Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA 2-es méretű, átlátszatlan szürke, fekete csíkkal és "M" jelzéssel ellátott alsórészű és átlátszatlan világossárga, "75 mg" jelzéssel ellátott felső részű kemény zselatin kapszula. A kapszula mérete kb. 17,66 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 mg oszeltamivirt tartalmaz (oszeltamivir-foszfát formájában) kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet hidegen duzzadó keményítő kukoricakeményítő povidon K30 kroszkaramellóz-nátrium talkum nátrium-sztearil-fumarát Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) Jelölőfesték Black ink TEK SW 9008: sellak propilénglikol tömény ammóniaoldat fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Influenza kezelése Az oszeltamivir az influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek, gyermekek - beleértve az időre született újszülötteket is - és serdülők számára javallott, ha a közösségben influenzavírus mutatható ki. A hatásosság akkor volt igazolható, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdték a kezelést. Influenza megelőzése - Poszt-expozíciós prevenció 1 éves vagy annál idősebb betegeknél, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenzavírus mutatható ki. - Az oszeltamivir influenza prevenciójaként történő megfelelő alkalmazásakor az eseteket egyedileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő betegcsoport figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a cirkuláló törzsek és a vakcina vírustörzsei eltérőek, illetve pandémia esetén) megfontolható a szezonális prevenció az 1 évesek vagy annál idősebbek esetén. - Az oszeltamivir 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél az influenza posztexpozíciós prevenciójára javallott influenzapandémia kitörése esetén (lásd 5.2 pont). Az oszeltamivir nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt. A vírus elleni gyógyszerek influenza kezelésére és megelőzésére történő alkalmazásáról a hivatalos ajánlások alapján kell dönteni. Az oszeltamivir kezelésre vagy megelőzésre történő alkalmazására vonatkozó döntés előtt figyelembe kell venni az aktuálisan terjedő influenzavírus ismert tulajdonságait, az influenzavírus gyógyszerrel szembeni érzékenységéről rendelkezésre álló információkat minden szezonban és a betegség különböző földrajzi térségekre és betegcsoportokra gyakorolt hatását (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Azoknál a gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulát vagy alacsonyabb dózisra van szükségük, a kereskedelmi forgalomban kapható oszeltamivir 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény alkalmazása javasolt. Felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők Kezelés: 13-17 éves gyermekeknek és serdülőknek, valamint felnőtteknek az ajánlott per os dózis 75 mg oszeltamivir, naponta kétszer, 5 napon keresztül. Testtömeg Ajánlott dózis 5 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig* Csökkent immunitású betegeknek > 40 kg 75 mg naponta kétszer 75 mg naponta kétszer *Csökkent immunitású felnőtt és serdülő betegeknél a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet. A kezelést a lehető leghamarabb, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni. Posztexpozíciós prevenció: Fertőzött beteggel történő közeli érintkezés után az influenza prevenciójára ajánlott dózis serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 10 napon keresztül. Testtömeg Ajánlott dózis 10 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig Csökkent immunitású betegeknek > 40 kg 75 mg naponta egyszer 75 mg naponta kétszer A kezelést a lehető leghamarabb, az influenzás személlyel történt érintkezést követő két napon belül el kell kezdeni. Prevenció területen terjedő influenzajárvány alatt: Az ajánlott dózis az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, legfeljebb 6 hétig (vagy legfeljebb 12 hétig csökkent immunitású betegeknél, lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők 1-12 éves gyermekek Gyermekek számára is a Segosana 75 mg-os kapszula áll rendelkezésre. Ha ennél kisebb dózisra van szükség, akkor egyéb oszeltamivir-tartalmú készítményt vagy a Segosana kapszulákból előállított szuszpenziót kell alkalmazni. Ezen kívül kapható oszeltamivir-tartalmú por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma, amely azonban eltérő kereskedelmi néven kerül forgalomba. Kezelés: az alábbi, testtömeg szerinti adagolási rend ajánlott csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére: Testtömeg Ajánlott dózis 5 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig* Csökkent immunitású betegeknek 10 kg-15 kg 30 mg naponta kétszer 30 mg naponta kétszer > 15 kg-23 kg 45 mg naponta kétszer 45 mg naponta kétszer > 23 kg-40 kg 60 mg naponta kétszer 60 mg naponta kétszer > 40 kg 75 mg naponta kétszer 75 mg naponta kétszer * Csökkent immunitású gyermekeknél (? 1 éves) a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet. A kezelést a lehető leghamarabb, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni. Posztexpozíciós prevenció: Az oszeltamivir posztexpozíciós prevencióra ajánlott dózisai a következők: Testtömeg Ajánlott dózis 10 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig Csökkent immunitású betegeknek 10 kg-15 kg 30 mg naponta egyszer 30 mg naponta kétszer > 15 kg-23 kg 45 mg naponta egyszer 45 mg naponta kétszer > 23 kg-40 kg 60 mg naponta egyszer 60 mg naponta kétszer > 40 kg 75 mg naponta egyszer 75 mg naponta kétszer Prevenció területen terjedő influenzajárvány alatt: Influenzajárvány alatti prevenciós vizsgálatokat 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek. 0-12 hónapos csecsemők Kezelés: 0-12 hónapos csecsemők számára az ajánlott kezelési dózis naponta kétszer 3 mg/ttkg. Ez az adagolás azon alapul, hogy farmakokinetikai és biztonságossági adatok alapján a 0-12 hónapos csecsemőknél ez a dózis biztosítja a prodrug és az aktív metabolit azon plazmakoncentrációit, amelyek várhatóan klinikai hatásosságot, és az idősebb gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél megfigyeltekhez hasonló biztonságossági profilt eredményeznek (lásd 5.2 pont). 0-12 hónapos csecsemők kezelésére a következő adagolási útmutató javasolt: Testtömeg* Ajánlott dózis 5 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig** Csökkent immunitású betegeknek 3 kg 9 mg naponta kétszer 9 mg naponta kétszer 4 kg 12 mg naponta kétszer 12 mg naponta kétszer 5 kg 15 mg naponta kétszer 15 mg naponta kétszer 6 kg 18 mg naponta kétszer 18 mg naponta kétszer 7 kg 21 mg naponta kétszer 21 mg naponta kétszer 8 kg 24 mg naponta kétszer 24 mg naponta kétszer 9 kg 27 mg naponta kétszer 27 mg naponta kétszer 10 kg 30 mg naponta kétszer 30 mg naponta kétszer * A táblázat nem tartalmazza az erre a betegcsoportra vonatkozó minden lehetséges testtömegadatot. Minden 1 évesnél fiatalabb gyermeknél 3 mg/ttkg adaggal kell számolni a dózis meghatározásához, a beteg testtömegétől függetlenül. A kezelést a lehető leghamarabb, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni. ** Csökkent immunitású csecsemőknél (0-12 hónapos) a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet. Ez az adagolási ajánlás nem vonatkozik koraszülött csecsemőkre, vagyis azokra, akiknek a fogantatástól számított életkora kevesebb mint 36 hét. Ezen - a fiziológiai funkciók éretlensége miatt eltérő adagolást igénylő - betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Posztexpozíciós prevenció: Influenzapandémia kitörésekor az egy évesnél fiatalabb csecsemők számára javasolt profilaktikus dózis a napi kezelési dózis fele. Ez a csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők, valamint felnőttek olyan klinikai adatain alapul, amelyek azt mutatják, hogy a napi terápiás dózis felének megfelelő prevenciós dózis klinikailag hatásos az influenza megelőzésében. 0-12 hónapos csecsemőknek az alábbi, életkor alapján számított profilaktikus adagolás javasolt (az expozíció-szimulációra vonatkozóan lásd az 5.2 pontot): Életkor Ajánlott dózis 10 napon keresztül Ajánlott dózis 10 napig Csökkent immunitású betegeknek 0-12 hónap 3 mg/ttkg naponta egyszer 3 mg/ttkg naponta egyszer Ez az adagolási ajánlás nem vonatkozik koraszülött csecsemőkre, vagyis azokra, akiknek a fogantatástól számított életkora kevesebb mint 36 hét. Ezen - a fiziológiai funkciók éretlensége miatt eltérő adagolást igénylő - betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Prevenció területen terjedő influenzajárvány alatt: Influenzajárvány alatti prevenciós vizsgálatokat 0-12 hónapos gyermekeknél nem végeztek. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges sem a terápiás, sem a preventív dózis módosítása. Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Vesekárosodás Az influenza kezelése: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél és 13-17 éves gyermekeknél és serdülőknél dózismódosítás szükséges. Az ajánlott dózisok az alábbi táblázatban kerülnek részletezésre. Kreatinin-clearance Kezelésre ajánlott dózis > 60 (ml/perc) 75 mg naponta kétszer > 30-60 (ml/perc) 30 mg naponta kétszer > 10-30 (ml/perc) 30 mg naponta egyszer ? 10 (ml/perc) Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat) Hemodializált betegek 30 mg minden hemodialízis-kezelést követően Peritoneális dialízisben részesülő betegek* 30 mg egyszeri dózis * Folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance-e várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dialízis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nefrológus indokoltnak tartja. Influenza prevenciója: A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőttek és 13-17 éves gyermekek és serdülők dózisát az alábbi táblázat szerint kell módosítani. Kreatinin clearance Prevencióra ajánlott dózis > 60 (ml/perc) 75 mg naponta egyszer > 30-60 (ml/perc) 30 mg naponta egyszer > 10-30 (ml/perc) 30 mg minden második nap ? 10 (ml/perc) Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat) Hemodializált betegek 30 mg, minden második hemodialízis-kezelést követően Peritoneális dialízisben részesülő betegek* 30 mg hetente egyszer * Folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance-e várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dialízis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nefrológus indokoltnak tartja. Ebből a készítményből csak 75 mg-os kapszula áll rendelkezésre. Ha ennél kisebb dózisra van szükség, akkor egyéb oszeltamivir-tartalmú készítményt vagy a Segosana kapszulákból előállított szuszpenziót kell alkalmazni. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőkre és (12 éves vagy annál fiatalabb) gyermekekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni. Idősek Nem szükséges a dózis módosítása, kivéve, ha a beteg igazoltan közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved. Csökkent immunitású betegek Kezelés: Az influenza kezelésre csökkent immunitású betegeknél a kezelés ajánlott időtartama 10 nap (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Nem szükséges a dózis módosítása. A kezelést a lehető leghamarabb, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül meg kell kezdeni. Szezonális profilaxis: Hosszabb időtartamú, szezonális profilaxis maximum 12 hetes alkalmazását értékelték csökkent immunitású betegeknél (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni a kapszulát, megfelelő dózisú oszeltamivir por belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kaphatnak, amely azonban eltérő kereskedelmi néven kerül forgalomba. Az ex tempore előállítható gyógyszerformára vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az oszeltamivir csak az influenzavírusok által okozott betegség ellen hatásos. Nincs bizonyíték arra, hogy az oszeltamivir az influenzavíruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos lenne (lásd 5.1 pont). Az oszeltamivir nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. Az oszeltamivir alkalmazása az adott egyénnél nem befolyásolhatja az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességéről hozott döntést. Az influenza elleni védelem csak az oszeltamivir adagolása alatt áll fenn. Az oszeltamivirt kizárólag akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha megbízható epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenzavírus terjed a közösségben. Az aktuálisan terjedő influenzavírus-törzsek oszeltamivirrel szembeni érzékenysége rendkívül változó (lásd 5.1 pont). Ezért a felíró orvosnak figyelembe kell vennie az aktuálisan terjedő influenzavírusok oszeltamivirrel szembeni érzékenységéről rendelkezésre álló legfrissebb információkat, amikor az oszeltamivir alkalmazásáról dönt. Súlyos társbetegség Az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról nem állnak rendelkezésre információk olyan betegekre vonatkozóan, akik olyan súlyos vagy bizonytalan kimenetelű betegségben szenvednek, amelynél fennállhat az azonnali hospitalizáció szükségessége. Csökkent immunitású betegek Az oszeltamivir-kezelés vagy -profilaxis hatásossága csökkent immunitású betegeknél nem bizonyított egyértelműen. (lásd 5.1 pont). Szív-/légzőrendszeri betegség Az oszeltamivir hatásossága nem bizonyított krónikus szívbetegségben és/vagy légzőrendszeri betegségben szenvedő egyének esetén. Ennél a betegcsoportnál nem figyeltek meg különbséget a szövődmények előfordulási gyakoriságában a kezelési és placebocsoport között (lásd 5.1 pont). Gyermekek Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alapján koraszülött csecsemőkre (< 36 hetes fogantatástól számított életkor) vonatkozó adagolási ajánlásokat lehetne adni. Súlyos vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőttek és 13-17 éves gyermekek és serdülők esetén mind a terápiás, mind a preventív dózis módosítása ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőkre és (1 éves vagy annál idősebb) gyermekekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni (lásd a 4.2 és 5.2 pont). Neuropszichiátriai események Influenzás betegek, különösen gyermekek és serdülők oszeltamivir-kezelése során neuropszichiátriai eseményeket jelentettek. Ilyen eseményeket oszeltamivirrel nem kezelt influenzás betegeknél is tapasztaltak. A betegeknél gondosan monitorozni kell a viselkedés megváltozását, és a kezelés folytatásáról minden betegnél az előny-kockázat gondos értékelése alapján kell dönteni (lásd 4.8 pont). A Segosana nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az oszeltamivir nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Oszeltamivir-túladagolás eseteiről számoltak be klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően. A túladagolásról szóló jelentések többségénél nem számoltak be mellékhatásról. A túladagolást követően jelentett mellékhatások természetükben és eloszlásukban hasonlók voltak azokhoz, amelyeket az oszeltamivir terápiás dózisainál észleltek, és amelyek a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások pontban kerültek feltüntetésre. Specifikus antidotum nem ismert. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél gyakrabban jelentettek túladagolást, mint felnőtteknél és serdülőknél. Körültekintően kell eljárni az oszeltamivir belsőleges szuszpenzió elkészítésekor és az oszeltamivir-készítmények gyermekeknél történő alkalmazásakor. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, például a kismértékű fehérjekötődés, a CYP450- és glükuronidáz-rendszerektől független metabolizmus (lásd 5.2 pont) arra utalnak, hogy ezen mechanizmusok révén valószínűleg nem jönnek létre klinikailag jelentős kölcsönhatások. Probenecid Normál veseműködésű betegeknél probenecid egyidejű alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. A renalis tubuláris szekréció anionos útját erősen gátló probeneciddel történő egyidejű alkalmazás eredményeként az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik. Amoxicillin Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanazon az úton eliminálódó amoxicillinnel, ami arra utal, hogy az oszeltamivirrel ezen az útvonalon csupán gyenge interakciók lépnek fel. Renális elimináció A renalis tubuláris szekrécióért való kompetícióból adódó, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás fellépése nem valószínű, amelynek okai a legtöbb ilyen vegyület ismert biztonságossági tartománya, az aktív metabolit eliminációs jellemzője (glomerulusfiltráció és anionos tubuláris szekréció) és az ilyen útvonalak exkréciós kapacitása. Körültekintően kell azonban eljárni, amikor az oszeltamivirt olyan betegeknek írják fel, akiknek az egyidejűleg szedett gyógyszerei ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és szűk terápiás tartománnyal rendelkeznek (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon). További információk Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy fő metabolitja és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidumok (magnézium- és alumínium-hidroxid, illetve kalcium-karbonát), rimantadin vagy warfarin között (stabil, jól beállított warfarin-kezelésben részesülő, nem influenzás betegeknél). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az oszeltamivir összesített biztonságossági profilja influenza ellen oszeltamivirrel vagy placebóval kezelt 6049 felnőtt és serdülő, valamint 1473 gyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálati adatokon, továbbá azon 3990 felnőtt és serdülő, valamint 253 gyermek kezeléséből származó adatokon alapul, akik az influenza megelőzésére oszeltamivirt vagy placebót kaptak vagy kezelésben nem részesültek. Továbbá, 245 csökkent immunitású beteg (beleértve 7 serdülő és 39 gyermek) kapott oszeltamivirt az influenza kezelésére és 475, csökkent immunitású betegnek (beleérve 18 gyermeket is, akik közül 10 oszeltamivirt, 8 pedig placebót kapott) adtak oszeltamivirt vagy placebót az influenza megelőzésére. Felnőttek/serdülők esetén a leggyakrabban jelentett mellékhatás a terápiás vizsgálatok során a hányinger és a hányás, a prevenciós vizsgálatok során a hányinger volt. Ezen mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő az első vagy a második kezelési napon, és 1-2 napon belül spontán megszűntek. Gyermekeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányás volt. A betegek többségénél ezen mellékhatások nem vezettek az oszeltamivir-kezelés leállításához. Az oszeltamivir forgalomba hozatala óta a következő súlyos, ritka mellékhatásokat jelentették: anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, májbetegségek (fulmináns hepatitis, májfunkciós zavar és sárgaság), angioneuroticus oedema, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, gastrointestinalis vérzés és neuropszichiátriai események. (A neuropszichiátriai eseményekkel kapcsolatosan lásd a 4.4 pontot). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A táblázatban a mellékhatások megfelelő kategóriába történő besorolása a klinikai vizsgálatokból származó összesített analízisek alapján történik. Influenza kezelése és prevenciója felnőtteknél és serdülőknél: Felnőtteknél és serdülőknél a terápiás és prevenciós vizsgálatok során az ajánlott dózis mellett (kezelésre 75 mg naponta kétszer, 5 napon keresztül és prevencióra 75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) észlelt leggyakoribb mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak. Azoknál a betegeknél, akik az oszeltamivirt az ajánlott dózisban profilaxisként kapták (75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig), a jelentett biztonságossági profil minőségileg hasonló volt a terápiás vizsgálatoknál tapasztaltakhoz, a profilaktikus vizsgálatokban alkalmazott hosszabb adagolás ellenére is. 1. táblázat Oszeltamivirrel végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során észlelt mellékhatások felnőtteknél és serdülőknél Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazita-fertőzések bronchitis, herpes simplex, nasopharyngitis, felső légúti fertőzések, sinusitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakció anafilaxiás reakciók, anafilaktoid reakciók Pszichiátriai kórképek nyugtalanság, szokatlan viselkedés, szorongás, zavartság, téveszmék, delirium, hallucináció, rémálmok, önkárosítás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás álmatlanság megváltozott éberségi szint, convulsio Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívritmuszavar Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, torokfájás, orrfolyás Emésztő- rendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás, hasi fájdalom (beleértve a gyomortáji fájdalmat is), dyspepsia gastrointestinalis vérzés, haemorrhagiás colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett májenzimszintek fulmináns hepatitis, májelégtelenség, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ekcéma, dermatitis, bőrkiütés, urticaria angioneuroticus oedema, erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók fájdalom, szédülés (beleértve a vertigót is), kimerültség, láz, végtagfájdalom Influenza kezelése és prevenciója gyermekeknél: Összesen 1473 gyermek (köztük egyébként egészséges, 1-12 éves gyermekek és 6-12 éves, asztmás gyermekek) vett részt klinikai vizsgálatokban, amelyekben az oszeltamivirt influenza kezelésére adták. Közülük 851 gyermeket kezeltek oszeltamivir-szuszpenzióval. Összesen 158 gyermek kapta az oszeltamivir ajánlott dózisát naponta egyszer, egy, ugyanazon háztartásban élők között végzett poszt-expozíciós profilaxis vizsgálatban (n = 99), egy 6 hetes gyermekgyógyászati szezonális profilaxis vizsgálatban (n = 49) és egy 12 hetes, csökkent immunitású betegekkel végzett gyermekgyógyászati szezonális profilaxis vizsgálatban (n = 10). A 2. táblázat a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatásokat mutatja be. 2. táblázat Oszeltamivirrel gyermekek bevonásával végzett, az influenza kezelését és prevencióját célzó klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások (életkor/testtömeg szerinti adagolás [naponta egyszer 30-75 mg]) Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések otitis media Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek conjunctivitis (beleértve a szem bevörösödését, szemváladékozást és szemfájdalmat is) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei fülfájás dobhártya-rendellenesség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, orrdugulás orrfolyás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányás hasi fájdalom (beleértve a gyomortáji fájdalmat is), dyspepsia, hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei dermatitis (beleértve az allergiás és atopiás dermatitist is) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Pszichiátriai kórképek és idegrendszeri betegségek és tünetek Az influenza különböző neurológiai és magatartási tünetekkel társulhat, beleértve olyan eseményeket is, mint pl. hallucinációk, delírium és viselkedési zavarok, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek lehetnek. Ezek az események megjelenhetnek encephalitis vagy encephalopathia fennállásakor, de jelentkezhetnek nyilvánvaló súlyos betegség nélkül is. A forgalomba hozatalt követően oszeltamivirt kapott influenzás betegeknél convulsioról és delíriumról számoltak be (beleértve az olyan tüneteket, mint pl. a megváltozott éberségi szint, zavartság, szokatlan viselkedés, téveszmék, hallucinációk, nyugtalanság, szorongás, rémálmok), amelyek nagyon ritkán a beteg saját maga által okozott sérüléséhez vagy halálos kimenetelhez vezettek. Ezeket az eseményeket elsősorban gyermekek és serdülők esetén jelentették, gyakran hirtelen jelentkeztek és gyorsan megszűntek. Az oszeltamivir szerepe ezekben az eseményekben nem ismert. Hasonló neuropszichiátriai eseményekről olyan influenzás betegek esetében is beszámoltak, akik nem szedtek oszeltamivirt. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Jelentették a hepatobiliáris rendszer betegségeit, beleértve a hepatitist és az emelkedett májenzimszinteket az influenzaszerű betegségben szenvedőknél. Ezek között előfordul halálos kimenetelű fulmináns hepatitis és májelégtelenség is. Egyéb különleges betegcsoportok Gyermekek (1 évesnél fiatalabb csecsemők) Két vizsgálatban, amelyeket 135, influenzafertőzésben szenvedő, 1 évesnél fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek az oszeltamivir-terápia farmakokinetikai, farmakodinámiai és biztonságossági profiljának jellemzése céljából, a biztonságossági profil hasonló volt az életkori csoportok között; ebben a korcsoportban a hányás, a hasmenés és a pelenkakiütés voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások (lásd 5.2 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő adat olyan csecsemőkre vonatkozóan, akiknek a fogantatástól számított életkora kevesebb mint 36 hét. Az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél az influenza kezelésére alkalmazott oszeltamivir prospektív és retrospektív megfigyeléses vizsgálataiból (ezekben összesen több mint 2400, ebbe a korcsoportba tartozó csecsemő vett részt), az epidemiológiai adatbázis-kutatásokból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó biztonságossági információk azt mutatják, hogy az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló az egy éves vagy az annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél megállapított biztonságossági profilhoz. Idősek és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek Az influenzakezelési vizsgálatokba bevont populáció egyébként egészséges felnőttekből és serdülőkből, valamint fokozott kockázatnak kitett betegekből állt (olyan betegek, akiknél nagyobb az influenza szövődmények kialakulásának kockázata, pl. idősek és krónikus szív- vagy légzőrendszeri betegségben szenvedő betegek). Általánosságban, a fokozott kockázatnak kitett betegeknél észlelt mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egészséges felnőtteknél és serdülőknél megfigyelthez. Csökkent immunitású betegek Két vizsgálatban értékelték az influenza kezelést csökkent immunitású betegeknél, amelyekben a betegek szokásos dózisú vagy magas dózisú (kétszeres vagy háromszoros dózis) oszeltamivir-kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont). Az oszeltamivir ebben a klinikai vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja azonos volt azzal, amelyet korábbi klinikai vizsgálatokban figyeltek meg, amelyben az oszeltamivirt influenza kezelésére alkalmazták valamennyi korcsoportban nem csökkent immunitású betegeknél (másképpen egészséges betegek vagy "kockázatnak kitett betegek" [pl. azok, akik légző- és/vagy szívrendszeri társbetegségben szenvedtek]). A leggyakoribb mellékhatás, amelyet csökkent immunitású gyermekeknél jelentettek, a hányás (28%) volt. Egy 12 hetes, 475 csökkent immunitású beteggel, köztük 18, 1-12 éves vagy annál idősebb gyermek bevonásával végzett profilaxis-vizsgálatban az oszeltamivirt kapó 238 betegnél megfigyelt biztonságossági profil megegyezett azzal, amit az oszeltamivir korábbi, profilaktikus klinikai vizsgálataiban tapasztaltak. Fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekek és serdülők Általánosságban, a fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egyébként egészséges gyermeknél és serdülőknél tapasztalt mellékhatásprofilhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás víruselleni szerek, neuraminidáz-inhibitorok ATC kód: J05AH02 Az oszeltamivir-foszfát az oszeltamivir-karboxilát nevű aktív metabolit prodrugja. Az aktív metabolit az influenzavírus neuraminidáz enzimeinek szelektív inhibitora, amely enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A virális neuraminidáz enzim szükséges mind a vírus nem fertőzött sejtbe történő behatolásához, mind az újonnan keletkezett vírusrészecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben. Az oszeltamivir-karboxilát in vitro gátolja mind az influenza A, mind az influenza B neuraminidáz enzimeit. Az oszeltamivir-foszfát in vitro gátolja az influenzavírus-fertőzést és -replikációt. A per os adott oszeltamivir in vivo gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását, állatokon kísérletesen előidézett influenzafertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet embernél naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el. Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását egészséges önkénteseknél, kísérletesen előidézett influenza elleni hatás vizsgálatával igazolták. Az oszeltamivir neuraminidáz enzimre vonatkozó IC50-értékei klinikailag izolált influenza A esetén 0,1 nM és 1,3 nM közé estek, influenza B esetén pedig az érték 2,6 nM volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb (legfeljebb 8,5 nM) medián IC50 értékeket figyeltek meg a publikált vizsgálatokban. Klinikai vizsgálatok Az influenzafertőzés kezelése Ez a javallat a természetesen előforduló influenzában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okozott. Az oszeltamivir csak az influenzavírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai elemzések ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített, kezelt vizsgálati populációban, amely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind az influenza-negatív egyéneket (beválasztás szerinti, ITT populáció), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. A teljes kezelt vizsgálati populációban az influenzafertőzést a bevont betegek 67%-ánál (tartomány: 46%-74%) igazolták. Az idősek 64%-a, a krónikus szív- és/vagy légzőszervi betegségben szenvedőknek pedig 62%-a volt influenza-pozitív. Minden III. fázisú vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket. Felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők: A betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, ? 37,8 °C-os lázuk volt, amelyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás/izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenza-pozitív felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (n = 2413) összesített analízise szerint, az influenzabetegség medián időtartama kb. egy nappal csökkent a placebocsoportban észlelt 5,2 napról (95%-os CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95%-os CI 4,0-4,4 nap; p ? 0,0001). Azoknak az alanyoknak az aránya, akiknél specifikus alsó légúti szövődmények (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum-kezelést kaptak, a placebocsoportban észlelt 12,7%-ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p = 0,0012). Az influenza kezelése nagy kockázatnak kitett betegcsoportok esetén: Az idősek (? 65 év) és krónikus szív- és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetén, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, influenzabetegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportokban. Influenza-pozitív időseknél az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsó légúti szövődmények (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebocsoportban észlelt 19%-ról (52/268) 12%-ra (29/250) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p = 0,0156). Az influenza-pozitív, krónikus szív- és/vagy légúti betegségben szenvedő betegeknél az antibiotikumokkal kezelt alsó légúti szövődmények (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebocsoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p = 0,5976). Influenza kezelése terhes nőknél: Az oszeltamivir terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat, ugyanakkor a forgalomba hozatalt követő és retrospektív megfigyeléses vizsgálatokból származó bizonyítékok ennél a betegcsoportnál a jelenlegi adagolási rend csökkent morbiditásban és mortalitásban megnyilvánuló előnyét igazolták. A farmakokinetikai elemzések eredményei alacsonyabb aktívmetabolit-expozíciót mutatnak, ennek ellenére terhes nőknél nem javasolt az influenza kezelésére vagy megelőzésére alkalmazott dózisok módosítása (lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok, Különleges betegcsoportok). Influenza kezelése gyermekeknél: Egy vizsgálatban, amelyet egyébként egészséges (65% influenza-pozitív), 1-12 éves gyermekek (átlagéletkor 5,3 év) bevonásával végeztek, akiknek lázuk volt (? 37,8 °C), valamint vagy köhögtek, vagy náthásak voltak, az influenza-pozitív betegek 67%ának influenza A fertőzése, 33%-ának influenza B fertőzése volt. A tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdett oszeltamivir-kezelés szignifikánsan, 1,5 nappal (95%-os CI 0,6-2,2 nap; p < 0,0001) csökkentette a gyógyulásig (vagyis a normál egészségi állapot és aktivitás egyidejű visszatéréséig, a láz, köhögés és nátha megszűnéséig) eltelt időt a placebohoz viszonyítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, a placebocsoportban észlelt 26,5%-ról (53/200) 16%-ra (29/183) az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetén (p = 0,013). Egy második vizsgálatot is végeztek 334, asthmás gyermekkel (6-12 évesek), akik közül 53,6% influenza-pozitív volt. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir-csoportban, míg a placebocsoportban 4,7%-kal (p = 0,0148). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az oszeltamivir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően influenza esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az 1 évesnél fiatalabb csecsemőkre vonatkozó javallat az idősebb gyermekek hatásossági adatainak extrapolációján, az ajánlott adagolás pedig farmakokinetikai modellezés adatain alapul (lásd 5.2 pont). Influenza B-fertőzés kezelése: Az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B-fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1-33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza B-vel fertőzött betegek esetén nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza B-vel fertőzött 504 beteg vizsgálatokból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűnéséig eltelt időt 0,7 nappal (95%-os CI 0,1-1,6 nap; p = 0,022), a láz időtartamát (? 37,8 °C), a köhögést és a náthát egy nappal (95%-os CI 0,4-1,7 nap; p < 0,001) csökkentette, a placeboval összehasonlítva. Az influenza kezelése csökkent immunitású betegeknél: Egy randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyet az oszeltamivir biztonságosságának értékelésére és a rezisztens influenzavírus kialakulására kifejtett hatásának jellemzésére végeztek (elsődleges elemzés) influenzával fertőzött, csökkent immunitású betegekkel, beleértve 151 felnőttet, 7 serdülőt és 9 gyermeket akiknél az oszeltamivir hatásosságát értékelték (másodlagos elemzés, nem elegendő a vizsgálat statisztikai ereje). A vizsgálatba bevontak szolid szervtranszplantáción [SOT] , vérképzőőssejt-transzplantáción [HSCT] átesett betegeket; olyan HIV-pozitív betegeket, akiknél a CD4+ sejtszám < 500 sejt/mm3; szisztémás immunszuppresszív terápiában részesülő betegeket és malignus hematológiai betegségben szenvedő betegeket is. Ezeket a betegeket a tünetek megjelenésétől számított 96 órán belül randomizálták a 10 napig tartó kezelésre. A kezelési sémák a következők voltak: oszeltamivir a szokásos dózisban (75 mg vagy a testtömeg alapján módosított dózis gyermekeknél) naponta kétszer (73 felnőtt, 4 serdülő és 4 gyermek) vagy oszeltamivir kétszeres dózisban (150 mg vagy testtömeg alapján módosított dózis gyermekeknél) naponta kétszer (78 felnőtt, 3 serdülő és 5 gyermek). Felnőtteknél és serdülőknél a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő (TTRS) hasonló volt a szokásos dózisban részesülő csoportban (103,4 óra [95%-os CI 75,4-122,7]) és a kétszeres dózisban részesülő csoportban (107,2 óra [95%-os CI 63,9-140,0]). Gyermekeknél a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő (TTRS) változó volt és értelmezését a minta kis mérete korlátozza. A másodlagos fertőzésben szenvedő felnőtt betegek aránya a szokásos dózisban részesülő csoportban és a kétszeres dózisban részesülő csoportban hasonló volt (8,2% vs. 5,1%). Gyermekeknél és serdülőknél a szokásos dózisban részesülő csoportban csak egy betegnél (egy serdülő) tapasztaltak másodlagos fertőzést (bakteriális sinusitis). A farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatot súlyosan csökkent immunitású gyermekekkel végezték (?12 év, n=30), akik szokásos (naponta kétszer 75 mg vagy a testtömeg alapján módosított) versus háromszoros (naponta kétszer 225 mg vagy a testtömeg alapján módosított) oszeltamivir dózist kaptak, 5 - 20 nap közötti adaptív adagolási periódus alkalmazásával, a vírus-ürítés időtartamától függően (a kezelés medián időtartama 9 nap volt). A szokásos dózisban részesülő csoportban nem jelentettek, a háromszoros dózisban részesülő csoportban 2 betegnél jelentettek másodlagos bakteriális fertőzést (bronchitis és sinusitis). Az influenza prevenciója Az oszeltamivir preventív hatásosságát a természetesen előforduló influenzabetegségben egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett posztexpozíciós prevenciós vizsgálatban és két, szezonális prevenciós vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumi vizsgálattal igazolt influenza incidenciája volt. Az influenzajárványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is, valamint évszakról évszakra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy-egy influenzaeset megelőzése céljából változó. Posztexpozíciós prevenció: Olyan személyekkel végeztek vizsgálatot (12,6%-uk influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek egy influenzaszerű tüneteket mutató (index-eset) beteggel. Az index-eset tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezdtek kezelést, amelyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 index-eset közül 163 esetben igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenzaesetek előfordulási gyakoriságát az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyeknél a placebocsoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir-csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92%-os csökkenés [95%-os CI 6-16; p ? 0,0001]). A kezelendő betegek száma (NNT) valódi influenza-esetek kontaktszemélyeinél 10 (95%-os CI 9-12) , a teljes beválasztás szerinti populációban (ITT) pedig 16 (95%-os CI 15-19) volt, tekintet nélkül az index-eset infekcióstátuszára. Az oszeltamivir hatásosságát a természetesen előforduló influenzás megbetegedés megelőzésében egy, háztartásokban végzett posztexpozíciós prevenciós vizsgálatban értékelték felnőtteknél, serdülőknél és 1-12 éves gyermekeknél, mind az index-esetek, mind a családon belüli kontaktok bevonásával. Az elsődleges hatásossági paraméter ebben a vizsgálatban a háztartásokban előforduló, laboratóriumilag igazolt és klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája volt. Az oszeltamivir-prevenció 10 napig tartott. A teljes populációban a laboratóriumilag igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája csökkent; 20% (27/136) volt a prevenciós kezelésben nem részesülő, és 7% (10/135) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (62,7%-os csökkenés [95%-os CI 26,0-81,2; p = 0,0042]). Az influenzával fertőzött index-esetek háztartásaiban az influenza incidenciája csökkent; 26% (23/89) volt a prevencióban nem részesülő és 11% (9/84) volt a prevencióban részesülő betegcsoportban (58,5%-os csökkenés [95%-os CI 15,6-79,6; p = 0,0114]). Egy 1-12 éves gyermekek bevonásával végzett alcsoport-analízis szerint a laboratóriumilag igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája gyermekeknél szignifikánsan csökkent; 19% (21/111) volt a prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (7/104) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (64,4%-os csökkenés [95%-os CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). Azoknál a gyermekeknél, akik a vizsgálat kezdetekor már nem ürítettek vírust, a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája a prevencióban nem részesülő csoportban észlelt 21%-ról (15/70) a prevencióban részesülőknél 4%-ra (2/47) csökkent (80,1%-os csökkenés [95%-os CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Az NNT a teljes gyermekpopulációban 9 (95%-os CI 7-24) volt a teljes beválasztás szerinti populáció esetén (ITT) és 8 (95%-os CI 6, a felső határ nem megbecsülhető) volt a fertőzött index-esetekkel (ITTII) kontaktusba került gyermekek esetén. Az influenza posztexpozíciós prevenciója 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt: A prevenciót pandémia idején, 0-12 hónapos csecsemők esetén nem tanulmányozták kontrollos klinikai vizsgálatokban. Az expozíció-szimuláció részleteit lásd az 5.2 pontban. Prevenció területen terjedő influenzajárvány alatt: Két további vizsgálat (amelyben nem oltott, egyébként egészséges felnőtteknek 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig) összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a klinikai tünetekkel járó influenza előfordulása szignifikánsan csökkent a placebocsoportban észlelt 25/519 esetről (4,8%) 6/520 esetre (1,2%) az oszeltamivir-csoportban (76%-os csökkenés [95%-os CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) egy közösségben kitört influenzajárvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95%-os CI 24-50) volt. Egy idősotthonokban élő betegekkel végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%-a kapott szezonális influenza elleni védőoltást, a 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenzabetegség előfordulását a placebocsoportban észlelt 12/272 esetről (4,4%) 1/276 esetre (0,4%) az oszeltamivir-csoportban (92%-os csökkenés [95%-os CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95%-os CI 23-62) volt. Influenza megelőzése csökkent immunitású betegeknél: Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálatban 475 csökkent immunitású betegnél (388 parenchymás szervtranszplantált beteg [195 placebo; 193 oszeltamivir], 87 haemopoeticus őssejt-transzplantált beteg [43 placebo; 44 oszeltamivir], egyéb immunszuppresszált beteg nem vett részt), köztük 18, 1-12 éves korú gyermeknél is a szezonális influenza megelőzését tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakoriságának meghatározása volt, amelyet a vírus tenyésztésével és/vagy a hemagglutináció-gátló (HAI) antitestek mennyiségének 4-szeres növekedésével határoztak meg. A laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakorisága a placebocsoportban 2,9% (7/238), az oszeltamivir-csoportban 2,1% volt (5/237) (95%-os CI -2,3%-tól 4,1%-ig; p = 0,772). A szövődmények kockázatcsökkenésére vonatkozóan nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Oszeltamivir-rezisztencia Klinikai vizsgálatok: A csökkent érzékenységű vagy nyilvánvalóan oszeltamivir-rezisztens influenzavírusok megjelenésének kockázatát a Roche által szponzorált klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. A kezelés során az oszeltamivir-rezisztens vírustörzsek kialakulása gyakoribb volt gyermekeknél, mint felnőtteknél; a gyakoriság a felnőtteknél megfigyelt kevesebb mint 1%-tól az 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél megfigyelt 18%-ig terjedt. Az oszeltamivir-rezisztens vírust hordozó gyermekek általában hosszabb ideig terjesztették a vírust, mint a fogékony vírusokat hordozó egyének. A kezelés hatására kialakuló oszeltamivir-rezisztencia azonban nem volt hatással a terápiás válaszra és nem okozta az influenza tüneteinek elhúzódását. Összességében az oszeltamivir-rezisztencia gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető azoknál a csökkent immunitású felnőtt betegeknél és serdülőknél, akiknél 10 napon keresztül a szokásos oszeltamivir-dózist vagy a készteres oszeltamivir-dózist alkalmazták [14,5% (10/69) a szokásos dózist alkalmazó csoportban és 2,7% (2/74) a kétszeres dózist alkalmazó csoportban], összehasonlítva a más vizsgálatokból származó, oszeltamivir-kezelésben részesülő, egyébként egészséges felnőttekre és serdülőkre vonatkozó adatokkal. Azoknak a felnőtteknek a többsége, akiknél rezisztencia alakult ki, transzplantáción átesett beteg volt (8/10 beteg a szokásos dózisban és 2/2 beteg a kétszeres dózisban részesülő csoportban). Az oszeltamivir-rezisztens vírussal fertőzött betegek többsége az influenzavírus A típusával fertőződött meg, és ezeknek a betegeknek elhúzódó vírusfertőzésük volt. Az oszeltamivir-kezelésben részesülő csökkent immunitású gyermekeknél (?12 év) megfigyelt oszeltamivir-rezisztencia incidenciája a két vizsgálatban rezisztenciára értékelve 20,7% (6/29) volt. 6 csökkent immunitású gyermeket azonosítottak, akiknél a kezeléshez kötődött az oszeltamivir-rezisztencia kialakulása; 3 gyermek szokásos dózist, a másik 3 gyermek magas (kétszeres, illetve háromszoros) dózist kapott. Többségüknek akut lymphoid leukémiája volt és 5 évesek, vagy annál fiatalabbak voltak. Az oszeltamivir-rezisztencia incidenciája a klinikai vizsgálatokban Betegcsoport Rezisztens mutációt hordozó betegek (%) Fenotípus* Geno- és fenotípus* Felnőttek és serdülők 0,88% (21/2382) 1,13% (27/2396) Gyermekek (1-12 évesek) 4,11% (71/1726) 4,52% (78/1727) Csecsemők (< 1 év) 18,31% (13/71) 18,31% (13/71) * teljes genotípus-meghatározást nem végeztek minden vizsgálatban. Influenza profilaxis Az oszeltamivir alkalmazásakor kialakuló gyógyszer-rezisztenciára mind ez idáig nincs bizonyíték azokból a klinikai vizsgálatokból, amelyekben az oszeltamivirt az expozíció után (7 napig), az egy háztartáson belül élőknél az expozíciót követően (10 napig) vagy szezonális prevencióra (42 napig) normál immunműködésű egyéneknek adták. Egy 12 hetes profilaktikus vizsgálat során nem észleltek rezisztenciát csökkent immunitású egyéneknél. Klinikai és megfigyeléses adatok: Oszeltamivir-expozícióban nem részesült betegektől származó, izolált influenza A és B vírusokban oszeltamivir iránti csökkent in vitro érzékenységgel összefüggő, természetes mutációkat azonosítottak. Rezisztens vírustörzseket oszeltamivir-kezelésben részesült, csökkent immunitású és normál immunműködésű betegekből is izoláltak. A kezelés során az oszeltamivir-rezisztens vírus kifejlődésének kockázata nagyobb a csökkent immunitású betegeknél és fiatal gyermekeknél. Megállapították, hogy az oszeltamivirrel kezelt betegekből izolált oszeltamivir-rezisztens vírusok és oszeltamivir-rezisztens laboratóriumi influenzavírus-törzsek N1- és N2-neuraminidáz-mutációkat tartalmaznak. A rezisztens mutációk általában vírusaltípus-specifikusak. 2007 óta a szezonális H1N1-törzsekben megtalálható, természetesen előforduló, H275Y mutációhoz köthető rezisztencia szórványosan észlelhető. Az ilyen vírusok oszeltamivir iránti érzékenysége és az adott vírus előfordulásának gyakorisága szezonálisan és földrajzilag változónak mutatkozik. 2008-ban az Európában terjedő H1N1-influenza-izolátumok > 99%-ában a H275Y mutáció megtalálható volt. A 2009-es H1N1-influenza ("sertésinfluenza") szinte egységesen érzékeny volt oszeltamivirre, és mind a terápiás, mind a profilaktikus alkalmazás esetén csak szórványosan jelentettek rezisztens eseteket. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános információk Felszívódás Az oszeltamivir-foszfát (prodrug) per os alkalmazása után az oszeltamivir gyorsan felszívódik az emésztőcsatornából és - főként a májban lévő - észterázok hatására nagymértékben alakul át az aktív metabolittá (oszeltamivir-karboxilát). A per os dózis legalább 75%-a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. A prodrug-expozíció kevesebb mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind a prodrug, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal és független az étkezéssel történő alkalmazástól. Eloszlás Embernél az oszeltamivir-karboxilát átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 23 liter, mely az extracelluláris folyadék térfogatának felel meg. Mivel a neuraminidáz-aktivitás extracelluláris, az oszeltamivir-karboxilát eljut minden olyan helyre, ahol a szervezetben influenzavírus található. Az oszeltamivir-karboxilát humán plazmaproteinekhez való kötődése elhanyagolható (kb. 3%). Biotranszformáció Az oszeltamivir nagymértékben alakul át oszeltamivir-karboxiláttá - elsősorban a májban megtalálható - észterázok által. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy sem az oszeltamivir, sem az aktív metabolitja nem szubsztrátja vagy inhibitora a legfontosabb citokróm P450 izoenzimeknek. In vivo egyik vegyület esetében sem mutattak ki a metabolizmus 2. fázisában keletkező konjugált származékot. Elimináció A felszívódott oszeltamivir elsősorban (> 90%) oszeltamivir-karboxiláttá alakulva eliminálódik. Tovább nem metabolizálódik és a vizelettel választódik ki. Az oszeltamivir-karboxilát plazma-csúcskoncentrációja a legtöbb embernél 6-10 órás felezési idővel csökken. Az aktív metabolit teljes mértékben a vesén keresztül ürül. A renalis clearance (18,8 l/óra) meghaladja a glomerulusfiltrációs ráta értékét (7,5 l/óra), ami arra utal, hogy tubuláris szekréció is történik a glomerulusfiltráción kívül. A per os adott, izotóppal jelzett dózis kevesebb mint 20%-a eliminálódik a széklettel. Egyéb különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők 1 évesnél fiatalabb csecsemők: Az oszeltamivir farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és biztonságosságát két, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyekben 1 évesnél fiatalabb, influenzafertőzésben szenvedő gyermekeket vizsgáltak (n = 135). Az aktív metabolit testtömeg szerint korrigált kiürülési sebessége egy éves kor alatt az életkorral csökkent. A metabolit-expozíciók szintén nagyobb változatosságot mutatattak fiatalabb csecsemőknél. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a 3 mg/ttkg dózis 0-12 hónapos csecsemőknél olyan prodrug- és metabolit-expozíciót eredményez, amelyek hatásosak és biztonsági profiljuk hasonló a jóváhagyott dózist alkalmazó idősebb gyermekeknél és felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 4.1 és 4.2 pont). A jelentett mellékhatások megfeleltek az idősebb gyermekeknél megállapított biztonságossági profilnak. 1 évesnél fiatalabb csecsemők poszt-expozíciós influenza-prevenciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a közösségben terjedő influenzajárvány prevenciójára nem végeztek vizsgálatokat. Az influenza poszt-expozíciós prevenciója 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt: A napi egyszeri 3 mg/ttkg-os dózis adagolásának szimulációja 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél olyan expozíciót mutatott, amely ugyanabba vagy magasabb tartományba esett, mint amit napi egyszeri 75 mg dózis adagolása esetén felnőtteknél tapasztaltak. Az 1 évesnél fiatalabb csecsemők kezelésénél (napi kétszer 3 mg/ttkg dózis adagolása esetén) mért expozíció ezt nem haladja meg, és várhatóan hasonló biztonságossági profilt eredményez (lásd 4.8 pont). 1 évesnél fiatalabb csecsemők profilaxisára vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: Az oszeltamivir farmakokinetikáját csecsemőknél és 1-16 éves gyermekeknél és serdülőknél egyszeri adagolású farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték. A többszörös adagolás farmakokinetikáját kis számú gyermek bevonásával vizsgálták, akik egy klinikai hatásossági vizsgálatban vettek részt. A fiatalabb gyermekek mind az prodrugot, mind az aktív metabolitot gyorsabban ürítették ki, mint a felnőttek, ami alacsonyabb expozíciót eredményezett egy adott mg/ttkg-ra számított dózis esetén. A 2 mg/ttkgos dózisok hasonló oszeltamivir-karboxilát-expozíciót eredményeztek, mint a felnőtteknél alkalmazott egyszeri 75 mg-os dózis (kb. 1 mg/ttkg) Az oszeltamivir farmakokinetikája 12 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőttekéhez. Idősek Hasonló oszeltamivir-dózisokat adva az aktívmetabolit-expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban 25-35%-kal magasabb volt az időseknél (65-78 év), mint a 65 évesnél fiatalabb felnőtteknél. Idősek esetén ugyanazokat a felezési időket tapasztalták, mint fiatal felnőtteknél. Az expozíció és a tolerabilitás alapján idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása, kivéve, ha a beteg igazoltan közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved (kreatinin-clearance 60 ml/perc alatt) (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek 5 napon át, napi kétszer 100 mg oszeltamivir-foszfát adása után megfigyelhető volt, hogy az oszeltamivir-karboxilát-expozíció fordítottan arányos a csökkenő vesefunkcióval. Az adagolást lásd a 4.2 pontban. Májkárosodás In vitro vizsgálatok szerint az oszeltamivir-expozíció várhatóan nem nő jelentősen, és várhatóan az aktívmetabolit-expozíció sem csökken jelentősen a májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Terhes nők Egy összesített populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy az oszeltamivir "4.2 Adagolás és alkalmazás" pontban ismertetett adagolási rendje terhes nőknél (mindhárom trimeszterben átlagosan 30%-kal) alacsonyabb aktívmetabolit-expozíciót eredményez a nem terhesek nőkkel összehasonlítva. Az alacsonyabb becsült expozíció azonban továbbra is a gátló koncentráció (IC95-érték) felett és számos influenzavírus-törzs kezelésének terápiás tartományában marad. Ezen felül, a megfigyeléses vizsgálatokból származó bizonyítékok a jelenlegi adagolási rend előnyét mutatják ebben a betegcsoportban. Ennek megfelelően, terhes nőknél nem javasolt dózismódosítás az influenza kezelése vagy profilaxisa során (lásd 4.6 pont "Termékenység, terhesség és szoptatás"). Csökkent immunitású betegek Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az oszeltamivir-kezelésben (a 4.2 pont "Adagolás és alkalmazás" részben leírtak szerint) részesülő csökkent immunitású, felnőtt és gyermek, serdülő (< 18 év) betegek az aktív metabolit magasabb (körülbelül 5% - 50%) várható expozíciójának vannak kitéve, a hasonló kreatinin-clearance-szel rendelkező, nem csökkent immunitású betegekhez képest. Azonban, az aktív metabolit széles biztonsági profilja következtében a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására csökkent immunitású státusz miatt. Ugyanakkor, csökkent immunitású, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist módosítani kell a 4.2 pont "Adagolás és alkalmazás" részben leírtak szerint. A csökkent immunitású betegeknél végzett két vizsgálatból származó farmakokinetikai és farmakodinámiás analízisek azt mutatták, hogy nem értek el további jelentős előnyt a magasabb expozíciónak kitett betegeknél, összehasonlítva a szokásos dózis alkalmazása után elért expozíciónak kitett betegekkel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hagyományos, rágcsálókon végzett karcinogenitási vizsgálatokban tendencia volt megfigyelhető egyes, a vizsgálatra használt rágcsálókra jellemző tumorok gyakoriságának dózisfüggő növekedésére. Figyelembe véve ezt a dózistartományt és a várható humán dózistartományt, ezek az adatok nem befolyásolják az oszeltamivir előny/kockázat arányát a jóváhagyott terápiás indikációkban. Teratológiai vizsgálatokat végeztek patkányokon legfeljebb 1500 mg/ttkg/nap, és nyulakon legfeljebb 500 mg/ttkg/nap dózisokkal. A magzat fejlődésére gyakorolt hatást nem észleltek. Egy patkányokon legfeljebb 1500 mg/ttkg/nap dózisokkal végzett fertilitási vizsgálatban nem észleltek mellékhatást sem nőstényeknél, sem hímeknél. Pre- és postnatalis patkányvizsgálatokban elhúzódó szülést figyeltek meg 1500 mg/ttkg/nap dózisnál: a biztonsági tartomány a humán expozíció és a legmagasabb, patkányoknál még hatástalan dózis (500 mg/ttkg/nap) között 480szoros az oszeltamivirre vonatkozóan és 44-szeres az aktív metabolitra vonatkozóan. Patkányoknál és nyulaknál a magzati expozíció az anyai expozíció 15-20%a volt. Szoptató patkányoknál az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódik az anyatejbe. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az oszeltamivir és az aktív metabolit kiválasztódik a humán anyatejbe. Az állatokról szerzett adatokat extrapolálva a becsült érték az oszeltamivir esetén 0,01 mg/nap, az aktív metabolit esetén 0,3 mg/nap. Az oszeltamivirnek bőrérzékenységet kiváltó hatása lehet, amelyet egy "maximalizáló" vizsgálat során figyeltek meg tengerimalacoknál. A formulálás nélküli hatóanyaggal kezelt állatok kb. 50%-ánál alakult ki erythema, amikor azt ismételten adagolták. Reverzibilis irritációt észleltek nyulak szemén. Míg az oszeltamivir-foszfát só nagyon magas, egyszeri, per os, legfeljebb a legmagasabb vizsgált dózisban (1310 mg/ttkg) történő adagolása a felnőtt patkányoknál nem okozott mellékhatásokat, addig a hasonló dózis fiatal, 7 napos patkánykölyköknél toxikus hatást eredményezett, beleértve a halált is. Ezeket a mellékhatásokat 657 mg/ttkg vagy annál nagyobb dózisnál tapasztalták. 500 mg/ttkg dózisnál nem észleltek mellékhatásokat, krónikus terápiák során sem (a születést követő 7. és 21. nap között 500 mg/ttkg/nap dózis). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db kemény kapszula PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ex tempore előállítható gyógyszerforma Amennyiben az oszeltamivir por belsőleges szuszpenzióhoz nem kapható Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulát vagy alacsonyabb dózisra van szükségük, a kereskedelmi forgalomban kapható oszeltamivir 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény alkalmazása részesítendő előnyben. Amennyiben a kereskedelmi forgalomban levő oszeltamivir por belsőleges szuszpenzióhoz nem elérhető, akkor a gyógyszerész elkészítetheti a szuszpenziót (6 mg/ml) az oszeltamivir kapszulákból vagy a betegek is elkészíthetik a szuszpenziót otthon, ugyancsak a kapszulákból. Az otthoni elkészítés helyett inkább a gyógyszertári elkészítés javasolt. Az otthoni elkészítésre vonatkozó információk a Segosana kapszulák betegtájékoztatójának "Az oszeltamivir-szuszpenzió otthoni elkészítése" című pontjában található. A gyógyszertárban elkészített készítmény bevételéhez és az otthoni elkészítéshez szükséges folyamatokhoz is megfelelő térfogatú és beosztású fecskendőket kell biztosítani. A helyes mennyiségeket lehetőleg mindkét esetben meg kell jelölni a fecskendőkön. Gyógyszertári elkészítés A 6 mg/ml-es szuszpenzió gyógyszertárban, kapszulákból történő elkészítése Felnőttek, serdülők, valamint csecsemők és 1 évesnél idősebb gyermekek, akik nem tudják lenyelni az egész kapszulát Ez az eljárás leírja, hogyan kell elkészíteni a 6 mg/ml szuszpenziót, amely egy beteg 5 napos kezelésére vagy 10 napos profilaxisára elegendő gyógyszer. Csökkent immunitású betegeknél a kezelés szükséges időtartama 10 nap. A gyógyszerész a 75 mg-os | 
