Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Barnásvörös, kerek, mindkét oldalán kissé domború felületű, egyik oldalán '10' jelöléssel ellátott filmtabletta. Átmérője kb. 6,5 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mannit mikrokristályos cellulóz makrogol poloxamer nátrium-laurilszulfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat: hipromellóz makrogol titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A javasolt dózis naponta egyszer 10 mg rivaroxabán szájon át. Az első dózist 6 - 10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg hemosztázisa helyreállt. A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg. • Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét. • Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét. Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xerdoxo-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően. MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott dózis az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt dózis naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett, naponta egyszer 10 mg Xerdoxo alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Xerdoxo alkalmazását kell mérlegelni. A terápia időtartamát és a dózist egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Időtartam Adagolási rend Napi összdózis Recidíváló MVT és PE megelőzése és kezelése 1-21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg Recidíváló MVT és PE megelőzése A DVT-re, illetve PE-re alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg 10 mg vagy 20 mg Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1-21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xerdoxo-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Xerdoxo/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adagolással végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xerdoxo-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xerdoxo-ra Az MVT, PE, és az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Xerdoxo-kezelést el kell kezdeni, ha az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ? 2,5. KVA-ról Xerdoxo-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xerdoxo bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xerdoxo antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Xerdoxo-ról K-vitamin-antagonistára (KVA) Xerdoxo-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xerdoxo hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Xerdoxo-ról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabánt és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ? 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA dózisát. Amíg a beteg a Xerdoxo-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xerdoxo bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Xerdoxo bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Xerdoxo szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Xerdoxo-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánssal kezelt betegek esetén a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xerdoxo-kezelést 0-2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás Xerdoxo-ról parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a következő Xerdoxo adag bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Xerdoxo-t az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). - Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges a dózis módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vagy mérsékelt fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). - MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidíváló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges a dózis módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Mérsékelt fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 20 mg, a dózis napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Májkárosodás A Xerdoxo ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Testsúly Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Nemi különbségek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rivaroxabán 10 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Xerdoxo 10 mg tabletta alkalmazása ezért 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát étkezéstől függetlenül lehet bevenni. (lásd 4.5 és 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Xerdoxo tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Xerdoxo tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin derivátumok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xerdoxo-t szedő betegeknél is gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xerdoxo alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik Xerdoxo-t elektív csípő- vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésre kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtéti seb drenázs alapos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható. A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását meg kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Xerdoxo-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Olyan mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30-49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak a Xerdoxo óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Xerdoxo alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és a trombocita-aggregáció gátlók vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és a szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-, bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán sem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például: • veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések • nem kontrollált súlyos artériás hipertenzió • egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség) • vascularis retinopathia • bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés. Daganatos betegek A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Xerdoxo-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük a rivaroxabán nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I-antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest. Csípőtáji törés műtét A rivaroxabán hatását nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálat keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél, a hatásosság és biztonságosság értékelése érdekében. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges A Xerdoxo nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboembóliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés vagy spinális punkció együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Az epidurális katéter eltávolítása előtt legalább 18 órának kell eltelnie a rivaroxabán utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a 10 mg rivaroxabánt legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Xerdoxo szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Xerdoxo kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) mellékhatásként jelentették (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd "Vérzés kezelése" szakaszt). A korlátozott felszívódás és a "plafonhatás" következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére. Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánnal kezelt betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás a megfelelő vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a kialakult anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés még ezek után sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy a specifikus prokoaguláns- szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen készítmények rivaroxabánnal kezelt betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánnal kezelt egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók CYP3A4 és P-gp inhibitorok: A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres /2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos cmax értékének 1,7-szeres /1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xerdoxo alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegek esetén. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4-et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a cmax-értékében. Mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocita aggregáció gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocitaaggregációval, a P-szelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Megfelelő körültekintéssel kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-kat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocitaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, jelentett hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0-3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0-3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombin időt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán cmin-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések A rivaroxabán midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazol (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, Heparin-teszt) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat). Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II.fázisú és kettő III.fázisú vizsgálatban 488 gyermek- és serdülő korú beteg kapott rivaroxabánt. 1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban Javallat Betegek száma* Napi összdózis A kezelés maximális időtartama Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél 6097 10 mg 39 nap VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél 3997 10 mg 39 nap Mélyvénás trombózis (MVT), pulmonáris embólia (PE) kezelése, és a recidíva megelőzése 6790 1-21. nap: 30 mg A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg 21 hónap VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően 329 A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez 12 hónap Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 7750 20 mg 41 hónap Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően 10 225 5 mg, illetve 10 mg ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva 31 hónap Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 18 244 5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva 47 hónap 3,256** 5 mg ASA-val együtt alkalmazva 42 hónap *Legalább egy dózis rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabánnal kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) lásd még 4.4 pont, valamint alább a "Kiválasztott mellékhatások leírása" cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak. 2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban Javallat Bármilyen vérzés Anaemia VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 100 betegévenként 28 100 betegévenként 2,5 Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően 100 betegévenként 22 100 betegévenként 1,4 Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 100 betegévenként 6,7 100 betegévenként 0,15** 100 betegévenként 8,38#M 100 betegévenként 0,74***#M * A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. #M A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori (? 1/100 - < 1/10) nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során*, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) Thrombocytosis(beleértve a vérlemezkeszám emelkedését)A, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot is Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotonia, haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés, haemoptoe Eozinofil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett transzamináz-szint Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz-szintA , emelkedett GGT-szintA Sárgaság, konjugált bilirubinszint emelkedés (a GPT egyidejű emelkedésével vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés Urticaria Stevens-Johnson-szindróma /toxicus epidermalis necrolysis, DRESS szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei VégtagfájdalomA Hemarthrosis Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát is B), vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését) Veseelégtelen-ség/ akut veseelégtelenség, amely hypoperfusiót okozó vérzés miatt alakult ki, antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is) Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is) Lokalizált oedema A Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett LDH-szintA, emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA, Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozásA Vascularis pseudoaneu-rysma C A: vénás thromboembolia (VTE) megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothrombotikus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően) * A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, "A vérzés kezelése"). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd "Vérzés kockázata", 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiát jelentettek a rivaroxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Embernél a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán -szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio - INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 - 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 mp között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 mp között vannak). Egy egészséges felnőttekkel (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri dózisok (50 IU/kg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PCC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok). gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatékonyságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeknél, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak RECORD III. fázisú klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak. Napi egyszeri 10 mg rivaroxabán legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával. A rivaroxabán mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatékonysági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél. A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxabán kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval. 4. táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatékonysági és biztonságossági eredmények RECORD 1. RECORD 2. RECORD 3. Vizsgált populáció 4541 teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg 2509 teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg 2531 teljes térdízületi protézis beültetésen átesett beteg A kezelés dózisa és időtartama a műtét után Rivaroxabán Enoxaparin p 10 mg 40 mg naponta naponta egyszer egyszer 35±4 nap 35±4 nap Rivaroxabán Enoxaparin p 10 mg 40 mg naponta naponta egyszer egyszer 35±4 nap 12±2 nap Rivaroxabán Enoxaparin p 10 mg 40 mg naponta naponta egyszer egyszer 12±2 nap 12±2 nap Összes VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 <0,001 (18,9%) Súlyos VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 Tüneteket okozó VTE 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) Nagyfokú vérzések 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6(0,5%) A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxabán és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során. A RECORD III. fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohort (XAMOS) vizsgálatot végeztek 17413, csípő- vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabánt valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxabán csoportban (n = 8778) 57 (0,6%) betegnél és a standard kezelés csoportban 88 (1,0%) betegnél fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%-os CI 0,43-0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxabán csoportban 35 (0,4%) betegnél és a standard kezelés csoportban 29 (0,3%) betegnél fordult elő (HR 1,10; 95%-os CI 0,67-1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel. MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a visszatérés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (? 2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek a dózisát úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6-12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [non-inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 - 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95% CI: 0,47 - 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az átlagos TTR - értékei (Time in Target INR Range, INR céltartomány 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között, azonos méretű tercilisekben mérve. Az átlagok alapján mért legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95% CI: 0,35 - 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoportban. 5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg Terápiás és kezelési időtartam Rivaroxabána) 3, 6 vagy 12 hónap N = 1731 Enoxaparin/KVAb) 3, 6 vagy 12 hónap N = 1718 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 36 (2,1%) 51 (3,0%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 20 (1,2%) 18 (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 (0,8%) 28 (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 (0,1%) 0 Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t 4 (0,2%) 6 (0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 139 (8,1%) 138 (8,1%) Súlyos vérzéses esemény 14 (0,8%) 20 (1,2%) a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA * p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás) Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (non-inferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749-1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95% CI: 0,633-1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban, illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben az átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartomány 2,0-3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A legnagyobb átlagú tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95% CI: 0,277-1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95% CI: 0,308 - 0,789). 6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg Terápiás dózis és kezelési időtartam Rivaroxabána) 3, 6 vagy 12 hónap N = 2419 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónap N = 2413 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 50 (2,1%) 44 (1,8%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 23 (1,0%) 20 (0,8%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 18 (0,7%) 17 (0,7%) Tünetekkel járó PE és MVT 0 2 ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t 11 (0,5%) 7 (0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 249 (10,3%) 274 (11,4%) Súlyos vérzéses esemény 26 (1,1%) 52 (2,2%) a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA * p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749 - 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat). 7. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg Terápiás dózis és kezelési időtartam Rivaroxabána) 3, 6 vagy 12 hónap N = 4150 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónap N = 4131 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 86 (2,1%) 95 (2,3%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 43 (1,0%) 38 (0,9%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 32 (0,8%) 45 (1,1%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 ( < 0,1%) 2 ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t 15 (0,4%) 13 (0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 388 (9,4%) 412 (10,0%) Súlyos vérzéses esemény 40 (1,0%) 72 (1,7%) a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA * p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661 - 1,186) Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95% CI: 0,614-0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebóval kezelt megfigyeltekhez képest. 8. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére Terápiás dózis és kezelési időtartam Rivaroxabána) 6 vagy 12 hónap N = 602 Placebo 6 vagy 12 hónap N = 594 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 8 (1,3%) 42 (7,1%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 (0,3%) 13 (2,2%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 5 (0,8%) 31 (5,2%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t 1 (0,2%) 1 (0,2%) Súlyos vérzéses esemény 4 (0,7%) 0 (0,0%) Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 32 (5,4%) 7 (1,2%) a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán * p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 - 0,393) Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez. 9. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei Vizsgálati populáció 3396 beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését Terápiás dózis Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer N = 1107 Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer N = 1127 ASA 100 mg naponta egyszer N = 1131 Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány] 349 [189 - 362] nap 353 [190 - 362] nap 350 [186 - 362] nap Tünetekkel járó, visszatérő VTE 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t 2 (0,2%) 0 2 (0,2%) Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri embólia 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) Súlyos vérzéses esemény 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%) Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súly | 
