepresszió^ Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Szájszárazság, Oralis kellemetlenség, Oralis pruritus, Nyál hypersecretio, Hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség*, Hepatitis*, Sárgaság^, Májkárosodás^. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség^ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Részegség- érzés Kimerültség, Abnormális érzet, Hidegrázás Relaxatio érzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett májenzimszintek^, A vér emelkedett ureaszintje A vér emelkedett húgysavszintje^, A vér emelkedett kreatininszintje^. * A forgalomba hozatalt követő elszigetelt jelentések, amelyeket a metoxiflurán fájdalomcsillapító alkalmazása esetén figyeltek meg ^A fájdalomcsillapítóként alkalmazott metoxifluránnal összefüggő egyéb események a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok és a szakirodalom alapján Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.* Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Fájdalomcsillapítók, egyéb fájdalomcsillapítók és lázcsillapítók ATC kód: N02BG09 Hatásmechanizmus Nem teljesen ismert, hogy a metoxiflurán milyen mechanizmus által fejti ki fájdalomcsillapító hatását. Farmakodinámiás hatások A metoxiflurán az illékony érzéstelenítő szerek fluorozott szénhidrogéneket tartalmazó csoportjába tartozik. Alacsony koncentrációja belélegezve fájdalomcsillapító hatást fejt ki eszméletüknél levő betegeknél. A fájdalom enyhítésére adott fájdalomcsillapító dózisok alkalmazása esetén bekövetkezhet bizonyos mértékű vérnyomáscsökkenés, amelyet bradycardia kísérhet, a szívritmus általában szabályos, mindazonáltal előfordulhat álmosság. A metoxiflurán csak minimálisan szenzitizálja a szívizomzatot adrenalinra. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Penthrox hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban igazolták akut fájdalom kezelésében olyan betegeknél, akik minor trauma miatt kerültek sürgősségi osztályra. 300 beteget vontak be (151-en kaptak metoxifluránt és 149-en kaptak placebót 1:1 arányban). A numerikus értékelő skálán ? 4 - ? 7 pontszámú fájdalommal érintett betegek vehettek részt a vizsgálatban. A kiinduláskor megfigyelt átlagos fájdalompontszámok (vizuális analóg skála, VAS) hasonlóak voltak a metoxifluránt (64,8) és a placebót (64,0) kapó csoportban. Az elsődleges hatásossági változó, a fájdalom VAS becsült átlagos változása a kiindulástól 5 perc, 10 perc, 15 perc és 20 perc alatt nagyobb volt a metoxifluránt kapó csoportban (rendre -23,1, -28,9, -34,0 és -35,0), mint a placebocsoportban (rendre -11,3, -14,8, -15,5 és -19,0). Összességében nagyon szignifikáns különbség mutatkozott a metoxiflurán- és a placebocsoport között (becsült kezelési hatás: -15,1; 95%-os CI: -19,2 - -11,0; p<0,0001). A legnagyobb kezelési hatást 15 perc után észlelték (-18,5-es becsült kezelési hatás). Elemzést végeztek, ahol a válaszadó alatt azokat a betegeket értették, akiknél a fájdalom VAS pontszáma legaláb 30%-kal javult a kiindulási értékhez képest. Ezen elemzés eredményei azt mutatták, hogy az 5, 10, 15 és 20 perc alatt reagálók százalékos aránya szignifikánsan nagyobb volt a metoxifluránt kapó csoportban (rendre 51,0%, 57,7%, 63,8%, 63,8%), mint a placebocsoportban (23,5%, 30,9%, 33,6%, 37,6%), p<0,0001 mindegyik időpontban. A metoxifluránt kapó csoportban összesen 126 beteg (84,6%) tapasztalta a fájdalom első enyhülését 1-10 belégzés után, míg ez a szám a placebocsoportban 76 beteg (51%) volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metoxiflurán eloszlási együtthatói a következők: • a víz/gáz együttható 4,5, • a vér/gáz együttható 13 és • az olaj/gáz együttható 825. A metoxiflurán pára formájában jut be a tüdőbe, majd hamar a vérbe kerül, ennélfogva gyorsan kialakul a fájdalomcsillapító hatás. Eloszlás A metoxiflurán olaj/gáz együtthatója magas, ennélfogva a metoxiflurán igen lipofil. A metoxiflurán nagy mértékben diffundál a zsírszövetekbe, ahol rezervoárt képez, amelyből lassan, több nap leforgása alatt szabadul fel. Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai (PK) vizsgálatban az átlagos plazmakoncentráció-idő görbék a metoxiflurán plazmakoncentrációjának rendkívül gyors emelkedését mutatták. Egy órán át intermittálóan belélegzett, egyetlen 3 ml-es metoxiflurán-dózist követően az artériás profil a következő értékeket mutatta: tmax 0,25 óra (tartomány: 0,08-0,75 óra), Cmax 32,39 µg/ml (SD: 13,546 µg/ml, CV: 41,8%) és AUC 28,95 h×µg/ml (tartomány: 12,3-52,6 h ×-µg/ml). Biotranszformáció A metoxiflurán biotranszformációja végbemegy emberben. A metoxiflurán deklorináció és o-demetiláció útján a májban végbemenő metabolizmusát a CYP 450 enzimek, különösképpen a CYP 2E1, CYP 2B6 és a CYP 2A6 mediálják. A metoxiflurán a metabolizmus során szabad fluoriddá, difluorometoxi-ecetsavvá és diklór-ecetsavvá bomlik. A szabad fluorid és az oxálsav is vesekárosodást okoz olyan koncentrációkban, amelyek magasabbak az egyszeri fájdalomcsillapító adaggal elérhetőnél. A metoxiflurán hajlamosabb a metabolizációra, mint az egyéb halogénezett metil-etil-éterek, és nagyobb mértékben diffundál zsírszövetekbe. Ennélfogva a metoxiflurán lassan felszabadul ebből a rezervoárból, és több napig képes metabolizálódni. Elimináció A 3 ml metoxifluránt 1 óra alatt belélegző, egészséges önkéntesekkel végzett PK vizsgálatban a metoxiflurán artériás és vénás átlagos plazmakoncentráció-idő görbén egy korai csúcs volt kimutatható, amit a plazmából való gyors elimináció követett, és a vénás metoxiflurán-koncentrációk 24 órával a beadást követően visszaálltak a kiindulási szintre. A metabolit, a szervetlen fluorid artériás és vénás koncentrációi kevésbé gyorsan emelkedtek mint a metoxiflurán esetében (medián tmax: 1,5 óra), és fokozatosan eliminálódtak a plazmából és a metoxiflurán alkalmazása után 48 órával még jelentős koncentrációkat mértek a vénás plazmában. Az egy óra alatt intermittálóan belélegzett, egyetlen 3 ml-es metoxiflurán adagot követően a metoxiflurán vénás medián felezési ideje 3,16 óra (tartomány: 1,06-7,89 óra), a szervetlen fluoridé pedig 33,30 óra (tartomány: 23,50-51,20 óra). A metoxiflurán és a szervetlen fluorid PK profilja jelentős eltéréseket mutatott az alanyok között. A felvett metoxiflurán körülbelül 60%-a ürül a vizelettel szerves fluor, fluorid és oxálsav formájában; a maradék változatlan formában vagy szén-dioxidként távozik a kilélegzett levegővel. Magasabb fluorid-csúcskoncentrációk alakulhatnak ki hamarabb az elhízott embereknél, mint a nem elhízottaknál, valamint időseknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Genotoxicitás és karcinogenitás A metoxifluránt nem tekintik mutagénnek egy in vitro Ames-teszt és egy patkányoknál végzett in vivo mikronukleuszvizsgálat eredményei alapján. Nincsen arra utaló egyértelmű bizonyíték, hogy a metoxifluránnak karcinogén tulajdonságai lennének. Továbbá a lehetséges kockázatot tovább csökkenti az a tény, hogy a Penthrox egyszeri alkalmazásra vagy rövid távú, szakaszos alkalmazásra javallott. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás A metoxiflurán nem befolyásolja a hímivarsejteket egereknél. Egerekkel és patkányokkal végzett vizsgálatokban a metoxiflurán átjutott a méhlepényen, azonban nem igazoltak embriotoxikus vagy teratogén tulajdonságokat. Azonban késleltetett magzati fejlődést (csökkent magzati testtömeg és csökkent osszifikáció) figyeltek meg 9 napon át tartó ismételt adagolás esetén. Az embryofoetalis fejlődésre vonatkozó megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szint (NOAEL) 0,006% (104 mg/ttkg) - 4 h/nap volt egérnél és közel 0,01% (245 mg/ttkg) - 8 h/nap patkánynál. Az egérnél és patkánynál megfigyelt NOAEL értékek 1-2-szeres határt jeleznek mg/kg alapján és 0,1-0,3-szeres határt mg/m2 alapján, a javasolt maximális klinikai adaggal összehasonlítva. A Penthrox nem javallott mindennapi alkalmazásra, ezért a késleltetett magzati fejlődés kockázatát nagyon alacsonynak tekintik. Az enyhe-közepes mértékű anaesthesiát kiváltó dózisokkal végzett, publikált állatkísérletekben (amelyeket többek között főemlősökkel végeztek) igazolták, hogy érzéstelenítő szerek alkalmazása a gyors agyi növekedés vagy a szinapszisok kialakulása során sejtpusztulást idéz elő a fejlődő agyban, amely hosszan tartó kognitív hiányosságokkal járhat. Ezen nem klinikai eredmények klinikai jelentősége nem ismert. A vesére és a májra kifejtett hatások A metoxiflurán magasabb, érzéstelenítő dózisainak folyamatos alkalmazását patkányoknál a vesetubulusok necrosisával és mitokondriális duzzadással hozták összefüggésbe. A metoxiflurán szubanesztetikus koncentrációban történő ismételt szakaszos vagy folytonos alkalmazását korlátozott és gyakran visszafordítható hepatikus hatásokkal (zsíros átalakulás, emelkedett GPT/GOT) hozták összefüggésbe számos fajnál. Metoxiflurán 6 órán át tartó folyamatos, 14 egymást követő napig végzett inhalálását követően patkányoknál a vesében észlelt elváltozások a corticalis tubulusok minimális vacuolisatiójára korlátozódtak, a májban pedig a citoplazma minimális/enyhe centrilobularis vacuolisatiós expanziója (centrilobularis hepatociták) állt fenn, amely "habos" megjelenést kölcsönzött a citoplazmának. Metoxiflurán 90 percen át tartó folyamatos, 14 egymást követő napig végzett inhalálását követően kutyáknál nem észleltek jelentős elváltozásokat a vesében, a májban pedig minimális/enyhe centrilobularis glikogénfelhalmozódás volt jelen. A fenti, patkányokkal és kutyákkal végzett vizsgálatokban sorrendben 396 mg/ttkg, illetve 153 mg/ttkg NOAEL értékeket jelentettek. A patkányoknál és kutyáknál meghatározott NOAEL értékek AUC adatok alapján 0,3-szeres, Cmax értékek alapján pedig 0,2-szeres expozíciós határértéket képviselnek a napi 6 ml-es javasolt maximális klinikai dózishoz képest. Ezeket a renalis és hepaticus hatásokat azonban hosszan tartó és ismételt, 14 napig tartó alkalmazások esetén észlelték, ennélfogva a teljes expozíciók meghaladják a készítmény normál klinikai alkalmazása esetén várható expozíciókat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Penthrox a következő kiszerelésekben kerül forgalomba: - Egy üveg a bontatlanságot jelző letéphető lezárással (10 darabos csomagok) - Kombinációs csomag, amely egy üveg 3 ml Penthroxot, egy Penthrox inhalátort és egy aktív szenes (AC) kamrát tartalmaz (1 vagy 10 darabos csomagok). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Penthrox inhalátor megtöltése után tegye vissza a kupakot a Penthrox üvegére. Felhasználás után tegye a Penthrox inhalátort és a használt üveget a mellékelt műanyag tasakba, zárja le, majd gondoskodjon a gyógyszerekre vonatkozó jogszabályoknak megfelelő hulladékkezelésről. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Medical Developments NED B.V. Strawinskylaan 411, WTC Tower A 1077XX Amszterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23674/01 10× üveg OGYI-T-23674/02 1× kombinációs csomag (üveg + inhaláló készülék és egy aktív szenes tartály) OGYI-T-23674/03 10× kombinációs csomag (üveg + inhaláló készülék és egy aktív szenes tartály) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. május 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 10. 4 4 OGYÉI/22775/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység A metoxiflurán termékenységre kifejtett hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai eredetű adatok. Az állatkísérletekből származó korlátozott adatok nem mutatnak a spermiumok morfológiájára kifejtett semmilyen hatást sem. Terhesség Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Amikor a metoxifluránt szülészeti fájdalomcsillapításra alkalmazták terhes nőknél, egyetlen esetben beszámoltak neonatalis légzésdepresszióról, amely a metoxiflurán magas magzati szintjével állt összefüggésben. Azonban kis koncentrációk beadásakor, vagy nagy koncentrációk rövid idejű, az ajánlott adagolás szerinti adásakor úgy találták, hogy a metoxiflurán csekély hatást fejt ki a magzatra. A szülészeti fájdalomcsillapításról végzett egyetlen vizsgálatban sem számoltak be olyan magzati szövődményekről, amelyeket az anya metoxifluránnal végzett fájdalomcsillapítása eredményezett volna. Mint minden gyógyszer esetében, elővigyázatosság szükséges a szer terhesség közbeni adása esetén, különös tekintettel az első trimeszterre. Szoptatás A metoxiflurán humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ. A metoxiflurán szoptató anyánál való alkalmazása esetén elővigyázatosság szükséges. | 
