Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Tiszta, színtelen, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMensana Pharma Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A 100 ml oldatos infúziót tartalmazó infúziós üveg 4 mg zoledronsavat tartalmaz (4,26 mg zoledronsav-monohidrát formájában). A 100 ml oldatos infúziót tartalmazó infúziós tartály 4 mg zoledronsavat tartalmaz (4,26 mg zoledronsav-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit nátrium-citrát injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok * Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolya kompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, illetve tumor indukálta hypercalcamia) megelőzésére. * Tumor indukálta hypercalcamia (TIH) kezelése felnőtt betegeknek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A betegeknek a Zortila oldatos infúziót csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zortilával kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. Adagolás Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése Felnőttek és időskorúak Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3-4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2-3 hónap. A TIH kezelése Felnőttek és időskorúak Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérum kalciumszint ? 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav dózis. Vesekárosodás TIH: A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zortila kezelése csak a várható előny és a kockázat mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje a 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérum kreatininszintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zortila-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérum kreatininszintet és a kreatinin-clearance-et. A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet segítségével számolható ki a szérum kreatininből. A Zortila nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A zoledronsav klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 265 mol/l vagy 3 mg/dl értéket. Normál veseműködésű betegeknél (akiknél a CLcr > 60 ml/perc), a Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 4 mg/100 ml további hígítás nélkül adható. Azoknál a csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk volt - aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30-60 ml/perc - a következő Zortila adagok javasoltak (lásd még 4.4 pont): Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zortila dózis* (mg) >60 4,0 50-60 3,5* 40-49 3,3* 30-39 3,0* *A dózisokat 0,66 (mg×óra/l) AUC (kreatinin-clearance = 75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett adagjaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-t produkáló betegek esetében. A kezelés megkezdését követően a Zortila minden egyes dózisának beadása előtt meg kell mérni a szérum kreatininszintet és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak definiálták: - normál kiindulási kreatininszintű (<1,4 mg/dl vagy <124 µmol/l) betegek esetében, ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l; - kóros kiindulási kreatiniszintű (>1,4 mg/dl vagy >124 µmol/l) betegek esetében, ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l. A klinikai vizsgálatokban a zoledronsav kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már kevesebb, mint 10%-kal haladta meg a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zortila kezelést a terápia megszakítása előtt alkalmazott dózissal kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1-17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 4.4 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúziót egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni. Az egészséges veseműködésű betegeknél, melynek definíciója, hogy a kreatinin-clearance > 60 ml/perc, a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos tovább hígítani. Az enyhén - közepesen súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél csökkentett Zortila adagok alkalmazása javasolt (lásd fent "Adagolás" és 4.4 pont). Útmutatás a Zortila csökkentett adagjainak elkészítéséhez Azon betegek csökkentett dózisainak elkészítéséhez, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ? 60 ml/perc, lásd az alábbi, 1. táblázatot. Szívja ki az infúziós üvegből/infúziós tartályból a Zortila oldat javallott dózisát, és pótolja azt azonos térfogatú steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval. 1. táblázat: A Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió csökkentett dózisainak elkészítése Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Szívja ki az alábbi mennyiséget a Zortila oldatos infúzióból (ml) Pótolja az alábbi mennyiségű steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval (ml) Korrigált dózis (mg zoledronsav 100 ml-ben) 50-60 12,0 12,0 3,5 40-49 18,0 18,0 3,3 30-39 25,0 25,0 3,0 A Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos más infúziós oldatokkal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni. A betegeket a Zortila alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A Zortila adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell. A hypercalcamiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint a Zortila kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcamia, hypophosphatamia vagy hypomagnesamia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcamiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben beszűkült, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása. A Zortila készítménnyel kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, zoledronsavat vagy bármilyen más biszfoszfonátot tartalmazó készítménnyel kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek. Veseelégtelenség Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a Zortila kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot. Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményei preventív kezelésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2-3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül. Mint más biszfoszfonátok esetén, a zoledronsav kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, illetve a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a zoledronsav és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, amelyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérum kreatininszint emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban. A Zortila minden egyes dózisának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum kreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A zoledronsav alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt romlás következik be a veseműködésben. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, ha a szérum kreatininszint már csak legfeljebb 10%-kal haladja meg a kiindulási értéket (lásd 4.2 pont). A Zortila kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták. A biszfoszfonátok, így a zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ?400 µmol/l vagy ?4,5 mg/dl a TIH-es, illetve ?265 µmol/l vagy ?3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zortila kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók. Osteonecrosis Állkapocs osteonecrosis A biszfoszfonát-kezelésben részesülő betegeknél nem gyakran az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően. Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál: * A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa. * Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás. * Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok. * Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zortila-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati bevatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek. Külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi illetve izomfájdalomról számoltak be a biszfoszfonáttal kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. Ebbe a gyógyszercsoportba tartozik a zoledronsav. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap - több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részében a tünetek visszatértek ugyanazon gyógyszer vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a Zortila-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A Zortila-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium-és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolentia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zortila alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak óvatosan lehet. 4.9 Túladagolás A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb dózisokkal kezeltek (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum elektrolitszintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert a két hatóanyagcsoport tagjai additív hatásúak lehetnek és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérum kálciumszintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont). Óvatosság szükséges, amikor a zoledronsavat más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaremiára is. Myeloma multiplexes betegekben a vesekárosodás kockázata megnőhet, ha az intravénás biszfoszfonátokat talidomiddal adják együtt. Zoledronsav és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe semmilyen kalcium-tartalmú oldattal, és tilos bármilyen más gyógyszerrel összekeverni vagy ugyanazon az infúziós szereléken keresztül intravénásan adni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A zoledronsav alkalmazását követő három napon belül gyakran számoltak be egy akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia és a hidegrázás. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását). Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban: beszűkült veseműködés, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait a 2. táblázat mutatja. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak: 2. táblázat A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, leukopenia Ritka: Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, ízérzési zavarok, hypoesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolentia Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis Nem gyakori: Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás Ritka: Uveitis Nagyon ritka: Episcleritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Intersticiális tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), fokozott verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa Nagyon ritka Külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonát csoportspecifikus mellékhatás) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Vesekárosodás Nem gyakori: Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Ritka: Szerzett Fanconi-szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, gyengélkedés és kipirulás) Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Ritka: Atrhritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypophosphataemia Gyakori: A vér kreatinin- és ureaszint emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia Kiválasztott mellékhatások leírása: Beszűkült veseműködés A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a zoledronsav-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő beszűkült veseműködés, a Zortila vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél (elsősorban az állkapocs) osteonecrosisáról számoltak be. Közülük sok beteg kemoterápiát és kortikoszeroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrilláció események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés és az arthralgia. Kialakulásának ideje a zoledronsav infúziót követő ? 3 nap, és a reakcióra szokták még az "influenzaszerű" vagy az "adagolás utáni" tünetegyüttes kifejezést használni. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek - convulsiók, hypaesthesia és tetánia - közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok ATC kód: M05B A08 A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, amely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet, még nem ismert. Krónikus állatkísérletekben a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná. A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki: - In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás. - In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós, inváziós aktivitás. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények Az első, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebo csoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3, 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek közül patológiás törést is kevesebben szenvedtek. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja. Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, több, mint két hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenési idejének mediánját és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja. 3. táblázat: Hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek) Bármely SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo n 214 208 214 208 214 208 Az SRE-s betegek aránya (%) 38 49 17 25 26 33 p-érték 0,028 0,052 0,119 Az SRE-ig eltelt idő mediánja (nap) 448 321 NÉ NÉ NÉ 640 p-érték 0,009 0,020 0,055 Skeletalis morbiditási ráta 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 p-érték 0,005 0,023 0,060 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 36 - NA NA NA NA p-érték 0,002 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. 4. táblázat: Hatásosság eredményei (szolid tumorok, emlő- és prostatacarcinomát nem felölelve) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo zoledronsav 4 mg placebo n 257 250 257 250 257 250 Az SRE-s betegek aránya (%) 39 48 16 22 29 34 p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig eltelt idő mediánja (nap) 236 155 NÉ NÉ 424 307 p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis morbiditási ráta 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 30,7 - NA NA NA NA p-érték 0,003 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolya frakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3-4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesióval rendelkező, myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket az 5. táblázat mutatja. 5. táblázat: Hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése zoledronsav 4 mg pamidronát 90 mg zoledronsav 4 mg pamidronát 90 mg zoledronsav 4 mg pamidronát 90 mg n 561 555 561 555 561 555 Az SRE-s betegek aránya (%) 48 52 37 39 19 24 p-érték 0,198 0,653 0,037 Az SRE-ig eltelt idő mediánja (nap) 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ p-érték 0,151 0,672 0,026 Skeletalis morbiditási ráta 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 p-érték 0,084 0,614 0,015 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 16 - NA NA NA NA p-érték 0,030 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem csigolya frakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezen kívül egy olyan kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőkarcinóma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisa volt. A vizsgálatban a zoledronsav csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány számítása: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcamiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebóval kezelt csoportokba. Az SRE arány (esemény/betegév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcamia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebó csoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánját a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4mg zoledronsav 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva egy többszörös esemény elemzés alapján. A zoledronsavval kezelt csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalom-pontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus-pontszám csökkenése kísérte. 1.ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p< 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából. Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcamia kezelésében Tumor indukálta hypercalcamiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérum kalciumszintet és a vizelettel történő kalciumürítést. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatban enyhe-középsúlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos adag az 1,2-2,5 mg-os dózistartományban volt. TIH-es betegekben 4 mg zoledronsav 90 mg pamidronáthoz viszonyított hatásainak a meghatározása érdekében egy előre meghatározott analízist alkalmazva két multicentrumos alapvizsgálat (pivotális vizsgálat) eredményeit összegezték. A korrigált szérum kalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon adott 8 mg zoledronsav, illetve a 7. napon adott 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása mellett. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg: 6. táblázat: A komplett választ adók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban 4. nap 7. nap 10. nap zoledronsav 4 mg (n=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* zoledronsav 8 mg (n=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* pamidronát 90 mg (n=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva. A normocalcamia kialakulásáig a medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérum kalciumszintnek ? 2,9 mmol/l) 30-40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, illetve 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezekben a betegekben a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg-os adaggal történt, nincs adat a 4 mg-mal történő összehasonlításra vonatkozóan. A tumor indukálta hypercalcamiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, illetve 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében. Gyermekek A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekgyógyászati betegek (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrumos, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, amelynek során a betegek legalább két hétig D-vitamin és elemi kalcium pótlást kaptak. A klinikai program során az 1-<3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/kg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) és a 3-17 éves betegek háromhavonta 0,05 mg/kg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben. A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (BMD, bone mineral density) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24%-ában (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12%-kal és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval, illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében hasonló volt: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegekben már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása. Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 7. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a használatos: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 7. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben megfigyelt mellékhatások1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Nasopharyngitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányás, hányinger Gyakori: Hasi fájdalom A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Láz, kimerültség Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia 1Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek összhangban állnak a zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a zoledronsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekek minden alcsoportjánál tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alábbi farmakokinetikai adatokat (amelyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta. A zoledronsav infúzió megkezdését követően a gyógyszer plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció kevesebb, mint 10%-ára (négy óra múlva), majd kevesebb, mint 1%-ára (24 óra múlva), majd a készítmény második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett. Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t1/2? = 0,24 óra és t1/2ß = 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő t1/2? = 146 óra. A gyógyszer a plazmában a 28 naponta adott ismételt adagok után sem akkumulálódik. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Miként más biszfoszfonát esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős interindividuális variabilitást mutattak. A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcamiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában. A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek: 22-143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-t produkáló betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%, illetve 72%-nak várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre. Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed. Speciális betegcsoportok Gyermekgyógyászati betegek A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3-17 éves gyermekeknél - hasonló mg/kg dózis mellett - a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A legmagasabb nem-letális egyszeri intravénás dózis 10 mg/ttkg volt egereknél és 0,6 mg/ttkg patkányoknál. Szubkrónikus és krónikus toxicitás A patkányok a szubkután, a kutyák az intravénásan alkalmazott négyhetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, illetve a kutyák a 2-3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták. Ismételt adagolási vizsgálatokban a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérletekben a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06-0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek (NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabb távú, a maximálisan javasolt humán terápiás adagban ismételt alkalmazása toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ? 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav dózis teratogén volt. Bár nyulakban sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, de maternalis toxicitást igen. Patkányokban a legkisebb vizsgált dózis mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Emberben a potenciális veszély nem ismert. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatásra utaló jelet. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Infúziós üveg: 100 ml átlátszó, színtelen oldat, I-es típusú brómbutil dugóval és lepattintható polipropilén koronggal ellátott, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, átlátszó, színtelen I-es típusú szilícium-dioxiddal bevont, 100 ml/20 mm infúziós üvegbe vagy átlátszó, I-es típusú "Boro"100 ml/32 mm infúziós üvegbe töltve. Infúziós tartály: 100 ml oldat lehúzható, ezüst színű alumínium fóliával borított, két infúziós csatlakozási ponttal rendelkező szürke gumidugót tartalmazó, PP kupakkal ellátott, színtelen, zárt PP tartályba töltve. A tartály PETP/Al/LDPE tasakban. Kiszerelés: 1 db szilícium-dioxiddal bevont vagy "Boro" infúziós üveget tartalmazó egységcsomagolás vagy 4 vagy 5 egységcsomagot tartalmazó gyűjtőcsomagolás, melyek mindegyike egy infúziós üveget tartalmaz. 1 db infúziós tartály kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Zortila oldatos infúzió kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a Zortila felhasználásra kész palack alkalmazásával a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. Helyes, ha az egészségügyi szakemberek a fel nem használt Zortila oldatot nem a szennyvízelvezető rendszeren keresztül semmisítik meg. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontása utáni tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan infúziós üveg: 2 év Bontatlan infúziós tartály: 3 év Az első felnyitás után az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mensana Pharma Ltd. The Black Church St. Mary's Place, Dublin 7 D07 P4AX Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21928/04 1× Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 100 ml/20 mm-es üvegben OGYI-T-21928/05 4× Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 100 ml/20 mm-es üvegben OGYI-T-21928/06 5× Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 100 ml/20 mm-es üvegben OGYI-T-21928/07 1× Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 100 ml/32 mm-es üvegben OGYI-T-21928/08 4× Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 100 ml/32 mm-es üvegben OGYI-T-21928/09 5× Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 100 ml/32 mm-es üvegben OGYI-T-21928/10 1× Zortila 4 mg/100 ml oldatos infúzió 100 ml-es infúziós tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. április 27. 2 OGYÉI/77416/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérletekben a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Zortila-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Szoptatás Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zortila ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő és F1 generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását. | 
