Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció Tiszta, csaknem színtelen vagy barnássárga színű, részecskéktől gyakorlatilag mentes oldat, amelynek pH-ja 6,0-8,0 közötti, ozmolalitása pedig 0,550-0,850 Osmol/kg közötti. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz milliliterenként. 1000 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz 2 ml-es ampullánként. 2500 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz 5 ml-es ampullánként. Ismert hatású segédanyag 32,71 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 1 M sósav oldat (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Erős akut vagy krónikus fájdalom kezelése. Egyéb kezelésre nem reagáló láz csillapítása. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A metamizol intravénás vagy intramuscularis alkalmazása csak akkor javasolt, amikor a per os adagolás nem megfelelő (pl. hányás, nyelési rendellenességek, stb esetén). Figyelembe kell venni, hogy parenterális alkalmazás esetén az anafilaxiás/anafilaktoid reakciók kockázata magas. Az egyértelmű hatás 30 perccel a parenterális alkalmazás után várható. A hatás időtartama általában kb. 4 óra. Adagolás A dózis a kívánt fájdalomcsillapító hatástól és a beteg állapotától függ. Az adagot a fájdalom vagy a láz intenzitása, valamint a Metamizole Kalceks-re adott, az egyéni érzékenységtől függő válasz alapján kell meghatározni. Alapvető fontosságú, hogy a fájdalmat és a lázat csillapító legkisebb adagot kell választani. A napi maximális adagtól függően, az egyszeri adag naponta legfeljebb 4-szer, 6-8 óránként alkalmazható. Felnőttek és serdülők Felnőttek és 15 éves vagy annál idősebb serdülők (> 53 kg) legfeljebb 1000 mg-ot kaphatnak egyszeri adagban. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri adagokat és a maximális napi adagokat mutatja, a testtömegtől vagy az életkortól függően: 1. táblázat Testtömeg Egyszeri adag Napi maximális adag kg életkor ml mg ml mg 5-8 3-11 hónap 0,1-0,2 50-100 0,4-0,8 200-400 9-15 1-3 év 0,2-0,5 100-250 0,8-2,0 400-1000 16-23 4-6 év 0,3-0,8 150-400 1,2-3,2 600-1600 24-30 7-9 év 0,4-1,0 200-500 1,6-4,0 800-2000 31-45 10-12 év 0,5-1,4 250-700 2,0-5,6 1000-2800 46-53 13-14 év 0,8-1,8 400-900 3,2-7,2 1600-3600 > 53 ? 15 év 1,0-2,0* 500-1000* 4,0-8,0* 2000-4000* * Szükség esetén az egyszeri adag 5 ml-re (megfelel 2500 mg metamizolnak) és a napi adag 10 ml-re (megfelel 5000 mg metamizolnak) emelhető. Különleges betegcsoportok Idősek, legyengült betegek, és csökkent kreatinin-clearance-ű betegek Időseknél, legyengült betegeknél, és csökkent-kreatinin clearance-ű betegeknél az adagot csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Máj- és vesekárosodás Mivel máj- vagy vesekárosodás esetén az elimináció sebessége csökkent, nagy adagok többszöri alkalmazását kerülni kell. Nincs szükség az adag csökkentésére, ha a metamizolt csak rövid ideg alkalmazzák. Ez idáig nincs elegendő tapasztalat a metamizol hosszú távú alkalmazására vonatkozóan súlyos máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Az adagolást lásd az 1. táblázatban. Gyermekeknek és serdülőknek legfeljebb 14 éves korig 8-16 mg/ttkg metamizol adható egyszeri adagban. Láz esetén gyermekeknek 10 mg/ttkg-os adag metamizol általában elegendő. Az alkalmazás módja Intravénás vagy intramuscularis alkalmazásra. Az anafilaxiás/anafilaktoid reakció első jelének kialakulása esetén az injekció beadását azonnal meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Parenterális alkalmazás esetén a betegnek fekvő pozícióban kell lennie és szigorú orvosi ellenőrzés alatt kell tartani. A hipotenzív reakció kockázatának minimalizálása érdekében az intravénás injekciót nagyon lassan kell beadni (legfeljebb 1 ml/perc [500 mg metamizol] sebességgel). Mivel nem lehet kizárni, hogy az injekció beadását követő hipotenzív reakció dózisfüggő, az 1 g-nál nagyobb egyszeri, parenterális metamizol-dózisok alkalmazását különös gondossággal kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). A mellékhatások miatt a készítmény hosszú távon (hónapokon át) nem alkalmazható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, illetve egyéb pirazolon-származékokkal (pl. fenazon, propifenazon) vagy pirazolidinekkel (pl. fenilbutazon, oxifenbutazon) szembeni túlérzékenység, beleértve az anamnézisben szereplő, ezen hatóanyagok hatására kialakult agranulocytosist is, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - alacsony vérnyomás vagy instabil keringés; - károsodott csontvelőműködés (pl. kemoterápiát követően) vagy a vérképző szervrendszer betegsége; - analgetikumokkal szemben kialakuló, urticariával és angioödémával járó asztma vagy intolerancia (olyan betegek esetén, akiknél a szalicilátok, a paracetamol vagy más fájdalomcsillapítók [pl. diklofenák, ibuprofén, indometacin, naproxen] bronchospasmust vagy más anafilaktoid reakciót [pl. urticaria, rhinitis, angioödéma]) váltottak ki; - akut intermittáló hepatikus porfíria (porfíriás rohamok kockázata); - örökletes glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány (haemolysis kockázata); - terhesség harmadik trimesztere. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Agranulocytosis A metamizol által kiváltott agranulocytosis egy nagyon ritka immunoallergiás betegség, amely legalább egy hétig tart. Ez a reakció életet veszélyeztető vagy akár halálos kimenetelű is lehet. Az agranulocytosis nem dózisfüggő és a kezelés során bármikor jelentkezhet. A beteget tájékoztatni kell, hogy amennyiben a neutropeniára (a neutrofilszám kevesebb mint 1500 sejt/mm3) utaló tünetek, pl. láz, hidegrázás, torokfájás és szájüregi fekélyek bármelyike jelentkezik, a gyógyszer alkalmazását azonnal fel kell függeszteni és a kezelőorvoshoz kell fordulni. Neutropenia kialakulása esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani és teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A vérképet, annak normalizálódásáig, rendszeresen ellenőrizni kell. Pancytopenia Pancytopenia esetén a kezelést azonnal fel kell függeszteni és a teljes vérképet, annak javulásáig, ellenőrizni kell. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a metamizol-kezelés alatt vérdiszkráziára utaló jelek vagy tünetek (pl. általános gyengeség, fertőzés, szűnni nem akaró láz, bőrvérzések, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni. Súlyos bőrreakciók Metamizol-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCARs), többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és potenciálisan életveszélyes vagy halálos, eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket a bőrreakciók észlelése érdekében. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a metamizol adását azonnal le kell állítani és semmikor nem szabad újrakezdeni (lásd 4.3 pont). Anafilaxiás sokk Anafilaxiás sokk főleg érzékeny betegeknél fordul elő, ezért a metamizolt asztmás és atopiás betegek számára megfelelő körültekintéssel kell felírni (lásd 4.3 pont). Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók Az alkalmazás módjának kiválasztásakor figyelembe kell venni, hogy parenterális alkalmazás esetén az anafilaxiás/anafilaktoid reakciók kockázata magasabb. Az egyedileg előforduló hipotenzív reakció kockázatának minimalizálása érdekében az anafilaxiás/anafilaktoid reakció első jelének kialakulása esetén az injekció beadását azonnal meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). A következő betegek különösen ki vannak téve a metamizol okozta súlyos anafilaktoid reakciók kockázatának (lásd 4.3 pont): * asthma bronchialéban szenvedő betegek, különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén; * krónikus urticariában szenvedő betegek; * alkohollal szembeni túlérzékenységben szenvedő betegek, akiknél a legkisebb alkoholmennyiség is tüsszögést, könnyezést és az arc kipirulását váltja ki. Az alkohol-intolerancia a nem diagnosztizált analgetikus asztma szindróma tünete lehet. * színezőanyagokkal (pl. tartrazin) vagy tartósítószerekkel (pl. benzoátok) szembeni túlérzékenység esetén. A metamizol alkalmazása előtt részletes anamnézis felvétele szükséges. Azoknál a betegeknél, akik hajlamosak az anafilaktoid reakciókra, a metamizol kizárólag a kezelés lehetséges előny-kockázat arányának gondos mérlegelése után alkalmazható. Ha ezen körülmények mérlegelését követően a metamizol alkalmazása mellett döntenek, a megfelelő orvosi felügyeletet, valamint a lehetséges sokk kezelésére alkalmas intézkedéseket biztosítani kell. Egyedileg előforduló hipotenzív reakciók A metamizol alkalmazása egyes esetekben hipotenzív reakciókat okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók vélhetően dózisfüggők, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő parenterális beadást követően. Ezen felül, az ilyen típusú súlyos hipotenzív reakciók kockázata nagyobb: * ha az intravénás injekciót túl gyorsan adják be; * azoknál a betegeknél, akiknél alacsony vérnyomás, folyadékvesztés vagy dehidráció, keringési instabilitás vagy kezdődő keringési elégtelenség áll fenn; * azoknál a betegeknél, akiknek magas a láza. Mivel nem lehet kizárni, hogy az injekció beadását követő hipotenzív reakció dózisfüggő, az 1 g-nál nagyobb egyszeri, parenterális metamizol-dózisok alkalmazását különös gondossággal kell mérlegelni (lásd 4.2 pont). A metamizol alkalmazása alapos megfontolást igényel, és ha ezen körülmények mérlegelését követően a metamizol alkalmazása mellett döntenek, biztosítani kell a szigorú orvosi ellenőrzést. A hipotenzív reakciók kockázatának csökkentése érdekében bizonyos óvintézkedésekre (keringés stabilizálása) van szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél a vérnyomás csökkenése feltétlenül elkerülendő, pl. súlyos coronaria betegség vagy az agyat ellátó vérerek súlyos szűkülete esetén, a metamizol kizárólag szigorú hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazható. A metamizol nagy adagjainak alkalmazása kerülendő súlyos vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegnél, mivel ezeknél a betegeknél a metamizol eliminációjának sebessége csökkent (lásd 4.2 pont). Az anafilaxiás/anafilaktoid reakció első jelének kialakulása esetén az injekció beadását azonnal meg kell szakítani (lásd 4.8 pont), és az egyedileg előforduló hipotenzív reakció kockázatának minimalizálása érdekében az intravénás injekciót nagyon lassan kell beadni (legfeljebb 1 ml/perc sebességgel) (lásd 4.2 pont). Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal, vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocellularis jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májemzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy a nélkül), gyakran egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciókkal (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eozinofília), vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegnél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. A Metamizole Kalceks nátriumot tartalmaz A Metamizole Kalceks legfeljebb 0,7 ml napi dózisa kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Amennyiben a napi dózis eléri vagy meghaladja a 0,8 ml-t (amely több mint 23 mg nátriumtartalomnak felel meg) a következőt kell figyelembe venni: Ez a gyógyszer 32,71 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,64%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A javasolt adagban alkalmazva ez a gyógyszer nincs hatással a betegek reakciós- és koncentrálási képességeire. A javasolt dózisnál nagyobb adagok alkalmazásakor ezek a képességek azonban romolhatnak, különösen egyidejű alkoholfogyasztás esetén. 4.9 Túladagolás Tünetek Akut túladagolás esetén a következő tünetekről számoltak be: hányinger, hányás, hasi fájdalom, vesefunkció-károsodás/ veseelégtelenség (pl. interstitialis nephritis miatt), ritkábban központi idegrendszeri tünetek (szédülés, aluszékonyság, kóma, görcsrohamok) és vérnyomásesés (néha sokká súlyosbodhat), valamint cardialis arrhythmia (tachycardia). Nagyon nagy dózis alkalmazásakor egy ártalmatlan metabolit (rubazonsav) kiválasztása a vizelet vörös elszíneződését okozhatja. Kezelés A metamizolnak nincs specifikus antidotuma. A metamizol fő metabolitja (4-N-metilaminoantipirin) hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval vagy plazmafiltrációval eliminálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója: A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. A metamizol fokozza a metotrexát hematotoxicitását, különösen idős betegeknél, ezért ezt a gyógyszerkombinációt kerülni kell. A metamizol csökkentheti az együttesen alkalmazott acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációt gátló hatását, ezért ez a kombináció óvatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akik az acetilszalicilsavat kis dózisban, szívroham prevenciójaként szedik. 6.2 Inkompatibilitások A lehetséges inkompatibilitások miatt ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra a MedDRA gyakorisági kategóriáinak megfelelően: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - ? 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100), ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek ritka aplasticus anemia, agranulocytosis és pancytopenia (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), leukopenia és thrombocytopenia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek ritka anafilaxis, anafilaxiás/anafilaktoid reakciók: bőr-, illetve nyálkahártya tünetek (viszketés, égő érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat), nehézlégzés és emésztőrendszeri panaszok, súlyos esetekben generalizált csalánkiütés, súlyos angioödéma (beleértve a gégeödémát is), súlyos bronchospasmussal, cardialis arrhythmiával, vérnyomáseséssel (amelyet vérnyomásemelkedés előz meg) és keringési sokkal2; asztmás rohamok (analgetikus asztma szindrómában szenvedő betegeknél) nem ismert Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek nem ismert egyedileg előforduló hipotenzív reakciók3 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nem ismert gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ritka bőrkiütés nem ismert fix, gyógyszer okozta bőrkiütés, Stevens-Johnson-szindróma, Lyell-szindróma vagy eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon ritka a veseműködés romlása4 nem ismert interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nem ismert az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók (fájdalom és helyi reakciók, beleértve a vénagyulladást is) 1 Immunológiai reakciók, amelyek többszöri, szövődménymentes korábbi metamizol-alkalmazás után is előfordulhatnak. Agranulocytosis gyulladásos nyálkahártya-elváltozásokkal (pl. garatüregi, végbélkörnyéki és genitális gyulladások), torokfájás, láz (perzisztáló vagy kiújuló). A vörösvérsejt-süllyedés nagymértékben fokozódik a nyirokmirigyek mérsékelt megnagyobbodása vagy annak teljes hiánya mellett. Antibiotikum-kezelésben részesülő betegeknél minimálisak lehetnek az agranulocytosisra jellemző tipikus tünetek. A thrombocytopenia tünetei a fokozott vérzéshajlam és pontszerű bőr- és nyálkahártyavérzések. 2 Többszöri szövődménymentes metamizol-alkalmazás után is felléphetnek; már az injekció beadása alatt vagy órákkal később is kialakulhatnak, de általában az alkalmazást követő egy órán belül jelentkeznek. 3 Esetenként átmeneti hipotenzív reakció fordulhat elő (vélhetően farmakológiai hatás, anafilaxiás/anafilaktoid reakció egyéb tünete nélkül). Ritka esetben ez a reakció kritikusan alacsony vérnyomást eredményezhet. A gyorsan beadott intravénás injekció fokozhatja egy ilyen hipotenzív reakció előfordulásának kockázatát. 4 Különösen olyan betegek esetén, akiknek az anamnézisben vesebetegség és a veseműködés akut romlása (akut veseelégtelenség, néhány esetben oliguriával, anuriával, proteinuriával). Ritka esetekben akut interstitialis nephritis léphet fel. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Metamizol-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról, többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), valamint eozinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be (lásd a 4.4. pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb fájdalom- és lázcsillapítók, pirazolonok ATC kód: N02BB02 Hatásmechanizmus A metamizol egy pirazolon-származék, amely analgetikus, antipiretikus és görcsoldó hatású. A metamizol hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Néhány adat arra utal, hogy a metamizol és fő metabolitja, a 4-N-metilaminoantipirin vélhetően centrálisan és perifériásan egyidejűleg fejti ki hatását. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás Intravénás dózis beadását követően a metamizol plazmafelezési ideje kb. 14 perc. Biotranszformáció A fő aktív metabolit a 4-N-metilaminoantipirin (MAA). A klinikai hatás eléréséhez főként az MAA, és bizonyos mértékben a 4-aminoantipirin (AA) járul hozzá. Az AA AUC-értékei az MAA AUC-értékeinek kb. 25%-át teszik ki. A 4-N-acetilamonoantipirin (AAA) és az N-4-formilaminoantipirin (FAA) metabolitok klinikai hatással nem rendelkeznek. A metabolitok egyikének sem lineáris a farmakokinetikája. Ezen megállapítás klinikai jelentőségére való tekintettel további vizsgálatokra van szükség. Rövid ideig tartó alkalmazás esetén a metabolitok akkumulációjának klinikai jelentősége csekély. A metabolitok plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke a következő: MAA 58%, AA 48%, FAA 18% és AAA 14%. Elimináció A radioaktív jelölésű intravénás dózis kb. 96%-a a vizelettel és kb. 6%-a a széklettel ürült, ezeknek 3% ± 1%-a MAA, 6% ± 3%-a AA, 26% ± 8%-a AAA és 23% ± 4%-A FAA volt. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél az expozíció (AUC) a 2-3-szorosára emelkedik. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek kiterjedt vizsgálatokat. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy bizonyos metabolitok (AAA és FAA) eliminációja ennél a betegpopulációnál csökkent. Májkárosodás Egyszeri dózis alkalmazását követően májcirrhosisban szenvedő betegeknél az MAA és FAA felezési ideje 3-szorosára (10 óra) emelkedett, míg az AA és AAA esetén emelkedést nem jegyeztek fel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Egereknél és patkányoknál a minimális letális dózis metamizol esetén kb. 4000 mg/ttkg per os adagolva, és kb. 2300 mg/ttkg metamizol vagy 400 mg/ttkg MAA intravénásan adva. Az intoxikáció jelei a tachypnoe, a szedáció és a halálozást megelőzően jelentkező görcsrohamok voltak. Krónikus toxicitás A 4 héten keresztül intravénásan alkalmazott metamizol patkányoknál (150 mg/ttkg/nap dózisban) és kutyáknál (50 mg/ttkg/nap dózisban) tolerálható volt. Kutyáknál és patkányoknál a per os adagolt metamizollal 6 hónapon keresztül végeztek krónikus toxicitási vizsgálatokat. Patkányoknál a legfeljebb napi 300 mg/ttkg, kutyáknál pedig a legfeljebb napi 100 mg/ttkg dózis nem mutatta az intoxikáció jeleit. Nagyobb dózisok alkalmazása mindkét fajnál a szérum klinikai jelentőségű változásait, illetve a májban és a lépben jelentkező haemosiderosist okozta. Anemia és csontvelő-toxicitás jeleit is megfigyelték. Mutagenitás A szakirodalomban a pozitív és negatív eredményekről is részletesen beszámoltak, azonban a specifikus Hoechst-festékanyag alkalmazásával végzett in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutatták jelét a metamizol mutagén adottságának. Karcinogenitás Patkányoknál és kültenyészett patkányoknál az élethosszig tartó vizsgálatok során a metamizol nem mutatott karcinogén hatást. Reprodukcióra kifejtett toxicitás Patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok nem utaltak a metamizol magzatkárosító hatására. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml vagy 5 ml oldat I. típusú, barna üvegampullába töltve. Kiszerelések: 5 db, 10 db vagy 100 db ampulla dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A készítmény a következő oldatos injekciókkal hígítható: 5%-os glükózoldat, 0,9%-os nátrium-klorid-oldat vagy Ringer-oldat. Az ilyen módon elkészített oldatokat azonnal fel kell használni, mivel stabilitásuk korlátozott. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Riga, LV-1057 Lettország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23643/01 5 × 2 ml I. típusú, barna üvegampulla OGYI-T-23643/02 10 × 2 ml I. típusú, barna üvegampulla OGYI-T-23643/03 100 × 2 ml I. típusú, barna üvegampulla OGYI-T-23643/04 5 × 5 ml I. típusú, barna üvegampulla OGYI-T-23643/05 10 × 5 ml I. típusú, barna üvegampulla OGYI-T-23643/06 100 × 5 ml I. típusú, barna üvegampulla 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. március 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. április 21. 8 OGYÉI/13494/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján, teratogén vagy embriotoxikus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri dózisai elfogadhatók az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor, a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A harmadik trimeszterben történő alkalmazás fetotoxicitással (vesekárosodás és ductus arteriosus constrictio) társult, ezért a metamizol alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A metamizol harmadik trimeszterben, figyelmetlenségből történő alkalmazása esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). Szoptatás A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A metamizol ismételt alkalmazását ezért különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt az adag alkalmazását követően, 48 órán át. | 
