Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szirup. Tiszta, világossárga, jellegzetes gyümölcsös ízű szirup. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50,0 mg inozin-acedoben-dimepranol (inozin pranobex) 1 ml szirupban. Ismert hatású segédanyagok: 1,8 mg metil-parahidroxibenzoátot, 0,2 mg propil-parahidroxibenzoátot és 650 mg szacharózt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szacharóz glicerin metil-parahidroxibenzoát propil-parahidroxibenzoát citrus aroma tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok * Bármely bőr vagy nyálkahártya (genitális, orális) érintettségű HPV fertőzés, pl. Condyloma acuminatum adjuváns kezelése; * Egészséges immunstátuszú betegek nem komplikált, rekurráló labiális és genitális, Herpes simplex vírus okozta fertőzései; * Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást a beteg testtömege és a betegség súlyossága alapján kell meghatározni. A napi adagot a normál ébrenléti órákra egyenletesen elosztva kell alkalmazni. A napi 4 g-os adag nem léphető túl. Felnőttek és időskorúak Az ajánlott napi adag 50 mg/ttkg, legfeljebb napi 4 g-ig (általában naponta 3-4-szer 2 adagolópohár*, vagyis 3-4-szer 20 ml szirup). Herpes simplex vírus okozta fertőzésekben: 1 g (20 ml) naponta négy alkalommal 7-14 napig. A bőr vagy nyálkahártya HPV eredetű fertőzéseinek adjuváns kezelése: 1 g (20 ml) naponta három alkalommal a lokális kezelés kiegészítéseként. Szubakut szklerotizáló panencephalitis: 50-100 mg/ttkg napi dózis elosztva négy óránként. Gyermekek és serdülők Napi 50 mg/ttkg, vagy az alábbi táblázat szerint: Testtömeg Adag 9 ttkg alatt Naponta 3-4-szer 2,5 ml szirup 9-14 ttkg Naponta 3-4-szer 5 ml szirup 15-21 ttkg Naponta 3-4-szer 7,5 ml szirup 21 ttkg felett Felnőtt adag *a szirup dobozához mellékelt 10 ml-es, 2,5 ml osztással ellátott műanyag adagolópoharat kell használni. A kezelés általános időtartama Akut megbetegedések: Rövid lefolyású vírusos megbetegedésekben a kezelést a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig, vagy tovább kell folytatni a kezelőorvos megítélése szerint. (Az kezelés időtartama általában 5-14 nap.) Elhúzódó vírusos megbetegedések: A kezelést a tünetek megszűnését követően még 1-2 hétig vagy tovább kell alkalmazni a kezelőorvos megítélése szerint. Recidiváló esetek: Kezdetben az adag és a kezelés időtartama megegyezik az akut betegségekben alkalmazottal. Ezt követően a tünetmentes betegnél csökkentett fenntartó dózis javasolt - amely felnőtteknél és időseknél napi 1-2 adagolópohár (10 - 20 ml szirup) - a recidíva első tüneteinek megjelenéséig. Ekkor vissza kell térni az akut napi adagolásra, melyet a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig szükséges folytatni, majd ismételten a napi fenntartó adag alkalmazása javasolt. A beteg állapotának értékelésére és a további kezelés szükségességének megállapítására irányuló rendszeres monitorozás mellett a kezelés szükség szerint ismételhető. Krónikus megbetegedések: Napi 50 mg/ttkg az alábbi adagolás szerint: Tünetmentes esetek: 30 napig adagoljuk, 60 napig kihagyjuk. Enyhe tünetek: 60 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk. Súlyos tünetek: 90 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk. Ezen adagolási mód szükség szerint ismételhető. A kezelés során a recidíva tüneteire irányuló monitorozás szükséges. Indikáció-specifikus adagolás és időtartam Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE): Napi 100 mg/ttkg, legfeljebb napi 60-80 ml-ig, folyamatos hosszú távú kezelés formájában, rendszeres klinikai és laboratóriumi monitorozás és a további kezelés szükségességének újraértékelése mellett. Nagyon súlyos esetekben az ajánlott napi adag túlléphető. Humán papillomavírus okozta genitális fertőzések: Külső genitális szemölcsök (kivéve a perianalis, intraanalis vagy a meatusban levő szemölcsöket) vagy endocervix-szel összefüggő HPV-fertőzésekben napi 60 ml a hagyományos helyi kezelés vagy sebészi beavatkozás adjuváns terápiájaként, 14-28 napig az alábbiak szerint: a) az "alacsony kockázatnak kitett" betegeknél 14-28 napon át folyamatosan adagolva, ezt követően legfeljebb 2 hónapos gyógyszermentes időszak a maximális kiürülés elérése érdekében; b) a "magas kockázatnak1 kitett" betegeknél a maximális kiürülés elérése érdekében 3 hónapon át minden hónapban 1-2 egymást követő héten hetente 5 napig adagolva. -------------------------------------------------------- 1Genitális HPV-fertőzésekben szenvedő betegeknél a recidívákra vagy cervicalis dysplasiára vonatkozó legújabb, elfogadott "magas kockázati profil" hasonló az egyéb állapotokra jellemző profilhoz, és az alábbiakat foglalja magába: - genitális HPV-fertőzés az anamnézisben több mint 2 éves időtartammal, vagy több mint három hatástalan kezeléssel; - immundepresszió, az alábbi okokból: - recidiváló vagy krónikus fertőzések, vagy bármilyen egyéb nemi úton terjedő betegség az anamnézisben, - tumorellenes kemoterápia, - rendszeres mértéktelen alkoholfogyasztás, - rosszul szabályozott diabetes mellitus, - atopia, - orális fogamzásgátlók tartós (legalább 2 éven át történő) használata, - a vörösvértestek folátszintje 660 nmol/l-nál kisebb, - vaginális promiszkuitás vagy a tartós szexuális partner változása, - anális szex, - 20 ± 3 év feletti életkor, - dohányzás. Az alkalmazás módja A készítmény kizárólag szájon át alkalmazható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * a betegnél aktuálisan zajló köszvényes roham; * kórosan emelkedett szérum húgysavszint. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Isoprivir hatására a kiindulási szérum- vagy vizelet-húgysavszintek átmenetileg megemelkedhetnek, de általában a normál tartományon belül maradnak (8mg%-ot, ill. 420 mikromol/l-t tekintve felső határnak). Ez különösen férfiaknál és mindkét nem esetén az időskorúaknál következhet be. A húgysavszintek emelkedésének oka az, hogy a gyógyszer inozin összetevője emberben húgysavvá bomlik le, azaz a szérum húgysav-koncentráció emelkedés oka nem az enzim vagy a vese-clearance funkciók gyógyszer okozta változása. Ennélfogva azon betegeknek, akiknek a kórelőzményében köszvény, hyperurikaemia, urolithiasis vagy károsodott vesefunkció szerepel, a gyógyszer csak fokozott körültekintéssel adható. A kezelés során a húgysavszintek rendszeres ellenőrzése szükséges. Néhány betegnél túlérzékenységi reakció (urticaria, angiooedema, anaphylaxia) előfordulhat. Ezekben az esetekben az Isoprivir-kezelést abba kell hagyni. Tartós (3 hónap vagy hosszabb) alkalmazás során vesekövek képződése előfordulhat. A szérum és/vagy a vizelet húgysavszint, a májfunkció, a vérkép és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése ajánlott Isoprivir tartós alkalmazása esetén. Az Isoprivir szirup metil- és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, amely esetleg későbbiekben jelentkező allergiás reakciókat okozhat. Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Az Isoprivir szirup egy adagja, ha eléri vagy meghaladja a 10 ml térfogatot, több mint 5 g szacharózt tartalmaz. Ezt diabetes mellitusban szenvedő betegeknél figyelembe kell venni. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Isoprivir nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az inozin pranobex túladagolására vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok fényében nem valószínű, hogy a húgysavszintek átmeneti emelkedésén kívül bármilyen súlyos nemkívánatos esemény lépne fel. Túladagolás esetén tüneti és támogató terápia javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az Isoprivir egyidejű alkalmazása immunszuppresszív szerekkel kerülendő, mert egymás hatását módosíthatják. Az Isoprivir óvatosan adható együtt xantin-oxidáz gátlókkal vagy a húgysavürítést fokozó szerekkel, beleértve a vízhajtókat is. Zidovudinnal (azidotimidinnel) történő egyidejű alkalmazás hatására a zidovudinból történő nukleotidképzés több különböző mechanizmus útján fokozódik, beleértve a zidovudin biohasznosulásának növekedését és a vérben keringő monocyták intracelluláris foszforilációjának fokozódását. Ennek eredményeként az Isoprivir megnöveli a zidovudin hatását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Inozin pranobex kezelés során a legtöbbször megfigyelt, a gyógyszeralkalmazással összefüggő mellékhatás mind felnőtteknél, mind gyermekeknél a vizelet és a szérum húgysav-koncentráció átmeneti megemelkedése (értéke általában a normál tartományon belül marad), és rendszerint a kezelés befejezése után néhány nappal visszatér a kiindulási értékre. MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák: Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 - <1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka <1/10 000 Nem ismert A rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Gyakoriság Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Pszichiátriai kórképek idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés alvászavar (aluszékonyság, álmatlanság) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, epigastrialis diszkomfortérzés hasmenés, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek polyuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtságérzés, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei a vér húgysavszintjének emelkedése, a vizelet húgysavszintjének emelkedése a transzaminázok, az alkalikus foszfatáz vagy a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjének emelkedése A forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették. Előfordulási gyakoriságuk nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): Immunrendszeri betegségek és tünetek angiooedema, túlérzékenység, urticaria, anaphylaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyomortáji és hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei erythema Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX05 Hatásmechanizmus Immunmodulátor - vírusellenes készítmény. Az immunrendszerre hatva, a sejtes immunválaszt befolyásolva növeli a szervezet saját védekezőképességét; ugyanakkor gátolja a vírusok szaporodását is. Farmakodinámiás hatások Az Isoprivir hatóanyaga, az inozin-acedoben-dimepranol (inozin pranobex) szintetikus purinszármazék, amely immunmodulációs és vírusellenes hatásokkal bír. Ezen hatások abból erednek, hogy in vivo egyértelműen fokozza a szervezett immunválaszát. Klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inozin pranobex javítja a csökkent vagy kórosan működő sejt-mediált immunitást egy Th1-típusú válasz kiváltása útján, amely a T-lymphocyták érését és differenciálódását, valamint az indukált lymphoproliferatív válaszok potencírozását indítja el a mitogén vagy antigén által aktivált sejtekben. Hasonlóképpen a gyógyszerről azt is kimutatták, hogy modulálja a T-lymphocyták és a természetes-ölő (natural-killer) sejtek citotoxicitását és a CD8+ suppressor és a CD4+ helper sejtek funkcióit, valamint növeli az IgG és a komplement felszíni markerek számát. Az inozin pranobex fokozza az IL-1 és IL-2 citokinek termelését, valamint in vitro növeli az IL-2 receptor expresszióját. In vivo szignifikáns mértékben fokozza az endogén IFN-gamma szekrécióját és csökkenti az IL-4 termelését. Továbbá kimutatták, hogy potencírozza a neutrophil granulocyták, a monocyták és a macrophagok kemotaxisát és phagocyta-aktivitását. In vivo az inozin pranobex fokozza a lymphocyták csökkent fehérjeszintézisét és transzlációs képességét, ugyanakkor gátolja a virális RNS-szintézist a következő mechanizmusok révén (melyeknek mértéke még további vizsgálatokat igényel): (1) inozin-mediált orotsav beépítése poliriboszómákba, (2) a poliadenilsav virális mRNS-hez történő kötődésének gátlása, és (3) a transzmembrán fehérjekomplexek molekuláris reorganizációja történik, amelyek szerepet játszanak a T-sejt specifikus receptor signalling-jában, ami a lymphocyták membránon belüli plazmarészecskéin (IMP-n) keresztül zajlanak, és ami közel háromszorosára növeli a membrán sűrűségét. Az inozin pranobex in vitro csak nagy koncentrációkban gátolja a cGMP foszfodiészterázt; ezen koncentrációk az in vivo immunfarmakológiai hatások szempontjából nem vehetők figyelembe. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A gyógyszer hatóanyagának komponensei külön farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Felszívódás Emberben per os alkalmazást követően az inozin pranobex gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből, és megjelenik a szisztémás keringésben. Izotóp vizsgálatokban a bevételt követő 8-24 órán belül a vizeletben mért radioaktivitás alapján a DIP és PAcBA összetevők felszívódása gyakorlatilag teljesnek tekinthető. Hasonlóképpen, Rhesus majmoknál történő orális alkalmazást követően a radioaktív izotóppal jelölt DIP és PAcBA összetevők intravénás koncentrációinak 94-100%-a mutatható ki a vizeletben. Az inozin pranobexből származó inozin az endogén inozinnal egyezően a purinlebontás útvonalán metabolizálódik. A felszívódás mennyiségi méréséhez a húgysavszintek emelkedését határozzák meg. Orális alkalmazást (tabletta) követően az exogén inozinnak legfeljebb 70%-a ürül a vizelettel húgysav formájában, a fennmaradó hányad a normál metabolitok, azaz xantin és hipoxantin formájában távozik. Embernél a radioaktív izotóppal jelölt gyógyszer nem alkalmas a keletkező inozin felszívódásának mérésére, mivel a radioaktív izotóp a normál purin-metabolizmus útvonalain keresztül később beépülhet a DNS-be, amit állatkísérletes vizsgálatok meg is erősítettek (radioaktivitás megjelent a nukleotid-frakcióban). Eloszlás A radioaktív izotóppal jelölt gyógyszert majmokban alkalmazva a radioaktív izotóp a következő szövetekben volt kimutatható (csökkenő sorrendben): vese, tüdő, máj, szív, lép, here, hasnyálmirigy, agy és vázizomzat. Biotranszformáció A készítmény inozin komponense az elimináció során ugyanazon anyagcsere útvonalra (purinlebontás) kerül, mint az endogén inozin. Emberben a fő metabolit az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) esetében az N-oxid, a p-acetamido-benzoesav (PAcBA) esetében pedig az o-acil-glükuronid. Embernél 1 gramm izotóppal jelzett inozin pranobex per os bevételét követően a DIP esetében 3,7 mikrogramm/ml, illetve a PAcBA esetében 9,4 mikrogramm/ml plazmakoncentrációkat mértek a bevétel után 2, illetve 4 órával. Human dózis-tolerancia vizsgálatokban a szérum húgysav-koncentráció növekedése - mint a gyógyszer eredetű inozin mérésének indirekt markere - nem lineáris, és az 1. és 3. óra között +/- 10% variabilitást mutat. Elimináció 4 gramm/nap dózisú inozin pranobex per os adása mellett, kromatográfiásan mérve a beadott mennyiség 85%-ának megfelelő p-acetamido-benzoesav (PAcBA) és metabolitjai választódnak ki a vizelettel 24 óra alatt. Az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A p-acetamido-benzoesav (PAcBA) eliminációs felezési ideje 50 perc. Emberben a fő metabolit a DIP esetében az N-oxid, a PAcBA esetében pedig az o-acilglükuronid. Humán vizsgálatok szerint steady state állapotban minden gramm per os bevett inozin pranobexből 0,147 gramm húgysav választódik ki a vizelettel 24 óra alatt. Orális adagolás mellett a 4. napon elért steady state állapotnál a p-acetamido-benzoesav (PAcBA) molekularésznek és metabolitjainak a vizelettel ürülő mennyisége a bevett mennyiségnek legalább 90%-a, a dimetil-amino-2-propanolnak (DIP) és metabolitjainak vizelettel ürülő mennyisége a bevett adagnak legalább 76%-a volt. A vizelettel ürülő mennyiségek alapján meghatározott "plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület" a DIP esetében legalább 88%, a PAcBA esetében legalább 77% volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Többváltozós akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatokban egereknél, patkányoknál, kutyáknál, macskáknál és majmoknál az inozin pranobex napi 1500 mg/ttkg adagok mellett csekély toxicitás mutatott. A legkisebb akut orális LD50 értéket a maximális terápiás adag, azaz 100 mg/ttkg/nap ötvenszerese. Egereknél és patkányoknál végzett hosszú távú toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket. A standard mutagenitási vizsgálatokban, egereknél és patkányoknál végzett in vivo vizsgálatokban és a humán keringő lymphocytákban végzett in vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén hatásra utaló eltérést. A maximális javasolt humán terápiás dózis (100 mg/ttkg/nap) legfeljebb hússzorosának megfelelő adagokkal - folyamatos parenterális alkalmazás mellett - egereknél, patkányoknál és nyulaknál végzett vizsgálatokban nem észleltek perinatális toxicitást, embriotoxicitást, teratogenitást vagy a reprodukciós funkciók károsodását (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 120 ml töltettérfogatú szirup, gyermekbiztos, csavaros, műanyag (PP/PE) zárókupakkal lezárt barna III-as típusú üvegben, dobozban. Egy üveg és egy 2,5 ml-es osztással ellátott, 10 ml-es műanyag (PP) adagolópohár dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első felbontást követően: 6 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Q PHARMA Kft. 8000 Székesfehérvár Zsurló utca 15. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23645/01 1x120 ml III-as típusú barna üveg és adagolópohár 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. március 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. március 12. 2 OGYÉI/26339/2018 2.verzió Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhességben és a szoptatás teljes időszaka alatt szedése (humán megfigyelések/adatok hiánya miatt) általában nem ajánlott, illetve a várható előnyök és a lehetséges mellékhatások viszonya egyéni mérlegelést igényel. | 
