Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a krónikus hepatitis B-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.
Adagolás
Kompenzált májbetegség
Nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek: az ajánlott dózis felnőtteknél 0,5 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve.
Lamivudin-refrakter betegek (pl. viraemia a lamivudin-kezelés alatt, vagy lamivudin-rezisztencia [LVDr, közönséges nevén YMDD] mutációk jelenléte) (lásd 4.4 és 5.1 pont): az ajánlott dózis felnőtteknél 1 mg naponta egyszer, melyet éhgyomorra kell bevenni (legalább 2 órával étkezés előtt és legalább 2 órával étkezés után), (lásd 5.2 pont). LVDr mutációk jelenléte esetén az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy az entekavirral keresztrezisztenciát nem mutató) antivirális hatóanyag kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir-monoterápiával szemben (lásd 4.4 pont).
Dekompenzált májbetegség
Az ajánlott dózis dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőttek esetén 1 mg naponta egyszer, melyet éhgyomorra kell bevenni (legalább 2 órával étkezés előtt és legalább 2 órával étkezés után), (lásd 5.2 pont). Hepatitis B-fertőzésben szenvedő lamivudin-refrakter betegek esetén lásd a 4.4 és 5.1 pontokat.
A kezelés időtartama
A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakításakor az alábbiakat kell figyelembe venni:
* HBeAg-pozitív felnőtteknél a kezelést legalább a HBe szerokonverzió elérését követő 12 hónapig (HBeAg-vesztés és HBV DNS-vesztés, anti-HBe detektálása, legalább 3-6 hónap elteltével egymást követően mért szérummintában) vagy a HBs szerokonverzió bekövetkeztéig vagy a hatásosság megszűnéséig kell folytatni (lásd 4.4 pont).
* HBeAg-negatív felnőtteknél a kezelést legalább a HBs szerokonverzió bekövetkeztéig vagy a hatásosság egyértelmű megszűnéséig kell folytatni. Tartós, 2 évnél hosszabb kezelés során rendszeresen mérlegelni kell, hogy a választott terápia folytatása megfelelő-e a beteg számára.
Dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy cirrhosisos betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél a megfelelő adagoláshoz az Entecavir Pharmascience International Ltd 0,5 mg filmtabletta, 0,5 mg-nál kisebb adagolás esetén belsőleges oldat áll rendelkezésre.
A gyermekek kezeléséről hozott döntésnek az adott beteg szükségleteinek gondos mérlegelésén kell alapulnia, és tekintetbe kell venni az aktuális gyermekgyógyászati kezelési irányelveket, beleértve a kiindulási szövettan vizsgálat értékelését. A folyamatos kezeléssel elért hosszan tartó virológiai szuppresszió előnyeit mérlegelni kell a tartós kezelés kockázataival szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B-vírus megjelenését is.
A HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-fertőzés miatti kompenzált májbetegségben szenvedő gyermekeknél a GPT-szintnek legalább 6 hónapig, és a HBeAg-negatív betegségben szenvedő betegeknél legalább 12 hónapig emelkedettnek kell lennie a kezelés előtt.
Azoknak a gyermekeknek, akiknek a testtömege legalább 32,6 ttkg, naponta egyszer egy 0,5 mg-os tablettát vagy 10 ml (0,5 mg) belsőleges oldatot kell adni, étkezéstől függetlenül. A 32,6 ttkg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél belsőleges oldatot kell alkalmazni.
A kezelés időtartama gyermekeknél
A kezelés optimális időtartama nem ismert. A jelenleg érvényben lévő gyermekgyógyászati szakmai irányelveknek megfelelően a kezelés abbahagyása mérlegelhető az alábbiak szerint:
* A HBeAg-pozitív gyermekeknél a nem kimutatható HBV DNS és a HBeAg szerokonverzió (a HBeAg eltűnése és az anti-HBe kimutatása két, egymást követő, legalább 3-6 hónap különbséggel vett szérummintából) elérése után legalább 12 hónapig, vagy a HBs szerokonverzióig, illetve a hatásosság megszűnéséig kell adni. A kezelés befejezése után a GPT- és a HBV DNS-szintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
* A HBeAg-negatív gyermekeknél a kezelést a HBs szerokonverzióig, illetve a hatásosság bizonyított megszűnéséig kell folytatni.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő gyermekeknél nem történtek farmakokinetikai vizsgálatok.
Idősek: nincs szükség az életkor miatt dózismódosításra. A beteg vesefunkciójától függően kell a dózist módosítani (lásd az adagolási javaslatot vesekárosodás esetén és az 5.2 pontot).
Nem és rassz: sem a nem, sem a rassz nem befolyásolja az adagolást.
Vesekárosodás: az entekavir clearance-e a kreatinin-clearance csökkenésével arányosan csökken (lásd 5.2 pont). Dózismódosítás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e < 50 ml/min, beleértve a hemodializált és a CAPD- (folyamatos ambuláns peritoneális dialízis) kezelés alatt álló betegeket. Az entekavir belsőleges oldat napi dózisának csökkentése javasolt, az alábbi táblázatban részletezettek alapján. A táblázatból az is látható, hogy alternatívaként, ha a belsőleges oldat nem áll rendelkezésre, a dózis módosítása lehetséges az dózisok között eltelt időintervallum növelésével. A javasolt dózismódosítások korlátozott számú adat extrapolációján alapulnak, és a biztonságosságukat, valamint hatékonyságukat klinikailag nem értékelték. Ennek következtében a virológiai választ szorosan monitorozni kell.
Kreatinin-clearance
(ml/min)
Entecavir Pharmascience International Ltd adagolása*
Nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek
Lamivudin-refrakter betegek vagy dekompenzált májbetegség esetén
? 50
0,5 mg naponta egyszer
1 mg naponta egyszer
30-49
0,25 mg naponta egyszer *
vagy
0,5 mg 48 óránként
0,5 mg naponta egyszer
10-29
0,15 mg naponta egyszer *
vagy
0,5 mg 72 óránként
0,3 mg naponta egyszer *
vagy
0,5 mg 48 óránként
< 10
Hemodialízis vagy
CAPD**
0,05 mg naponta egyszer *
vagy
0,5 mg 5-7 naponként
0,1 mg naponta egyszer *
vagy
0,5 mg 72 óránként
* < 0,5 mg-os dózisok esetén az entekavir belsőleges oldat ajánlott.
** a hemodialízis napján, az entekavirt a haemodialízis után beadva.
Májkárosodás: nincs szükség dózismódosításra májkárosodásban szenvedő betegek esetén.
Az alkalmazás módja
Az Entecavir Pharmascience International Ltd-t szájon át kell bevenni.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vesekárosodás: az adagolás beállítása szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). A javasolt dózismódosítások korlátozott számú adat extrapolációján alapulnak, és a biztonságosságukat, valamint hatékonyságukat klinikailag nem értékelték. Ennek következtében a virológiai választ gondosan ellenőrizni kell.
Hepatitis exacerbatiója: krónikus hepatitis B esetén gyakoriak a GPT- (ALAT) szint átmeneti emelkedésével jellemezhető spontán exacerbatiók. Az antivirális terápia megkezdését követően néhány betegnél a GPT (ALAT) szintjének emelkedése fordulhat elő, a szérum HBV DNS-szintek egyidejű csökkenésével (lásd 4.8 pont). Az entekavirral kezelt betegek között a kezelés alatti exacerbatiók átlagosan 4-5 hét elteltével léptek fel. Kompenzált májbetegségben szenvedőknél ezek a GPT- (ALAT) szint-emelkedések általában nem jártak együtt a szérumbilirubin-koncentrációk emelkedésével vagy decompensatio hepatis kialakulásával. Előrehaladott májbetegségben szenvedő vagy májcirrhosisos betegeknél hepatitis exacerbatióját követően nagyobb a kockázata a decompensatio hepatis kialakulásának, ezért szoros megfigyelés szükséges a terápia ideje alatt.
Hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében is, akik megbeszakították a hepatitis B-kezelést (lásd 4.2 pont). A kezelést követő exacerbatiók általában a HBV DNS-emelkedéssel hozhatók összefüggésbe, és a többségük önszabályozó mechanizmus révén megszűnik. Azonban súlyos, akár fatális kimenetelű exacerbatiókról is beszámoltak.
Az entekavirral kezelt, nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek között a kezelés utáni exacerbatiók átlagosan 23-24 hét elteltével léptek fel, és többnyire HBeAg-negatív betegeknél számoltak be róluk (lásd 4.8 pont). A májfunkciót a hepatitis B-kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig rendszeres időközönként ismételt klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal kell ellenőrizni. Ha szükséges, újra kell indítani a hepatitis B-terápiát.
Dekompenzált májbetegek: a súlyos hepatikus nemkívánatos események nagyobb arányban fordultak elő (tekintet nélkül az okozati összefüggésre) a dekompenzált májbetegségben szenvedőknél, különösen Child-Turcotte-Pugh- (CTP) C stádiumú betegeknél, mint a kompenzált májfunkciójú betegeknél. Ezen kívül a dekompenzált májbetegeknél magasabb lehet a tejsavas acidosis és olyan speciális, renális nemkívánatos események kockázata, mint a hepatorenalis szindróma. Ezért ebben a betegcsoportban a klinikai és laboratóriumi paramétereket szorosan monitorozni kell (lásd még 4.8 és 5.1 pont).
Tejsavas acidosis és súlyos steatosissal járó hepatomegalia: nukleozidanalógok alkalmazásakor (hypoxaemia hiányában) tejsavas acidosis előfordulását jelentették, amely néha fatális kimenetelű is lehet, és általában súlyos hepatomegaliával és steatosis hepatissal jár együtt. Mivel az entekavir is nukleozidanalóg, ez a kockázat nem zárható ki. A nukleozidanalógokkal történő kezelést fel kell függeszteni gyorsan emelkedő transzaminázszintek, progresszív hepatomegalia vagy ismeretlen eredetű metabolikus/tejsavas acidosis felléptekor. Benignus emésztési tünetek, mint például hányinger, hányás és hasi fájdalom a tejsavas acidosis kialakulására utalhatnak. A súlyos, néha fatális kimenetelű esetekhez pancreatitis, májelégtelenség/steatosis hepatis, veseelégtelenség és magas szérum tejsavszintek társultak.
Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni nukleozidanalógok felírásakor a hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő vagy ismerten májbetegség kialakulása kockázatának kitett betegek (különösen elhízott nők) esetén. Ezen betegek állapotát szigorúan ellenőrizni kell.
Annak érdekében, hogy elkülöníthető legyen a kezelés eredményeként kialakuló és a tejsavas acidosissal összefüggésbe hozható transzaminázszint-emelkedés, az orvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a GPT- (ALAT) változások a krónikus hepatitis B-fertőzés egyéb laboratóriumi paramétereinek javulásával járnak-e együtt.
Rezisztencia és specifikus figyelmeztetés a lamivudin-refrakter betegek esetében: a HBV-polimerázon létrejött olyan mutációk, amelyek a lamivudin-rezisztencia szubsztitúciókat kódolják, másodlagos szubsztituciók jelentkezéséhez vezethetnek, ideértve az entekavirral összefüggő rezisztenciát (ETVr). A lamivudin-refrakter betegek kis százalékában az rtT184, rtS202 és rtM250 reziduumokon ETVr szubsztitúciók voltak jelen a kezelés kezdetekor. Lamivudin-rezisztens HBV-fertőzött betegek esetében nagyobb kockázattal alakul ki következményes entekavir-rezisztencia, mint a lamivudin-rezisztencia nélküli betegeknél. A lamuvidin-refrakter vizsgálatokban a genotípusos lamivudin-rezisztencia felbukkanásának kumulatív valószínűsége 1, 2, 3, 4 és 5 éves kezelés után 6%, 15%, 36%, 47% illetve 51% volt. A lamuvidin-refrakter populációban a virológiai választ sűrűn kell ellenőrizni és megfelelő rezisztenciatesztet kell végezni. Huszonnégy hetes entekavir-kezelés után a szuboptimális virológiai válasszal rendelkező betegek kezelésének módosítása megfontolandó (lásd 4.5 és 5.1 pont). A terápia megkezdésekor azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében lamivudin-rezisztens HBV-fertőzés szerepel, az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy az entekavirral keresztrezisztenciát nem mutató) antivirális hatóanyag kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir-monoterápiával szemben.
Előzetesen fennálló lamivudin-rezisztens HBV-fertőzés esetén a májbetegség súlyosságától függetlenül nő a későbbi entekavir-rezisztencia kockázata. Dekompenzált májbetegek esetén a virológiai áttörés a májat érintő alapbetegség súlyos klinikai szövődményeivel járhat. Ezért dekompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben egyaránt szenvedő betegeknél inkább az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy entekavirral keresztrezisztenciát nem mutató) antivirális hatóanyag kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir-monoterápiával szemben.
Gyermekek és serdülők: Gyengébb virológiai választ (HBV DNS < 50 NE/ml) figyeltek meg az olyan gyermekeknél, akiknek a kiindulási HBV DNS-értéke ? 8,0 log10 NE/ml (lásd 5.1 pont). Az entekavir csak akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha a potenciális előny és a gyermeket érintő potenciális kockázat aránya ezt indokolttá teszi (pl. rezisztencia). Mivel a gyermekek egy részénél a krónikus aktív hepatitis B hosszan vagy akár egész életen át tartó kezelésére lehet szükség, mérlegelni kell az entekavir jövőbeni terápiás lehetőségekre gyakorolt hatását.
Májtranszplantáción átesett betegek: a vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell az entekavir-terápia megkezdése előtt és alatt azoknál a májtranszplantáción átesett betegeknél, akik ciklosporin- vagy takrolimusz-kezelésben részesülnek (lásd 5.2 pont).
Hepatitis C- vagy D-társfertőzés: nincs adat az entekavir hatásosságára nézve olyan betegeknél, akik hepatitis C- vagy D-társfertőzésben is szenvednek.
Humán immundeficiencia-vírus (HIV)/HBV-társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek antiretrovirális terápiában: az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak hatékony HIV-kezelést. HIV-gyógyszerrezisztencia kialakulását figyelték meg olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik krónikus hepatitis B-infekció ellen entekavir kezelésben részesültek, és nem kaptak HAART- (Highly Active Antiretroviral Therapy - Magas Aktivitású Antiretrovirális Terápia) kezelést (lásd 5.1 pont). Ezért az entekavir-kezelést nem lehet alkalmazni azoknál a HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik nem kapnak HAART-kezelést. Az entekavirt nem vizsgálták HIV-infekció kezelésére, ezért erre nem ajánlott.
HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal antiretrovirális terápiában részesülnek: az entekavirt 68 HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART-kezelésben részesülő felnőttnél vizsgálták (lásd 5.1 pont). Nincs adat az entekavir hatásosságára nézve olyan HBeAg-negatív betegek esetében, akik HIV-társfertőzésben szenvednek. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre HIV-fertőzött betegek esetében, akiknek alacsony CD4-sejtszámuk van (< 200 sejt/mm3).
Általános megjegyzések: fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy nem bizonyított, hogy az entekavir-kezelés csökkentené a HBV transzmissziójának kockázatát, ezért megfelelő óvintézkedéseket kell alkalmaznia.
Laktóz: a gyógyszer 0,5 mg napi dózisban 120,5 mg laktózt tartalmaz, illetve 1 mg napi dózisban 241 mg laktózt tartalmaz.
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A laktózmentes entekavir belsőleges oldat az ilyen egyének számára rendelkezésre áll.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés, fáradtság és álmosság azonban gyakori mellékhatások, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
Az entekavir betegek körében jelentett túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Egészséges egyéneken, akik legfeljebb 14 napon át naponta maximálisan 20 mg-ot vagy egyszeri maximálisan 40 mg-os dózist kaptak, nem jelentkeztek váratlan mellékhatások. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, hogy kialakulnak-e a toxicitás tünetei, és szükség esetén standard szupportív terápiában kell részesíteni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. Biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokban kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások, amelyek összefüggésbe hozhatók az entekavir-kezeléssel: a fejfájás (9%), fáradtság (6%), szédülés (4%) és a hányinger (3%) voltak. Az entekavir-terápia során, ill. a terápia abbahagyása után a hepatitis exacerbatióját jelentették (lásd 4.4 pont és c. A kiválasztott mellékhatások leírása).
b. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően és 4 olyan klinikai vizsgálatban figyelték meg, amelynek során 1720, krónikus hepatitis B-infekcióban és kompenzált májbetegségben szenvedő beteg kettős vak elrendezésben entekavirt (n = 862) vagy lamivudint kapott legfeljebb 107 héten át (lásd 5.1 pont). Ezekben a vizsgálatokban a napi 0,5 mg entekavir (679, nukleozid terápiában még nem részesült, HbeAg-pozitív vagy -negatív beteg, átlagosan 53 hétig tartó kezelése), napi 1 mg entekavir (183, lamivudin-refrakter beteg, átlagosan 69 hétig tartó kezelése), és a lamivudin mellékhatásprofilja a laboratóriumi eltéréseket is beleértve hasonlónak bizonyult.
Az entekavir-kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra. A gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
ritka: anaphylaxiás reakció
Pszichiátriai kórképek:
gyakori: álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
gyakori: hányás, hasmenés, hányinger, dyspepsia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
gyakori: emelkedett transzaminázszint
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
nem gyakori: kiütés, alopecia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
gyakori: fáradtság
Tejsavas acidosis eseteket is jelentettek gyakran decompensatio hepatissal együtt, ill. más, súlyos kórképeket, gyógyszer-expozíciókat.
48 héten túli kezelés: az entekavir-kezelés - átlagosan 96 hétig történő - folytatása során nem jelentkeztek újabb mellékhatások.
c. Kiválasztott mellékhatások leírása
Laboratóriumi eltérések: Klinikai vizsgálatokban a nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek 5%-ánál olyan GPT- (ALAT) szint-emelkedést mértek, amely több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a GPT- (ALAT) szint-emelkedés több mint 2-szerese volt a kiindulási értéknek, ugyanakkor az összbilirubinszint a normálérték felső határának (ULN) több mint 2-szerese volt, és több mint 2-szerese a kiindulási értéknek. A betegek kevesebb mint 1%-ánál az albuminszint kisebb mint 25 g/l, 2%-uknál az amilázszint több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, 11%-uknál a lipázszint több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a vérlemezkeszám 50 000/mm3 alatti volt.
Klinikai vizsgálatokban a lamivudin-refrakter betegek 4%-ánál olyan GPT- (ALAT) szint-emelkedést mértek, amely több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a GPT- (ALAT) szint emelkedése több mint 2-szerese volt a kiindulási értéknek, ugyanakkor az összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 2-szerese volt, és több mint 2-szerese a kiindulási értéknek. A betegek 2%-ánál az amilázszint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, 18%-uknál a lipázszint több mint 3-szorosa volt a kiindulási értéknek, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a vérlemezkeszám 50 000/mm3 alatti volt.
A kezelés alatti exacerbatiók: a nukleozid terápiában korábban nem részesült betegekkel végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt betegek 2%-ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig 4%-ánál észleltek a kezelés során olyan GPT- (ALAT) szint-emelkedést, amely a normálérték felső határának több mint 10-szerese, a kiindulási értéknek pedig több mint 2-szerese volt. Lamivudin-refrakter betegekkel végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt betegek 2%-ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig 11%-ánál észleltek a kezelés során olyan GPT- (ALAT) szint-emelkedést, amely a normálérték felső határának több mint 10-szerese, a kiindulási értéknek pedig több mint 2-szerese volt. Az entekavir-terápiában részesülő betegeknél a kezelés során a GPT- (ALAT) szint-emelkedés átlagosan a 4.-5. hétre alakult ki, majd a kezelés folytatásával általában abbamaradt, és az esetek többségében ? 2 log10/ml mértékű vírusszámcsökkenés kísérte, amely vagy megelőzte, vagy egybeesett a GPT- (ALAT) szint-emelkedéssel. A kezelés ideje alatt javasolt a májfunkció szabályos időközönkénti ellenőrzése.
A kezelés megszakítását követő exacerbatiók: hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében, akik megszakították a hepatitis B-vírus-ellenes kezelést, beleértve az entekavir-kezelésben részesülteket is (lásd 4.4 pont). A nukleozid terápiában korábban nem részesült betegekkel végzett vizsgálatokban a nyomon követés során az entekavirral kezelt betegek 6%-ában, míg a lamivudinnal kezeltek 10%-ában észleltek GPT- (ALAT) szint-emelkedést (a normálérték felső határának több mint 10-szeresét és a referens értéknek [a kiindulási érték minimuma vagy az utolsó adagolást követő mérés értéke] több mint 2-szeresét). Az entekavirral kezelt, nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek körében a GPT- (ALAT) szint-emelkedés átlagosan a 23.-24. hétre alakult ki, és a GPT- (ALAT) szint-emelkedés 86%-ban (24/28) a HBeAg-negatív betegeknél jelentkezett. Lamivudin-refrakter betegekkel végzett vizsgálatokban, ahol csak limitált számú betegnél történt nyomon követés, az entekavirral kezelt betegek 11%-ában, míg a lamivudinnal kezelteknél nem észleltek GPT- (ALAT) szint-emelkedést a nyomon követési időszakban.
A klinikai vizsgálatok során csak akkor hagyták abba az entekavir-kezelést, ha a beteg a terápiától elvárható módon reagált. Ha a kezelést a terápiás választól függetlenül szakítják félbe, a kezelést követő GPT- (ALAT) szint-emelkedések magasabbak lehetnek.
d. Gyermekek és serdülők
Az entekavir biztonságossága a 2-< 18 éves gyermekeknél két, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálaton alapul. Ez egy II. fázisú farmakokinetikai vizsgálat (028-as vizsgálat) és egy III. fázisú vizsgálat (189-es vizsgálat). Ezek a vizsgálatok 195, HBeAg-pozitív, korábban nukleoziddal még nem kezelt beteg 99 hetes medián időtartamú entekavir-kezelésével kapcsolatosan adnak tapasztalatot. Az entekavir-kezelést kapó gyermekeknél megfigyelt mellékhatások konzisztensek voltak az entekavirral felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal (lásd a. Biztonságossági profil összefoglalása és 5.1 pont), az alábbi kivételével gyermekeknél:
* nagyon gyakori mellékhatások: neutropenia.
e. Egyéb különleges betegcsoportok
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok: az entekavir biztonságossági profilját dekompenzált májbetegeknél egy randomizált, nyílt, összehasonlító vizsgálatban értékelték, amelyben a betegek naponta 1 mg entekavirt (n = 102) vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt (n = 89) kaptak (048-esvizsgálat). A b. A mellékhatások táblázatos felsorolása című részben említett mellékhatásokat tekintve egy további mellékhatást [a vér bikarbonátszintjének csökkenését (2%)] figyeltek meg az entekavirral kezelt betegeknél a 48 hét alatt. A vizsgálat folyamán bekövetkezett kumulatív halálozási arány 23% (23/102) volt, a halálozási okok pedig általában a májjal voltak összefüggésben, ahogy az ebben a betegcsoportban várható. A vizsgálat folyamán előforduló hepatocellularis carcinoma (HCC) kumulatív aránya 12% (12/102) volt. A súlyos nemkívánatos események általában a májjal voltak összefüggésben, és a vizsgálat folyamán észlelt kumulatív gyakoriságuk 69% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél magas volt a kiindulási CTP-pontszám, nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi vizsgálatok eltérései: az entekavir-kezelést kapott, dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél 48 héten át egy esetben sem fordult elő a normálérték felső határának 10-szeresét és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó GPT-szint-emelkedés, és a betegek 1%-ánál mértek a kiindulási érték kétszeresét meghaladó GPT-szint-emelkedést, valamint a normálérték felső határának kétszeresét és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó összbilirubinszintet. A betegek 30%-ánál mértek < 25 g/l alatti albuminszintet, 10%-nál a kiindulási érték háromszorosát meghaladó lipázszintet, 20%-nál pedig < 50 000/mm3 thrombocytaszámot.
Tapasztalatok HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél: az entekavir mellékhatásprofilja hasonlónak mutatkozott a HBV-monoinfekcióban szenvedő betegeken és a limitált számú HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART- (highly active antiretroviral therapy = magas aktivitású antiretrovirális terápia) kezelésben részesülő betegeken vizsgálva (lásd 4.4 pont).
Nem/életkor: nem volt számottevő különbség az entekavir mellékhatásprofiljában sem a nemek között (a betegek ? 25%-a nő volt a klinikai vizsgálatok során), sem az életkor függvényében (a betegek ? 5%-a 65 év feletti volt).
Feltételezett mellékhatások bejelentése:
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz-inhibitorok, ATC kód: J05AF10
Hatásmechanizmus: az entekavir, egy HBV-polimeráz ellenes aktivitással rendelkező guanozin nukleozidanalóg, foszforiláció révén aktív trifoszfát (TP) formává alakul, amelynek intracelluláris felezési ideje 15 óra. Az entekavir-TP a természetes szubsztrát, a dezoxiguanozin-TP kompetitoraként gátolja a virális polimeráz enzim mindhárom funkcióját: (1) a HBV-polimeráz priming-jét, (2) a negatív DNS-szál reverz transzkripcióját a pregenom messenger RNS-ről, és (3) a pozitív HBV DNS-szál szintézisét. Az entekavir-TP Ki értéke a HBV DNS-polimerázra vonatkoztatva 0,0012 mikromól. Az entekavir-TP a celluláris alfa-, béta- és delta-DNS-polimeráz 18-40 mikromól közötti kinetikai inhibíciós konstanssal (Ki) jellemezhető gyenge inhibitora. Ezenfelül még nagyfokú entekavir-expozíció sem okozott a HepG2-sejteken releváns, a gamma-polimerázra vagy a mitokondriális DNS-szintézisre irányuló mellékhatásokat (Ki > 160 mikromól).
Antivirális aktivitás: az entekavir 0,004 mikromólos koncentrációban gátolja a HBV DNS szintézisét (50%-os csökkenést okozó koncentráció: EC50) vad típusú HBV-törzsekkel fertőzött humán HepG2-sejtekben. Az entekavir átlagos EC50 értéke a HBV LVDr (rtL180M és rtM204V) típusaival szemben 0,026 mikromól (0,010-0,059 mikromól között) volt. Adefovir-rezisztens szubsztitúcióval rendelkező rtN236T vagy rtA181V rekombináns vírusok teljes mértékben megtartották érzékenységüket entekavirral szemben.
Az entekavir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok paneljével szembeni, gátló hatékonyságának egy elemzése különböző sejteket és tesztkörülményeket használva, 0,026-tól > 10 mikromólig terjedő EC50 értékeket eredményezett. Alacsonyabb EC50 értékeket figyeltek meg, amikor a tesztekben csökkent vírusszinteket használtak. Sejtkultúrában az entekavir az M184I szubsztituens szelektálódását eredményezte mikromoláris koncentrációkban, ami megerősíti a gátló aktivitást a magas entekavir-koncentrációknál. Az M184V szubsztituenst tartalmazó HIV variánsoknál az entekavirral szembeni csökkent érzékenységet tapasztaltak (lásd 4.4 pont).
HBV kombinációs vizsgálatokban a sejtkultúrában, széles koncentrációtartományon belül az abakavir, a didanozin, a lamivudin, a sztavudin, a tenofovir vagy a zidovudin nem antagonizálták az entekavir anti-HBV aktivitását. HIV antivirális vizsgálatokban az entekavir mikromoláris koncentrációknál nem antagonizálta a fenti hat nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitor (NRTI) vagy emtricitabin anti-HIV aktivitását a sejtkultúrában.
Rezisztencia sejtkultúrában: a reverz transzkriptázban rtM204V és rtL180M szubsztituenseket tartalmazó vad típusú HBV, LVDr vírusok entekavir iránti érzékenysége a 8-ad részére csökkent. Egyéb, entekavir-rezisztenciát (ETVr-t) okozó aminosav-változások inkorporációja, mint az rtT184, rtS202 vagy rtM250, csökkenti az entekavir iránti érzékenységet a sejtkultúrában. A klinikai izolátumokon megfigyelt szubsztitúciók (rtT184A, C, F, G, I, L, M vagy S; rtS202 C, G vagy I; és/vagy rtM250I, L vagy V) tovább csökkentették az entekavir iránti érzékenységet, a vad típusú vírusok érzékenységének 16-od - 741-ed részére. Az rtA181C aminosav-szubsztitúciót az rtL180M és az rtM204V szubsztitúciókkal kombinációban tartalmazó lamivudin-rezisztens törzsek az entekavir iránti fenotípusos érzékenységet 16-od - 122-ed részére csökkentették. Az ETVr-t okozó szubsztitúciók az rtT184, rtS202 és rtM250 reziduumokban csak mérsékelt hatást fejtettek ki az entekavir iránti érzékenységre és több mint 1000 beteg mintáinak vizsgálata alapján a lamivudin-rezisztenciát (LVDr-t) okozó szubsztitúciók hiányában ezt nem figyelték meg. A rezisztencia oka a módosult HBV-reverz transzkriptázhoz történő csökkent inhibitor-kötődés, és a rezisztens HBV csökkent replikációs kapacitást mutat a sejtkultúrában.
Klinikai tapasztalatok: az entekavir terápiás előnyeit szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai reakciók alapján, 48 hetes, 1633 krónikus hepatitis B-fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegen, bizonyított virális replikáció esetén végzett aktívkontrollos klinikai vizsgálatokat követően határozták meg. Ezen kívül az entekavir biztonságosságát és hatásosságát értékelték egy olyan aktívkontrollos vizsgálatban is, amelyben 191, HBV-fertőzött, dekompenzált májbetegségben szenvedő beteg, valamint egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben 68, HBV és HIV keresztfertőzött beteg vett részt.
A szövettani javulást a kompenzált májbetegekkel elvégzett vizsgálatokban a Knodell necro-inflammatorikus pontszámoknak a kiindulási értékhez viszonyított ? 2 pontos csökkenésével definiálták, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg a Knodell fibrosis pontszámértékek ne romoljanak. A 4-es Knodell fibrosis pontszámú (cirrhosisos) betegek kezelésre adott válaszreakciói hasonlóak voltak, mint az összes hatásossági paraméter által meghatározott általános válaszreakciók (valamennyi betegnek kompenzált májbetegsége volt). A magas kezdeti Knodell necro-inflammatorikus értékek (> 10) a nukleozid terápiában korábban nem részesült betegeknél tapasztalt nagyobb mértékű szövettani javulással voltak összefüggésbe hozhatók. A normál felső érték kétszeresét elérő vagy azt meghaladó kezdeti GPT-szintek és kezdeti HBV DNS 9,0 log10 kópia/ml alatti vagy ezzel megegyező szintek a virológiai válasz magasabb értékével jártak (a 48. héten HBV DNS < 400 kópia/ml) nukleozid terápiában korábban nem részesült HBeAg-pozitív betegeknél. Tekintet nélkül a kezdeti értékekre, a betegek többsége hisztológiai és virológiai választ mutatott a kezelésre.
Kompenzált májbetegségben szenvedő, nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek esetén szerzett tapasztalatok:
Az alábbi táblázat egy 48 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálat eredményeit tartalmazza, melynek során az entekavirt (ETV) a lamivudinnal (LVD) hasonlították össze HBeAg-pozitív (022) és HBeAg-negatív (027) betegeken.
Nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek
HBeAg-pozitív
(022-es klinikai vizsgálat)
HBeAg-negatív
(027-es klinikai vizsgálat)
ETV
0,5 mg
naponta egyszer
LVD
100 mg
naponta egyszer
ETV
0,5 mg
naponta egyszer
LVD
100 mg
naponta egyszer
n
314 a
314a
296a
287a
Szövettani javulás b
72%
62%
70%
61%
Ishak fibrosis pontszám javulás
39%
35%
36%
38%
Ishak fibrosis pontszám rosszabbodás
8%
10%
12%
15%
n
354
355
325
313
Vírusszámcsökkenés (log10 kópia/ml)c
-6,86*
-5,39
-5,04*
-4,53
HBV DNS nem mutatható ki (< 300 kópia/ml PCR-rel (polimeráz-láncreakcióval) meghatározva)c
67%
36%
90%*
72%
GPT- (ALAT) szint normalizáció
(? 1-szerese a normálérték felső határának)
68%
60%
78%*
71%
HBeAg szerokonverzió
21%
18%
*p érték vs lamivudin < 0,05
a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell necro-inflammatorikus pontszám ? 2)
b elsődleges végpont
c Roche Cobas Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ [mennyiségi meghatározás alsó határa] = 300 kópia/ml)
Lamivudin-refrakter, kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok:
Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban HBeAg-pozitív lamivudin-refrakter betegeken (026) a kiinduláskor a betegek 85%-ában voltak jelen LVDr mutációk, a vizsgálat megkezdésekor a lamivudint kapó betegeket vagy napi egyszeri 1 mg entekavirra állították át, mellőzve a kiürülési (wash out) periódust, illetve az átfedési (overlap) időszakot (n = 141), vagy folytatták a napi 100 mg-os lamivudin-kezelést (n = 145). A 48. heti eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
Lamivudin-refrakter betegek
HBeAg-pozitív (026-os klinikai vizsgálat)
ETV 1,0 mg naponta egyszer
LVD 100 mg naponta egyszer
n
124a
116a
Szövettani javulás b
55%*
28%
Ishak fibrosis pontszám javulás
34%*
16%
Ishak fibrosis pontszám rosszabbodás
11%
26%
n
141
145
Vírusszámcsökkenés (log10 kópia/ml)c
-5,11*
-0,48
HBV DNS nem mutatható ki (< 300 kópia/ml PCR-rel (polimeráz-láncreakcióval) meghatározva)c
19%*
1%
GPT- (ALAT) szint normalizáció
(? 1-szerese a normálérték felső határának)
61%*
15%
HBeAg szerokonverzió
8%
3%
*p érték vs lamivudin < 0,05
a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell necro-inflammatorikus pontszám ? 2)
b elsődleges végpont
c Roche Cobas Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml)
A 48. kezelési hét utáni eredmények
A kezelést befejezték, ha az előre meghatározott terápiás válasz kritériumoknak a 48. héten vagy a kezelés második éve folyamán sikerült megfelelni. A terápiás válasz kritériumok az alábbiak voltak: a HBV virológiai szuppressziója (HBV DNS < 0,7 MEq/ml a bDNS-nél) és a HBeAg eliminálódása (HBeAg-pozitív betegekben) vagy a GPT- (ALAT) szint kevesebb mint 1,25-szöröse a normálérték felső határának (HBeAg-negatív betegekben). A kezelésre reagáló betegeket további 24 hét kezelésmentes perióduson át megfigyelés alatt tartották. Azokon a betegeken, akik megfeleltek a virológiai, de nem feleltek meg a szerológiai vagy biokémiai válasz kritériumoknak, folytatták a kezelést a kettős vak vizsgálatnak megfelelően. Azoknak a betegeknek, akiknél elmaradt a virológiai válasz, alternatív kezelést ajánlottak fel.
Nukleozid terápiában korábban nem részesült betegek:
HBeAg-pozitív betegek (022-es klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 354) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 80%-ában, PCR méréssel megállapítva, a GPT- (ALAT) szint normalizálódott 87%-ukban, 31%-os volt a HBeAg szerokonverzió és 2%-os a HBsAg szerokonverzió (5%-os a HBsAg elimináció). A lamivudin-kezelés végén (n = 355) kapott összesített eredmények az alábbiak voltak: a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 39%-ában, PCR meghatározással és a GPT- (ALAT) szint normalizálódott 79%-ukban, 26%-os volt a HBeAg szerokonverzió és 2%-os a HBsAg szerokonverzió (3%-os a HBsAg elimináció értéke). A kezelés végén azok közül a betegek közül, akiknek a kezelése 52 hét után is folytatódott (átlag 96 hétig) a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent PCR meghatározással a 243 entekavirral kezelt beteg 81%-ában és a lamivudin-kezelt betegek 39%-ában, miközben a GPT- (ALAT) szint normalizálódott (a normálérték felső határának ? 1-szeresére) az entekavirral kezelt betegek 79%-ában és a lamivudinnal kezeltek 68%-ában.
HBeAg-negatív betegek (027-es klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 325) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 94%-ában, PCR meghatározással és a GPT- (ALAT) szint normalizálódott 89%-ukban, ezzel szemben a lamivudinnal kezelt betegekben (n = 313) a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 77%-ában, PCR meghatározással és a GPT- (ALAT) szint normalizálódott 84%-ukban.
26 entekavirral kezelt és 28 lamivudinnal kezelt betegben, akiknek kezelése 52 hét után is folytatódott (átlagosan 96 hétig), a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent, PCR meghatározással az entekavirral kezeltek 96%-ában, és a lamivudinnal kezeltek 64%-ában a kezelés végén. A GPT- (ALAT) szint normalizálódott (a normálérték felső határának ? 1-szeresére) az entekavirral kezelt betegek 27%-ában és a lamivudinnal kezeltek 21%-ában a kezelés végén.
Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a protokoll által előírt terápiás válasz kritériumoknak, ez a válasz fennmaradt a 24 hetes kezelés utáni követési periódusban is, a 022-es klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 75%-ában (83/111), szemben a lamivudinra reagálók 73%-ával (68/93), míg a 027-es klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 46%-ában (131/286), szemben a lamivudinra reagálók 31%-ával (79/253). A kezelés utáni követés 48. hetére a HBeAg-negatív betegek jelentős hányadánál a korábbi válasz megszűnt.
Májbiopszia eredmények: a pivotalis nukleozid terápiában korábban nem részesült betegekkel végzett vizsgálatokból azon 57 HBeAg-pozitív (022) és HBeAg-negatív (027) beteg hosszú távú máj szövettani eredményeit értékelték, akiket a vizsgálat hosszú távú szakaszába vontak be. Az entekavir dózisa napi 0,5 mg volt a pivotalis vizsgálatokban (átlagos expozició 85 hét) és napi 1 mg a meghosszabbított vizsgálatban (átlagos expozíció 177 hét) és 51 beteg lamivudint is kapott a meghosszabbított vizsgálat kezdetén (medián időtartam 29 hét). Az 57 betegből 55-nél (96%) szövettani javulást észleltek, ahogy azt előzőleg definiálták (lásd fent) és az 57-ből 50-nél (88%) az Ishak-féle fibrózis pontszám ? 1 ponttal csökkent. Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az Ishak-féle fibrózis pontszáma ? 2 volt, 43 betegből 25-nél (58%) ez az érték ? 2 pontot csökkent. A vizsgálat megkezdésekor minden (10-ből 10) előrehaladott fibrózisban vagy cirrhosisban szenvedő betegnél (Ishak-féle fibrózis pontszám 4, 5 vagy 6) ? 1 pont volt a csökkenés (átlagos csökkenés a kiindulási értékhez viszonyítva 1,5 pont). A hosszú távú biopszia idején, a HBV DNS minden betegnél < 300 kópia/ml és 57-ből 49-nél (86%) a GPT-szint nem volt magasabb a normálérték felső határánál. Mind az 57 beteg HBsAg-pozitív maradt.
Lamivudin-refrakter betegek:
HBeAg-pozitív betegek (026-os klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 141) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent 30%-ukban PCR meghatározással, a GPT- (ALAT) szint normalizálódott 85%-ukban; és 17%-ukban volt HBeAg szerokonverzió.
Annál a 77 betegnél, akik folytatták a kezelést az 52. héten túl is (átlagosan 96 hétig), a HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 40%-ában, PCR meghatározással, és 81%-ukban normalizálódott a GPT- (ALAT) szint (? 1-szerese a normálérték felső határának) a kezelés végén.
Életkor/nem:
Nem volt számottevő különbség az entekcavir hatékonyságában sem a nemek között (? 25% volt a nők aránya a klinikai vizsgálatban) sem az életkor függvényében (a betegek ? 5%-a volt > 65 éves).
Hosszú távú követéses vizsgálat
A 080-as vizsgálat egy olyan randomizált, megfigyeléses, nyílt, IV. fázisú klinikai vizsgálat volt, amely az entekavir-kezelés (ETV, n = 6216) illetve egyéb standard HBV nukleozid (sav)-kezelés (nem ETV, n = 6162) hosszú távú kockázatait értékelte krónikus hepatitis B-vírus- (CHB) fertőzésben szenvedő betegeken maximum 10 évig. A vizsgálatban értékelt legfontosabb klinikai események az alábbiak voltak: az összes rosszindulatú daganat (HCC és nem HCC típusú rosszindulatú daganatos események együttesen), a HBV okozta májbetegség progressziója, a nem HCC típusú rosszindulatú daganatok, a HCC, és a halálozások, beleértve a májkárosodással összefüggő halálozásokat is. Az ETV-kezelést a nem ETV-kezeléssel összehasonlítva, az előbbi nem járt együtt a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatával ebben a vizsgálatban, sem az összes rosszindulatú daganat összesített végpontjának (ETV n = 331, nem ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), sem a nem HCC típusú rosszindulatú daganatok egyedi végpontjának (ETV n = 95, nem ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]) értékelése alapján. A jelentett események a HBV okozta májbetegség progressziója és a HCC vonatkozásában hasonlóak voltak mindkét csoportban (ETV és nem ETV). A leggyakrabban jelentett rosszindulatú daganat mindkét csoportban (ETV és nem ETV) a HCC volt, amelyet a malignus gastrointestinalis daganat követett.
Különleges betegcsoportok
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: a 048-as vizsgálatban 191 HBeAg-pozitív vagy negatív, krónikus HBV-fertőzésben és igazolt dekompenzált májbetegségben (definíció: 7 vagy annál magasabb CTP-pontszám) szenvedő beteg kapott naponta 1 mg entekavirt vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt. A betegek között voltak olyanok, akik HBV-kezelést még nem kaptak, illetve előzetesen már kezeltek (kivéve az entekavirral, adefovir-dipivoxillel vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett előzetes kezelést). A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos CTP-pontszáma 8,59 volt, és a betegek 26%-a a CTP C stádiumba tartozott. Az átlagos kiindulási MELD-pontszám (Model for End Stage Liver Disease - Végstádiumú májbetegség modell) 16,23 volt. A PCR-rel meghatározott átlagos szérum HBV DNS 7,83 log10 kópia/ml volt, az átlagos GPT-szint pedig 100 U/l; a vizsgálat megkezdésekor a betegek 54%-a volt HBeAg-pozitív és 35%-ánál fordult elő LVDr-t okozó szubsztitúció. Az elsődleges végpont, azaz a PCR-rel meghatározott szérum HBV DNS-szintben a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között bekövetkezett átlagos változás vonatkozásában az entekavir jobb volt, mint az adefovir-dipivoxil. A kiválasztott vizsgálati végpontok 24. és 48. héten kapott eredményeit a táblázat mutatja be.
24. hét
48. hét
ETV
1 mg
naponta egyszer
Adefovir Dipivoxil
10 mg
naponta egyszer
ETV
1 mg
naponta egyszer
Adefovir Dipivoxil
10 mg
naponta egyszer
n
100
91
100
91
HBV DNSa
Nem kimutatható (< 300 kópia/ml)b
49%*
16%
57%*
20%
A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás (log10 kópia/ml)c
-4,48*
-3,40
-4,66
-3,90
Stabil vagy javult CTP-pontszámb,d
66%
71%
61%
67%
MELD-pontszám
A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásc,e
-2,0
-0,9
-2,6
-1,7
HBsAg veszteség b
1%
0
5%
0
A következők normalizálásaf
GPT (? 1× ULN)b
46/78 (59%)*
28/71 (39%)
49/78 (63%)*
33/71 (46%)
Albumin (? 1× LLN)b
20/82 (24%)
14/69 (20%)
32/82 (39%)
20/69 (29%)
Bilirubin (? 1× ULN)b
12/75 (16%)
10/65 (15%)
15/75 (20%)
18/65 (28%)
Prothrombin time (? 1× ULN)b
9/95 (9%)
6/82 (7%)
8/95 (8%)
7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml).
b NC = F (vizsgálatot be nem fejező=sikertelen), a kezelést az elemzés hete előtt befejezők, beleértve a halálozás, hatástalanság, nemkívánatos esemény, non-compliance/az utókövetés során előforduló lemorzsolódás sikertelenségnek tekintendők (pl. HBV DNS ? 300 kópia/ml)
c NC = M (vizsgálatot be nem fejező = hiányzó)
d A CTP-pontszám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése vagy változatlansága.
e A kiindulási átlagos MELD-pontszám 17,1 volt az ETV és 15,3 az adefovir-dipivoxil esetében.
f A nevező a vizsgálat megkezdésekor kóros értékekkel rendelkező betegek száma.
*p < 0.05
ULN = a normálérték felső határa, LLN = a normálérték alsó határa.
A hepatocellularis carcinoma kialakulásáig vagy a halálozásig (amelyik előbb következett be) eltelt idő a két kezelési csoportban hasonló volt. A vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív halálozási arány az entekavirral kezelt betegeknél 23% (23/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 33% (29/89) volt, a hepatocellularis carcinoma vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív aránya az entekavirral kezelt betegeknél 12% (12/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 20% (18/89) volt.
A kiinduláskor LVDr-t okozó szubsztitúcióval rendelkezők esetében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiindulási HBV DNS érték 300 kópia/ml alatti, 44% volt az entekavirt és 20% az adefovirt kapó betegeknél a 24. héten, és 50% volt az entekavirt és 17% az adefovirt kapó betegeknél a 48. héten.
HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal HAART-kezelésben részesülnek: a 038-as klinikai vizsgálatot 67 HbeAg-pozitív és 1 HBeAg-negatív HIV-társfertőzésben szenvedő betegen végezték. A betegeknek stabil, kontrollált HIV-fertőzésük volt (HIV RNS < 400 kópia/ml) rekurrens HBV viraemiával, lamivudint tartalmazó HAART-kezelés mellett. HAART-rezsimek nem tartalmaztak emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot. A vizsgálat kezdetén az entekavirral kezelt betegek előzetesen átlagosan 4,8 évig lamivudin-terápiában részesültek, az átlagos CD4-szám 494 sejt/mm3 volt (csak 5 betegnél volt a CD4-szám < 200 sejt/mm3). A betegek továbbra is részesültek lamivudin-kezelésben, majd kiegészítésül vagy napi 1 mg entekavirt (n = 51) vagy placebot (n = 17) szedtek 24 héten át, ezt követően további 24 héten keresztül valamennyien entekavirt kaptak. A 24. héten a HBV vírusszámcsökkenés szignifikánsan magasabb volt az entekavir-csoportban (-3,65 vs 0,11 log10 kópia/ml emelkedés). Az eredetileg entekavir-kezelésre kijelölt betegekben a HBV DNS csökkenés a 48. hétre -4,20 log10 kópia/ml volt, a GPT- (ALAT) szint normalizálódott az abnormális kiindulási értékkel rendelkezők 37%-ában és egyetlen betegnél sem fordult elő HBeAg szerokonverzió.
HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek HAART-kezelésben: az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak hatásos HIV-kezelést. HIV RNS csökkenésről számoltak be HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik HAART nélkül részesültek entekavir-monoterápiában. Néhány esetben M184V HIV variáns szelektálódását figyelték meg, aminek jelentősége lehet a betegek esetleges jövőbeli HAART-rezsimek kiválasztásában. Ennek következtében ilyen helyzetben a HIV-gyógyszerrezisztencia potenciális kialakulása miatt az entekavirt nem szabad alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Májtranszplantált recipiensek: a napi egyszeri 1 mg entekavir biztonságosságát és hatásosságát 65 olyan betegnél értékelték egy egykaros vizsgálatban, aki a krónikus HBV-fertőzés szövődményei miatt májtranszplantátumot kapott, és a transzplantáció időpontjában a HBV DNS mennyisége < 172 NE/ml (megközelítőleg 1000 kópia/ml) volt. A vizsgálati populáció 82%-a férfi, 39%-a fehér és 37%-a ázsiai volt, 49 éves átlagéletkorral. A transzplantáció időpontjában a betegek 89%-ának HBeAg-negatív betegsége volt. A hatásosság szempontjából értékelhető (legalább 1 hónapig kapott entekavirt) 61 beteg közül 60 kapott még a transzplantációt követő profilaxis rezsim részeként hepatitis B immunglobulint (HBIg) is. Eközül a 60 beteg közül 49 kapott több mint 6 hónapig HBIg-terápiát. A transzplantációt követő 72. héten az 55 megfigyelt beteg egyikében sem fordult elő HBV virológiai recidíva [definíció szerint HBV DNS ? 50 NE/ml (megközelítőleg 300 kópia/ml)], és nem jelentettek virológiai recidívát a további hat beteg értékelésének idejében sem. A transzplantációt követően mind a 61 betegnél HBsAg eltűnés következett be, és később közülük 2, a nem kimutatható HBV DNS ellenére (< 6 NE/ml), HBsAg-pozitív lett. Az ebben a vizsgálatban észlelt nemkívánatos események gyakorisága és jellege hasonló volt a májtranszplantátumot kapott betegeknél várhatóval, valamint az entekavir ismert biztonságossági profiljával.
Gyermekek és serdülők: A 189-es vizsgálat az entekavir hatásosságát és biztonságosságát értékelő, 180, korábban nukleoziddal még nem kezelt, 2-< 18 éves, HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B-fertőzésben és kompenzált májbetegségben szenvedő, emelkedett GPT-szintű gyermekkel és serdülővel végzett vizsgálat.
A betegeket vak elrendezésben 0,015 mg/ttkg-tól legfeljebb napi 0,5 mg entekavirral (N = 120) vagy placebóval (N = 60) végzett kezelésre randomizálták (2:1 arányban). A randomizációt korcsoportonként stratifikálták (2-6 év; > 6-12 év és > 12-< 18 év). A kiindulási demográfiai jellemzők és a HBV okozta betegség jellemző tulajdonságai a 2 terápiás kar és az életkor kohorszok esetén hasonlóak voltak. A vizsgálatba való belépéskor az átlagos HBV DNS 8,1 log10 NE/ml és az átlagos GPT 103 U/l volt a vizsgálati populációban. A fő hatásossági végpontok 48. heti és 96. heti eredményei az alábbi táblázatban láthatók.
Entekavir
Placebo*
48. hét
96. hét
48. hét
n
120
120
60
HBV DNS < 50 NE/ml és HBeAg szerokonverziójaa
24,2%
35,8%
3,3%
HBV DNS < 50 NE/ml a
49,2%
64,2%
3,3%
HBeAg szerokonverziójaa
24,2%
36,7%
10.0%
GPT-szint normalizációa
67,5%
81,7%
23,3%
HBV DNS < 50 NE/ml a
Kiindulási HBV
DNS < 8 log10 NE/ml
Kiindulási HBV DNS
? 8 log10 NE/ml
82,6% (38/46)
28,4% (21/74)
82,6% (38/46)
52,7% (39/74)
6,5% (2/31)
0% (0/29)
aNC = F (vizsgálatot be nem fejező = sikertelen)
* A 48. hétig HBe szerokonverziót nem mutató, placebocsoportba randomizált betegek a vizsgálat második évére átkerültek a nyílt elrendezésű entekavir-csoportba; így randomizált összehasonlítási adatok csak a 48. hétig állnak rendelkezésre.
A gyermekek rezisztenciájának felmérése a korábban nukleozidot nem kapott, HBeAg-pozitív krónikus HBV-fertőzéssel élő gyermekekkel végzett két, jelenleg is futó klinikai vizsgálat (028 és 189) adatain alapul. A két vizsgálat 183 olyan betegről nyújt rezisztenciával kapcsolatos adatokat, akiket az 1. évben kezeltek és megfigyeltek, valamint 180 olyan betegről, akiket a 2. évben kezeltek és megfigyeltek. A genotípus meghatározása minden olyan beteg esetében megtörtént, (ha volt elérhető vérminta), akinél vírusáttörés történt a 96. hétre, vagy a HBV DNS ? 50 NE/ml volt a 48. vagy a 96. hétre. A 2. évben két betegnél figyeltek meg ETV-vel szembeni genotípusos rezisztenciát (1,1%-os összesített rezisztencia valószínűség a 2. évben).
Klinikai rezisztencia felnőtteknél: a klinikai vizsgálatokban kezdetben 0,5 mg entekavirral (nukleoziddal korábban nem kezelt) vagy 1,0 mg entekavirral (lamivudin-refrakter) kezelés alatt álló betegnél a 24. héten vagy azt követően a PCR HBV DNS mérésével követték a rezisztencia kialakulását.
240 héten át az ETVr szubsztitúciókra utaló az rtT184, rtS202 vagy rtM250-nél mutatkozó genotípusos jeleket a nukleozid terápiában még nem részesült betegekkel végzett vizsgálatokban 3 entekavirral kezelt betegnél (közülük 2 tapasztalt virológiai áttörést) azonosítottak (lásd a táblázatot). Ezeket a szubsztitúciókat csak az LVDr szubsztitúciók (rtM204V és rtL180M) jelenléte mellett figyelték meg.
Genotípusos entekavir-rezisztencia kifejlődése az 5. évig, nukleozid terápiában még nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során
1. év
2. év
3. év a
4. év a
5. év a
Rezisztencia miatt kezelt és ellenőrzött betegek b
663
278
149
121
108
A betegeknél a következőkben felsoroltak kialakulása, egy adott évben:
- genotípusos ETVr c kifejlődése
1
1
1
0
0
- genotípusos ETVr c virológiai áttöréssel d
1
0
1
0
0
A következőkben felsoroltak kumulatív valószínűsége:
- genotípusos ETVr c kifejlődése
0,2%
0,5%
1,2%
1,2%
1,2%
- genotípusos ETVr c virológiai áttörés d
0,2%
0,2%
0,8%
0,8%
0,8%
a Az eredmények az 1 mg entekavir-lamivudin kombinációs kezelés három éves adatait mutatják (melyet egy hosszú távú entekavir-kezelés követett), nevezetesen a három éves adatokat a 149 kezelt betegből 147 beteg esetében, illetve az összes beteg esetében a négyéves és ötéves kombinációs kezelés adatait, illetve ezen felül a három éves kezelés adatait a 149 kezelt betegből 130 beteg esetében (medián 20 hét) és az ötéves adatokból a 121 kezelt betegből 1 beteg adatát (medián 1 hét).
b Beleszámítanak azok a betegek, akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR HBV DNS mérést végeztek a 24. héten vagy azt követően egészen az 58. hétig (1 év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), vagy a 204. hét után a 252. hétig (5. év).
c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók
d A HBV DNS ? log10 emelkedése a minimumhoz viszonyítva PCR-rel mérve, amelyet egymást követő mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.
ETVr szubsztitúciókat (ezenkívül LVDr szubsztituciók [rtM204V/I ± rtL180M]) a lamivudin-refrakter, entekavirral kezelt és rezisztenciára ellenőrzött betegek izolátumai között 10/187 (5%-ban) figyeltek meg beválasztás során, amely arra utal, hogy az előzetes lamivudin-kezelés ezeknek a rezisztens szubsztituenseknek a szelekcióját okozhatja, és amelyek előfordulási gyakorisága alacsony az entekavir-kezelést megelőzően. A 240. hét alatt, 10 betegből 3-nál tapasztaltak virológiai visszaesést (? 1 log10 emelkedés a minimumhoz viszonyítva). A lamivudin-refrakter vizsgálatokban a 240 hétig bezárólag felmerülő entekavir-rezisztenciát az alábbi táblázat foglalja össze.
Genotípusos entekavir-rezisztencia kifejlődése az 5. évig, nukleozid terápiában még nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során
1. év
2. év
3. év a
4. év a
5. év a
Rezisztencia miatt kezelt és ellenőrzött betegek b
187
146
80
52
33
A betegeknél a következőkben felsoroltak kialakulása, egy adott évben:
- genotípusos ETVr c kifejlődése
11
12
16
6
2
- genotípusos ETVr c virológiai áttöréssel d
2e
14e
13e
9e
1e
A következőkben felsoroltak kumulatív valószínűsége:
- genotípusos ETVr c kifejlődése
6,2%
15%
36,3%
46,6%
51,45%
- genotípusos ETVr c virológiai áttörés d
1,1%e
10,7%e
27%e
41,3%e
43,6%e
a Az eredmények az entekavir-lamivudin kombinációs kezelés adatait mutatják (melyet egy hosszú távú entekavir-kezelés követett), nevezetesen a három éves adatokat a 80 kezelt betegből 48 beteg esetében (medián 13 hét), illetve a négyéves adatokból az 52 kezelt betegből 10 beteg adatait (medián 38 hét) és az ötéves adatokból a 33 kezelt betegből 1 beteg adatát (medián 16 hét).
b Beleszámítanak azok a betegek, akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR HBV DNS mérést végeztek a 24. héten vagy azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), a 204. hét után a 252. hétig (5. év).
c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók.
d A HBV DNS ? 1 log10 emelkedése a minimumhoz viszonyítva PCR-rel mérve, amelyet egymást követő mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.
e bármely évben jelentkező ETVr; virológiai áttörés egy konkrét évben.
A HBV DNS < 107 log10 kópia/ml kiindulási értékkel rendelkező lamivudin-refrakter betegek 64%-a (9/14) < 300 kópia/ml HBV DNS értéket ért el a 48. héten. Ennél a 14 betegnél alacsonyabb arányban fordult elő genotípusos entekavir-rezisztencia (kumulatív valószínűség 18,8% az 5 éves nyomon követés során), mint az egész vizsgálati populációban (lásd táblázat). Továbbá, a lamivudin-refrakter betegek, akik < 104 log10 kópia/ml HBV DNS értéket értek el PCR-rel a 24. héten, kisebb arányban voltak rezisztensek, mint akik ezt nem érték el (5 éves kumulatív valószínűség 17,6% [n = 50] szemben a 60,5%-kal [n = 135]).
II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített elemzése: A forgalomba hozatalt követően, 17 II. és III. fázisú klinikai vizsgálatból származó entekavir-rezisztencia adatok összesített elemzése során az entekavir kezelés alatt 1461 betegből 5-nél mutatták ki a kialakult entekavirrezisztencia-asszociált rtA181C szubsztitúciót. Ezt a szubsztitúciót csak a lamivudinrezisztencia-asszociált rtL180M és rtM204V szubsztitúciók jelenlétében mutatták ki.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás: az entekavir gyorsan felszívódik, maximális plazma koncentrációját átlagosan 0,5-1,5 óra alatt éri el. Abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A gyógyszer változatlan formában vizelettel való kiürülése alapján a biohasznosulás legalább 70%-ra tehető. A cmax és az AUC értékek dózisfüggően emelkednek 0,1-1 mg entekavir ismételt adagolását követően. A steady-state napi egyszeri adagolással 6-10 nap alatt érhető el, ? 2-szeres akkumuláció mellett. A steady-state cmax és cmin értékek 0,5 mg-os dózisnál 4,2, illetve 0,3 ng/ml, 1 mg-os dózisnál pedig 8,2 illetve 0,5 ng/ml. A tabletta és a belsőleges oldat egészséges önkénteseken vizsgálva bioekvivalensnek mutatkozott; így a két gyógyszerformát egymással helyettesíthetőnek találták.
0,5 mg entekavirnak standard magas zsírtartalmú táplálékkal (945 kcal, 54,6 g zsír) vagy alacsony zsírtartalmú táplálékkal (379 kcal, 8,2 g zsír) való együttes alkalmazása a felszívódás kismértékű elhúzódását (1-1,5 óra táplálkozást követően vs. 0,75 óra éhgyomorra), a cmax 44-46%-os és az AUC 18-20%-os csökkenését eredményezte. A táplálékkal történő bevitel okozta alacsonyabb cmax és AUC értékeknek nincs klinikai jelentőségük nukleozid terápiában korábban nem részesült betegeknél, azonban befolyásolhatják a kezelés hatékonyságát lamivudin-refrakter betegek esetében (lásd 4.2 pont).
Eloszlás: az entekavir becsült eloszlási térfogata meghaladja a test teljes víztérfogatát. Humán szérumfehérjékhez való kötődése in vitro ? 13%.
Biotranszformáció: az entekavir nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a CYP450 enzimrendszereknek. 14C-entekavir adagolását követően oxidatív vagy acetilált me
