Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Steril, tiszta, színtelen, részecskéktől mentes vizes oldat, amelynek a pH-ja 7,7 - 8,3 közötti. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg arzén-trioxidot tartalmaz 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény. Egy injekciós üveg (10 ml) 10 mg arzén-trioxidot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidroxid, tömény sósav (a pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az arzén-trioxid felnőtt betegeknél javallott a remisszió elérése és az állapot konszolidálása érdekében: • újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemiában (APL) (fehérvérsejtszám ? 10 × 103/mikroliter) csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban, • relapszusban lévő/refrakter akut promyelocytás leukaemiában (APL) (az ezt megelőző kezelésnek retinoidot és kemoterápiát is kellett tartalmaznia), akiknél t(15;17) transzlokáció és/vagy a promyelocytás leukaemia/retinsav-receptor-alfa (PML/RAR-alfa) gén jelenléte figyelhető meg. Az egyéb akut myeloid leukaemia altípusoknak az arzén-trioxidra adott válaszarányát még nem vizsgálták. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az arzén-trioxidot olyan orvos ellenőrzése mellett kell alkalmazni, aki tapasztalt az akut leukaemia kezelésében, továbbá be kell tartani a 4.4 pontban leírt speciális monitorozási eljárásokat. Adagolás Ugyanaz a dózis ajánlott felnőttek és idősek esetében. Újonnan diagnosztizált alacsony-közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemia (APL) Indukciós kezelés Az arzén-trioxidot intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, amelyet naponta kell adni a teljes remisszió eléréséig. Ha a 60. napra nem következik be teljes remisszió, az adagolást abba kell hagyni. Konszolidációs alkalmazás Az arzén-trioxidot intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, hetente 5 napon át. A kezelést 4 héten át kell folytatni, amit 4 hetes szünet követ, összesen 4 cikluson keresztül. Relapszusban lévő/refrakter akut promyelocytás leukaemia (APL) Indukciós kezelés Az arzén-trioxidot minden esetben, napi 0,15 mg/ttkg/nap fix dózisban intravénásan kell alkalmazni mindaddig, amíg teljes remissziót nem sikerül elérni (a sejtes csontvelőben 5%-nál kevesebb blaszt van jelen és egyértelműen nincsenek jelen leukaemiás sejtek). Amennyiben a teljes remissziót az 50. napra nem sikerül elérni, az adagolást abba kell hagyni. Konszolidációs alkalmazás A konszolidációs kezelésnek az indukciós kezelés befejezését követő 3-4. héten kell megkezdődnie. Az arzén-trioxidot 0,15 mg/ttkg/nap dózisban intravénásan kell alkalmazni 25 dózis beadásáig, hetente 5 kezelési napon, amit 2 nap szünet követ; ez ismétlendő 5 héten át. Az alkalmazás elhalasztása, dózismódosítás és az adagolás újrakezdése Az arzén-trioxid-kezelést a terápia tervezett befejezése előtt bármikor átmenetileg meg kell szakítani, amennyiben a "National Cancer Institute Common Toxicity Criteria" szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően az arzén-trioxid-kezeléssel van összefüggésben. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen reakciókat észlelnek, és feltételezhető, hogy ezek a reakciók az arzén-trioxiddal vannak összefüggésben, a kezelést csak a toxikus állapot megszűnése, vagy a kezelést megelőző alapállapot helyreállítása után lehet újra kezdeni. Ilyen esetekben a kezelést a korábbi napi dózis 50%-ával kell újraindítani. Amennyiben a csökkentett dózissal újraindított kezelés során 7 napon belül nem fordul elő ismét a toxikus esemény, a napi dózis visszaemelhető az eredeti dózis 100%-ára. Azoknál a betegeknél, akiknél a toxicitás visszatér, abba kell hagyni a kezelést. Az EKG- és elektrolit-eltérésekkel, valamint a hepatotoxicitással kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Mivel a májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, és az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, az arzén-trioxid májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vesekárosodás Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, az arzén-trioxid vesekárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. Gyermekek és serdülők Az arzén-trioxid biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy annál fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az 5-16 éves gyermekek és serdülők esetében jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Öt évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az arzén-trioxidot 1-2 óra alatt kell intravénásan beadni. Amennyiben vasomotoros reakciókat figyelnek meg, az infúzió beadásának időtartama 4 óráig meghosszabbítható. Centrális vénás katéter nem szükséges. A beteget a kezelés kezdetén a betegség tünetei miatt és a megfelelő nyomon követés érdekében hospitalizálni kell. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klinikailag instabil állapotú, APL-ben szenvedő betegek különösen veszélyeztetettek, esetükben gyakrabban kell ellenőrizni az elektrolit- és vércukorszinteket, valamint gyakrabban kell vizsgálni a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereket. Leukocyta aktivációs szindróma (APL differenciálódási szindróma) A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal kezelt betegek 27%-ánál tapasztalhatóak olyan tünetek, amelyek az ún. retinsav-akut promyelocytás leukaemiához (RA-APL) vagy APL differenciálódási szindrómához hasonlóak, amit láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődések és pleuralis vagy pericardialis effúzió jellemez leukocytosissal vagy anélkül. Ez a tünetegyüttes végzetes lehet. Újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal és csupa-transz-retinsavval (ATRA) kezelt betegek 19%-ánál APL differenciálódási szindrómát figyeltek meg, köztük 5 súlyos esetet. A tünetegyüttes előfordulásának legelső jelére (tisztázatlan eredetű láz, dyspnoe és/vagy testtömeg-gyarapodás, rendellenes hallgatózási lelet vagy radiológiai eltérések), átmenetileg le kell állítani az arzén-trioxid-kezelést, és azonnal nagydózisú szteroid-kezelést kell kezdeni (10 mg dexametazon intravénásan naponta kétszer), melyet függetlenül a leukocytaszámtól, legalább 3 napig vagy még tovább kell alkalmazni, mindaddig, amíg a jelek és tünetek meg nem szűnnek. Amennyiben klinikailag indokolt/szükséges, egyidejű diuretikus terápia is ajánlott. A legtöbb beteg esetében az APL differenciálódási szindróma miatti kezelés alatt nem kell végleg abbahagyni az arzén-trioxid-terápiát. Amint enyhültek a jelek és tünetek, az arzén-trioxid-kezelés újrakezdhető az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az arzén-trioxid-kezelés teljes adaggal folytatható. A tünetek ismételt jelentkezése esetén az arzén-trioxid adagját az előző adagra kell csökkenteni. APL-ben szenvedő betegeknél az APL differenciálódási szindróma indukciós kezelés alatti kialakulásának megelőzése érdekében prednizon adható (0,5 mg/ttkg naponta az indukciós kezelés során mindvégig) az arzén-trioxid alkalmazásának 1. napjától az indukciós kezelés végéig. A szteroidkezelés mellett a kemoterápia alkalmazása nem javasolt, mivel az arzén-trioxid miatti leukocyta aktivációs szindróma kezelése során nincsenek tapasztalatok a szteroidok és a kemoterápia egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. A készítmény forgalomba kerülését követő tapasztalatok szerint hasonló szindróma jelentkezhet egyéb típusú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél is. Ezeknek a betegeknek a monitorozását és kezelését a fentiekben leírtak szerint kell végezni. Eltérések az elektrokardiogramon (EKG) Az arzén-trioxid a QT-távolság megnyúlását és teljes atrioventricularis blokkot okozhat. A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiához vezethet, ami végzetes lehet. Antraciklinekkel folytatott korábbi kezelés növelheti a QT-megnyúlás kockázatát. A torsade de pointes kockázatát befolyásolja a QT-megnyúlás mértéke, valamint a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása (pl. Ia és III osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid), antipszichotikumok (pl. tioridazin), antidepresszánsok (pl. amitriptilin), bizonyos makrolidok (pl. eritromicin), egyes antihisztaminok (pl. terfenadin és asztemizol), egyes kinolon antibiotikumok (pl. sparfloxacin) és egyéb olyan gyógyszerek, amelyek ismerten növelik a QT-távolságot (pl. ciszaprid)), a torsade de pointes korábbi előfordulása, a QT-távolság már meglévő megnyúlása, kongesztív szívelégtelenség, a káliumürítő diuretikumok, amfotericin B alkalmazása és egyéb olyan állapotok, amelyek hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát eredményeznek. Klinikai vizsgálatokban az arzén-trioxiddal kezelt relapszusban lévő/refrakter betegek 40%-ánál jelentkezett legalább egyszer 500 milliszekundumnál hosszabb korrigált QT-idő (QTc)-megnyúlás. Az arzén-trioxid infúziót követően az 1. és az 5. hét között figyelték meg a QTc-megnyúlást, ami aztán az arzén-trioxid infúziót követően a 8. hét végére visszatért a kiindulási értékhez. Egy betegnél (akit egyszerre több gyógyszerrel kezeltek, beleértve az amfotericin B-t is) aszimptomatikus torsade de pointes jelentkezett a kiújult APL miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. Az újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál tapasztalták a QTc-intervallum megnyúlását ATRA-val kombinációban alkalmazott arzén-trioxidkezelés mellett (lásd 4.8 pont). Egy újonnan diagnosztizált betegnél a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektroliteltérések miatt az indukciós kezelés 3. napján leállították a kezelést. EKG és az elektrolitszintek monitorozásra vonatkozó ajánlások Az arzén-trioxid-terápia megkezdését megelőzően 12-elvezetéses EKG-t kell végezni, és értékelni kell a szérum elektrolitszintjeit (kálium, kalcium és magnézium), valamint a kreatinin szintet, rendezni kell a meglévő elektrolitszint-eltéréseket, és amennyiben lehetséges, fel kell függeszteni az ismerten QT-távolság-megnyúlást okozó gyógyszerek alkalmazását. Az olyan betegeknél, akiknél fennállnak a QTc-megnyúlás vagy a torsade de pointes kockázati tényezői, folyamatos szívmonitorozást (EKG) kell végezni. Az 500 milliszekundumnál nagyobb QTc esetében korrekciós intézkedést kell végrehajtani, és az arzén-trioxid alkalmazásának megfontolását megelőzően, sorozat EKG-val kell újraértékelni a QTc-t, valamint ha lehetőség van rá, szakorvos tanácsát kell kérni. Az arzén-trioxiddal folytatott terápia során a kálium koncentrációt 4 mEq/l fölött kell tartani, míg a magnézium koncentrációnak 1,8 mg/dl fölött kell maradnia. Az olyan betegeknél, akiknél az abszolút QT-távolság > 500 milliszekundum, felül kell vizsgálni az együttesen fennálló kockázati tényezőket, be kell avatkozni e kockázati tényezők megszüntetése érdekében - ha vannak ilyenek - és értékelni kell az arzén-trioxid-terápia folytatásának a kockázatát és előnyeit annak felfüggesztésével szemben. Amennyiben syncope, gyors vagy szabálytalan szívverés alakul ki, a beteget hospitalizálni kell, és folyamatosan monitorozni kell az állapotát, ellenőrizni kell a szérum elektrolitszintjeit, az arzén-trioxid-terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a QTc-távolság 460 milliszekundum alá nem csökken és nem rendeződnek az elektrolit értékek, megszűnik a syncope és a szabálytalan szívverés. Az állapot rendeződése után a kezelést az előző napi adag 50%-ával kell újrakezdeni. Ha a QTc-intervallum megnyúlása nem jelentkezik újra a kezelés csökkentett adaggal történt újrakezdését követő 7 napon belül, akkor az arzén-trioxid-kezelés napi 0,11 mg/ttkg adagban folytatható a második hét során. Ha nem jelentkezik QTc-intervallum-megnyúlás, a napi adag visszaemelhető az eredeti adag 100%-ára. Nincsenek adatok az arzén-trioxidnak az infúzió beadása alatt a QTc-távolságra gyakorolt hatásáról. A kezelés indukciós és konszolidációs szakaszában hetente két alkalommal elektrokardiogrammot kell készíteni, klinikailag instabil állapotú betegek esetében még ennél is gyakrabban. Hepatotoxicitás (3. fokozatú vagy súlyosabb) Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A toxikus hatások azonban rendeződtek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására. Az arzén-trioxid-kezelést a terápia tervezett befejezése előtt bármikor le kell állítani, amennyiben a "National Cancer Institute Common Toxicity Criteria" szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb hepatotoxicitás jelentkezik. Amint a normálérték felső határának 4-szerese alá csökkent a bilirubin és/vagy az SGOT és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje, az arzén-trioxid-kezelést újra kell kezdeni az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az arzén-trioxid-kezelést teljes adaggal kell folytatni. A hepatotoxicitás ismételt jelentkezése esetén az arzén-trioxid alkalmazását végleg abba kell hagyni. Az alkalmazás elhalasztása és a dózis módosítása Az arzén-trioxid-kezelést a terápia tervezett befejezése előtt, bármikor, átmenetileg meg kell szakítani, amennyiben a "National Cancer Institute Common Toxicity Criteria" szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően az arzén-trioxid-kezeléssel van összefüggésben (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A betegek elektrolit- és vércukorszintjeit, valamint a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereit a kezelés indukciós fázisában legalább hetente kétszer, a klinikailag instabil állapotú betegeknél még gyakrabban kell ellenőrizni, a konszolidációs fázisban pedig legalább hetente egyszer. Vesekárosodás Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, az arzén-trioxid vesekárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e az adag módosítása. Az arzén-trioxid alkalmazását dializált betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás Mivel májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, és az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, az arzén-trioxid májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont a hepatotoxicitásról és 4.8 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e az adag módosítása. Idősek Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre az arzén-trioxid alkalmazásáról az időseknél. E betegek esetében óvatosságra van szükség. -ben szenvedő egyes betegeknél az arzén-trioxid-kezeléssel párhuzamosan a hyperleukocytosis (? 10 × 103/mikroliter) jelentkezik. Ahogy nem mutatkozik összefüggés a kiindulási fehérvérsejtszám (FVS) és a hyperleukocytosis kialakulása között, úgy nem mutatkozik korreláció a kiindulási fehérvérsejtszám és a maximális fehérvérsejtszám között sem. A hyperleukocytosist soha nem kezelték kiegészítő kemoterápiával, az állapot az arzén-trioxid-kezelés folytatásával megoldódott. A konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint az indukciós kezeléskor; < 10 × 103/mikroliter volt egy beteg kivételével, akinél a konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám 22 × 103/mikroliter volt. Húsz, relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegnél (50%) jelentkezett leukocytosis; azonban e betegek mindegyikénél csökkenő volt a fehérvérsejtek száma, ami a csontvelő-remisszió elérésének idejére normalizálódott, és nem volt szükség citotoxikus kemoterápiára vagy leukoferezisre. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél 74 beteg közül 35-nél (47%) alakult ki leukocytosis az indukciós terápia alatt (lásd 4.8 pont). Az összes eset sikeresen kezelhető volt azonban hidroxiureaterápiával. Azoknak az újonnan diagnosztizált, és relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegeknek, akiknél az indukciós terápia után tartós leukocytosis alakul ki, hidroxikarbamidot kell adni. A hidroxikarbamid-kezelést egy olyan adott dózisban kell folytatni, amely mellett a fehérvérsejtszám 10 × 103/mikroliter vagy ez alatti értéken tartható, majd fokozatosan csökkenteni kell az adagot. 1. táblázat: Hidroxikarbamid-kezelés megkezdésére vonatkozó ajánlás Fehérvérsejtszám Hidroxikarbamid 10-50 × 103/mikroliter 500 mg naponta négyszer > 50 × 103/mikroliter 1000 mg naponta négyszer Másodlagos primer rosszindulatú daganatok előfordulása Az Arsenic trioxide Accord hatóanyaga, az arzén-trioxid egy humán karcinogén vegyület. A betegeknél monitorozni kell a második primer rosszindulatú daganatok kialakulását. Encephalopathia Az arzén-trioxiddal végzett kezelés kapcsán encephalopathia eseteiről számoltak be. B1-vitaminhiányos betegek arzén-trioxiddal végzett kezelése után Wernicke-encephalopathiáról számoltak be. A B1-vitamin-hiány által veszélyeztetett betegeknél az arzén-trioxid alkalmazásának megkezdését követően az encephalopathia okozta panaszok és tünetek szoros monitorozása szükséges. Néhány eset B1-vitamin pótlására rendeződött. Ismert hatású segédanyag A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az arzén-trioxid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Amennyiben súlyos, akut arzénmérgezésre utaló tünetek jelentkeznek (pl. konvulziók, izomgyengeség és zavartság), az arzén-trioxid-kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell fontolni a kelátképző adását, ? 1 gramm/nap dózisú penicillamin alkalmazásával. A penicillamin-kezelés időtartamát a vizelet arzéntartalmának laboratóriumi értékei alapján kell meghatározni. Azoknál a betegeknél, akik nem képesek szájon keresztül gyógyszert bevenni, megfontolható a 4 óránként intramuscularisan adott 3 mg/ttkg dimerkaprol alkalmazása mindaddig, amíg az életet veszélyeztető toxikus tünetek nem enyhülnek. Ezt követően, napi ? 1 gramm/nap dózisú penicillamin adható. Coagulopathia esetében a dimerkapto-borostyánkősav, szukcimer (DCI) mint kelátképző hatóanyag alkalmazható ajánlott kezelésként szájon át 10 mg/ttkg vagy 350 mg/m2 dózisban 8 óránként 5 napon át, majd 12 óránként 2 héten át. A súlyos akut arzén-túladagolásban szenvedő betegeknél meg kell fontolni a dialízis alkalmazását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szakmai követelményeknek megfelelő farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek az arzén-trioxid és más terápiás gyógyszerek között. Ismerten QT/QTc-intervallum-megnyúlást, hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozó gyógyszerek Az arzén-trioxid-kezelés során számítani lehet a QT/QTc-megnyúlásra, és beszámoltak torsade de pointes és teljes szívblokk előfordulásáról is. Az olyan betegek esetében, akik ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszereket kaptak vagy kapnak, pl. diuretikumokat vagy amfotericin B-t, nagyobb lehet a torsade de pointes előfordulásának kockázata. Tanácsos az óvatosság, ha az arzén-trioxidot más olyan gyógyszerrel együtt alkalmazzák, amely ismerten QT/QTc-távolság-megnyúlást idéz elő, mint pl. a makrolid antibiotikumok, a tioridazin - egy antipszichotikum - vagy az ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszerek. A 4.4 pont további információt tartalmaz a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerekről. Ismerten hepatotoxikus hatású gyógyszerek Az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, ezért elővigyázatosság javasolt, ha az arzén-trioxidot olyan egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hepatotoxikus hatásokat idéznek elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). Leukaemia elleni egyéb gyógyszerek Nem ismert az arzén-trioxidnak az egyéb leukaemia elleni gyógyszerek hatásosságára gyakorolt hatása. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegek 37%-ánál fordultak elő a kezeléssel összefüggő, 3-as és 4-es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú mellékhatások. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a hyperglykaemia, a hypokalaemia, a neutropenia előfordulása és az alanin-aminotranszferáz (SGPT, ALAT) szintjének megnövekedése voltak. A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegek 50%-ánál fordult elő leukocytosis, amit a hematológiai vizsgálatok során állapítottak meg. A relapszusban lévő/refrakter populációban a súlyos mellékhatások gyakoriak voltak (1-10%), és nem váratlanul fordultak elő. Az arzén-trioxid miatti súlyos mellékhatások között szerepel az APL differenciálódási szindróma (3), leukocytosis (3), megnyúlt QT-szakasz (4, egy esetben torsade de pointes-tal), pitvarfibrilláció/pitvari flutter (1), hyperglykaemia (2) és vérzéshez, fertőzésekhez, fájdalomhoz, hasmenéshez és hányingerhez kapcsolódó különféle súlyos mellékhatások. Általánosságban, relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegeknél a kezeléshez kötődő nemkívánatos események az idővel csökkentek, ami talán az alapbetegség javulásával magyarázható. A betegek a kezelés indukciós szakaszához képest a konszolidációs és fenntartó kezelést kevesebb toxikus tünettel tolerálták. Ez valószínűleg annak tudható be, hogy a kezelés kezdetén a betegség még kontrollálatlan lefolyása súlyosbította a nemkívánatos hatásokat a tünetek és a betegség kezeléséhez szükséges számos együttesen alkalmazott gyógyszerrel együtt. Egy III. fázisú, multicentrikus, non-inferioritási ("nem rosszabb, mint") vizsgálatban, melynek során a csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban alkalmazott kemoterápiát hasonlították össze ATRA és arzén-trioxid kombinációjával újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél (APL0406 vizsgálat; lásd még 5.1 pont), súlyos mellékhatásokat, köztük hepatotoxicitást, thrombocytopeniát, neutropeniát és QTc-intervallummegnyúlást figyeltek meg az arzén-trioxiddal kezelt betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az újonnan diagnosztizált betegekkel végzett APL0406 vizsgálatban, valamint a relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be. A nemkívánatos hatások a 2. táblázatban 52, refrakter fázisban vagy relapszusban lévő APL-ben szenvedő betegnél arzén-trioxiddal végzett klinikai vizsgálat során észlelt gyakoriságuk szerint vannak felsorolva, MedDRA terminológia szerint, szervrendszerenként. A gyakoriságok meghatározása az alábbi: (nagyon gyakori ? 1/10), (gyakori ? 1/100 - < 1/10), (nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat Összes fokozat ? 3. fokozatú Fertőző betegségek és parazitafertőzések Herpes zoster-fertőzés Gyakori Nem ismert Sepsis Nem ismert Nem ismert Pneumonia Nem ismert Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Összes fokozat ? 3. fokozatú Lázas neutropenia Gyakori Gyakori Leukocytosis Gyakori Gyakori Neutropenia Gyakori Gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Gyakori Anaemia Gyakori Nem ismert Leukopenia Nem ismert Nem ismert Lymphopenia Nem ismert Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypokalaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesaemia Nagyon gyakori Gyakori Hypernatraemia Gyakori Gyakori Ketoacidosis Gyakori Gyakori Hypermagnesaemia Gyakori Nem ismert Dehidráció Nem ismert Nem ismert Folyadékretenció Nem ismert Nem ismert Pszichiátriai kórképek Zavart tudatállapot Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Paraesthesia Nagyon gyakori Gyakori Szédülés Nagyon gyakori Nem ismert Fejfájás Nagyon gyakori Nem ismert Convulsiók Encephalopathia, Wernicke- encephalopathia Gyakori Nem ismert Nem ismert Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Gyakori Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Nagyon gyakori Gyakori Pericardialis folyadékgyülem Gyakori Gyakori Kamrai extrasystolék Gyakori Nem ismert Szívelégtelenség Nem ismert Nem ismert Kamrai tachycardia Nem ismert Nem ismert Érbetegségek és tünetek Vasculitis Gyakori Gyakori Alacsony vérnyomás Gyakori Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Differenciálódási szindróma Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Gyakori Hypoxia Gyakori Gyakori Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Gyakori Pleuralis fájdalom Gyakori Gyakori Pulmonalis alveolaris vérzés Gyakori Gyakori Pneumonitis Nem ismert Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea Nagyon gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nem ismert Hányinger Nagyon gyakori Nem ismert Hasi fájdalom Gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Nagyon gyakori Nem ismert Bőrkiütés Nagyon gyakori Nem ismert Erythema Gyakori Gyakori Arcoedema Gyakori Nem ismert Összes fokozat ? 3. fokozatú A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Nagyon gyakori Gyakori Arthralgia Gyakori Gyakori Csontfájdalom Gyakori Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Gyakori Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori Gyakori Fájdalom Nagyon gyakori Gyakori Fáradtság Nagyon gyakori Nem ismert Ödéma Nagyon gyakori Nem ismert Mellkasi fájdalom Gyakori Gyakori Hidegrázás Gyakori Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Megnövekedett alanin-aminotranszferáz- Nagyon gyakori Gyakori szint Megnövekedett aszpartát-aminotranszferáz- Nagyon gyakori Gyakori szint QT-megnyúlás az EKG-n Nagyon gyakori Gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nem ismert Testtömeg-növekedés Gyakori Nem ismert Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz Nem ismert* Nem ismert* szint* *A CALGB-C9710 vizsgálatban résztvevő 200, arzén-trioxid konszolidációs kezelésben (1. kezelés és 2. kezelés) részesülő beteg közül, a 3. fokozatnál magasabb kategóriában 2 esetben jelentettek emelkedett GGT-szintet, szemben a kontrollcsoporttal, ahol egy sem volt. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Differenciálódási szindróma Az arzén-trioxid-kezelés során a relapszusban lévő betegekkel végzett APL vizsgálatokban résztvevő 52 betegből 14-nél jelentkezett az APL differenciálódási szindróma egy vagy több tünete, mint láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődés és pleuralis vagy pericardialis effúzió, leukocytosissal vagy anélkül (lásd 4.4 pont). A kezelés kezdeti időszakában 27 betegnél jelentkezett leukocytosis (FVS ? 10 × 103/mikroliter), közülük 4-nél az értékek meghaladták a 100 000/mikrolitert. A kiindulási fehérvérsejtszám (FVS) nem mutatott összefüggést a vizsgálatban a leukocytosis kialakulásával, és a konszolidációs terápia szakaszában a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint a kezelés kezdeti szakaszában. Ezekben a vizsgálatokban a leukocytosist nem kezelték kemoterápiás gyógyszerekkel. A fehérvérsejtszám csökkentésére alkalmazott gyógyszerek gyakran súlyosbítják a leukocytosishoz kapcsolódó toxikus tüneteket, és eddig semmilyen standard kezelés nem bizonyult hatásosnak. Egy "compassionate use"(méltányosságból történő alkalmazás) program keretében kezelt beteg a leukocytosis következtében agyi infarktusban hunyt el a fehérvérsejtszám csökkentésére szolgáló kemoterápiás gyógyszerrel folytatott kezelést követően. Ezért elsősorban a betegek megfigyelése javasolt, beavatkozni csak bizonyos, meghatározott esetekben ajánlott. A relapszusban lévő betegekkel végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a halálozás a disszeminált intravascularis coagulatiohoz (DIC) kapcsolódó vérzés miatt nagyon gyakori volt (> 10%), ami egybevág a szakirodalomban leírt, korai halálozással. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 19%-ánál figyeltek differenciálódási szindrómát, köztük 5 súlyos esetet. A forgalomba hozatalt követően egy, a retinsav szindrómához hasonló differenciálódási szindrómáról is beszámoltak az APL-től eltérő malignitások arzén-trioxiddal történő kezelése során. A QT-intervallum megnyúlása Az arzén-trioxid QT-távolság-megnyúlást idézhet elő (lásd 4.4 pont). A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiához vezethet, ami végzetes lehet. A torsade de pointes kockázata összefügg a QT-megnyúlás mértékével, a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazásával, a torsade de pointes korábbi előfordulásával, a már meglévő QT-távolságmegnyúlással, pangásos szívelégtelenséggel, káliumürítő diuretikumok alkalmazásával és egyéb állapotokkal, amelyek hypokalaemiát és hypomagnesaemiát eredményeznek. Egy betegnél (aki egyidejűleg többféle gyógyszert kapott, köztük amfotericin B-t), aszimptómás torsade de pointes jelentkezett az APL relapszus miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. A beteg eljutott a konszolidációs szakaszba a QT-megnyúlás minden további tünete nélkül. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál figyeltek meg QTc-intervallum-megnyúlást. Egy betegnél a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektrolit-háztartás rendellenességei miatt a 3. napon leállították az indukciós kezelést. Perifériás neuropathia A környezetben előforduló arzén egyik gyakori és jól ismert hatása a perifériás neuropathia, amit a paraesthesia/dysaesthesia jellemez. E nemkívánatos hatás miatt csak két, relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő beteg hagyta abba a kezelést a tervezettnél korábban, és egynél folytatták a további arzén-trioxid-kezelést egy másik protokoll szerint. A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegek 44%-ánál jelentkeztek olyan tünetek, amelyek neuropathiához kapcsolódhatnak; legtöbbjük tünetei enyhék-mérsékeltek voltak, és az arzén-trioxid-kezelés befejeztével reverzibilisek voltak. Hepatotoxicitás (3-4. fokozat) Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt. A toxikus hatások azonban megszűntek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállításakor (lásd 4.4 pont). Hematológiai és gastrointestinalis toxicitás Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél gastrointestinalis toxicitás, 3-4. fokozatú neutropenia és 3-4. fokozatú thrombocytopenia jelentkezett, de ezek előfordulási gyakorisága 2,2-szer alacsonyabb volt az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal kezelt betegeknél, mint az ATRA + kemoterápiával kezelt betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb citosztatikumok, ATC kód: L01XX27 Hatásmechanizmus Az arzén-trioxid hatásmechanizmusa nem teljes tisztázott. Az arzén-trioxid morfológiai változásokat és a dezoxiribonukleinsav (DNS) fragmentációját eredményezi, ami in vitro az NB4 humán promyelocytás leukaemiás sejtek apoptózisára jellemző. Az arzén-trioxid a promyelocytás leukaemia/retinsav-receptor-alfa (PML/RAR-alfa) fúziós fehérjéjének károsodását vagy degradációját is eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság Újonnan diagnosztizált, nem nagy kockázatú APL-ben szenvedő betegek Az arzén-trioxidot egy kontrollos, randomizált, III. fázisú, non-inferioritási (nem rosszabb, mint) típusú vizsgálatban értékelték 77, újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő beteg bevonásával, melynek során a csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban alkalmazott arzén-trioxid és az ATRA + kemoterápia (például idarubicin és mitoxantron) kombináció hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze (APL0406 vizsgálat). A t(15;17) transzlokáció vagy a PML-RAR? RT-PCR módszerrel kimutatott jelenléte vagy a leukaemiás sejtekben található nuclearis eloszlású mikrogranuláris PML alapján igazolt, újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegeket vontak be. A transzlokációk különböző változatait, például t(11; 17) (PLZF/RAR?) transzlokációt hordozó betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél jelentős arrhythmiák, EKG-eltérések (veleszületett hosszú-QT-szindróma, a kórelőzményben szereplő vagy aktuálisan fennálló, jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmia, klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (< 50 ütés/perc), 450 milliszekundumot meghaladó QTc-intervallum a beválasztáskor készített EKG-n, jobb Tawara-szár blokk és bal anterior hemiblokk együtt, bifascicularis blokk), illetve neuropathia állt fent. Az ATRA + arzén-trioxid kezelési csoportban a betegek per os ATRA-t kaptak napi 45 mg/m2-es adagban, valamint iv. arzén-trioxidot napi 0,15 mg/ttkg-os adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt az ATRA-t ugyanilyen adagban alkalmazták 2 hetes kezelési, majd 2 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 7 cikluson át, az arzén-trioxidot pedig szintén ugyanilyen adagban alkalmazták hetente 5 napon át 4 hetes kezelési, majd 4 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 4 cikluson át. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei iv. idarubicint kaptak 12 mg/m2 adagban a 2., 4., 6. és 8. napon, valamint per os ATRA-t 45 mg/m2-es adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt a betegek idarubicint kaptak 5 mg/m2-es adagban az 1-4. napon és ATRA-t napi 45 mg/m2-es adagban 15 napon át, majd iv. mitoxantront 10 mg/m2-es adagban az 1-5. napon és ismét ATRA-t napi 45 mg/m2-es adagban 15 napon át, és végül idarubicin egyszeri, 12 mg/m2-es adagját és ATRA-t napi 45 mg/m2-es adagban 15 napon át. Mindegyik konszolidációs ciklust a hematológiai paraméterek előző ciklus utáni rendeződésekor kezdték, ami meghatározás szerint 1,5×109/l feletti abszolút neutrophilszámot, valamint 100×109/l feletti thrombocytaszámot jelentett. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei fenntartó kezelést is kaptak legfeljebb 2 éven át, ami napi 50 mg/m2-es adagban alkalmazott per os 6-merkaptopurinból, heti 15 mg/m2-es adagban alkalmazott intramuscularis metotrexátból, valamint napi 45 mg/m2-es adagban, 3 havonta 15 napon át alkalmazott ATRA-ból állt. A fő hatásossági eredmények összefoglalása alább, a 3. táblázatban található. 3. táblázat Végpont ATRA + ATRA + kemoterápia Konfidencia -intervallum p-érték arzén-trioxi d (n = 77) [%] (n = 79) [%] (CI) 2 éves eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) 97 86 95%-os CI a különbség re, 2-22 százalékp ont p < 0,001 a non-inferioritási eredményre p = 0,02 a szuperioritási eredményre az ATRA+arzén-trioxid javára Hematológiai teljes remisszió (hematologic complete remission, (HCR) 100 95 p = 0,12 2 éves teljes túlélés (overall survival, OS) 99 91 p = 0,02 2 éves betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) 97 90 p = 0,11 2 éves kumulatív relapszusincidencia (cumulative incidence of relapse, CIR) 1 6 p = 0,24 APL = akut promyelocytás leukaemia; ATRA = csupa-transz-retinsav (all-trans-retinoic acid) Relapszusban lévő/refrakter APL Az arzén-trioxidot olyan 52 APL-ben szenvedő beteg esetében vizsgálták, akiket a korábbiakban antraciklinnel és retinoiddal kezeltek, két nyílt, egykarú, nem összehasonlító vizsgálatban. Az egyik vizsgálat egy egycentrumos klinikai vizsgálat volt (n=12), a másik egy multicentrumos, 9 intézmény bevonásával megvalósult vizsgálat (n=40). Az első vizsgálatban résztvevő betegek az arzén-trioxid 0,16 mg/ttkg/nap (medián érték) dózisát kapták (0,06-0,20 mg/ttkg/nap dózistartományban); a multicentrumos vizsgálatban résztvevő betegek pedig fix 0,15 mg/ttkg/nap dózist. Az arzén-trioxidot 1-2 óra alatt intravénás kezelésként alkalmazták mindaddig, amíg a csontvelőből el nem tűntek a leukaemiás sejtek, maximálisan 60 napig. A teljes remissziót mutató betegek további 25 arzén-trioxid-dózist kaptak konszolidációs terápiaként egy 5-hetes időszak alatt. A konszolidációs terápia az egy intézményben zajló vizsgálatban megvalósult kezdeti terápia után 6 héttel (tartomány: 3-8), a multicentrumos vizsgálatban pedig 4 hét elteltével (tartomány: 3-6) kezdődött. A teljes remisszió (CR - complete remission) a meghatározás szerint azt jelentette, hogy a csontvelőből teljesen eltűntek a látható leukaemiás sejtek és a periférián egészséges vérlemezkék és fehérvérsejtek voltak találhatók. Az egycentrumos vizsgálatban a betegek 1-6 korábbi kezelési protokoll szerinti kezelést követően kerültek relapszusba, 2 betegnél a relapszus az őssejt transzplantáció után következett be. A többcentrumos vizsgálatban a betegek 1-4 korábbi kezelési protokoll szerinti kezelés után estek vissza, 5 betegnél a visszaesés az őssejt transzplantáció után következett be. Az egycentrumos vizsgálatban a betegek medián életkora 33 év volt (életkori tartomány 9-75 év). A többcentrumos vizsgálatban a medián életkor 40 év volt (életkori tartomány 5-73 év). Az eredményeket a következő, 4. táblázat foglalja össze. 4. táblázat Egycentrumos vizsgálat n = 12 Multicentrumos vizsgálat n = 40 Arzén-trioxid dózis, mg/ttkg/nap (medián érték, tartomány) 0,16 (0,06 - 0,20) 0,15 Teljes remisszió 11 (92%) 34 (85%) A csontvelő-remisszióig eltelt idő (medián érték) 32 nap 35 nap A CR-ig eltelt idő (medián érték) 54 nap 59 nap 18 hónapos túlélés 67% 66% Az egy intézményben végrehajtott vizsgálatban két gyermekgyógyászati beteg vett részt (< 18 éves életkor), mindkettejüknél sikerült teljes remissziót (CR) elérni. A multicentrumos vizsgálatban 5 gyermekgyógyászati beteg vett részt (< 18 éves életkor), akik közül háromnál sikerült teljes remissziót (CR) elérni. 5 évesnél fiatalabb gyermekeket nem kezeltek. A konszolidációt követő utánkövetéses kezelésben az egycentrumos vizsgálatban 7 beteg, a multicentrumos vizsgálatban 18 beteg vett részt a további arzén-trioxiddal folytatott fenntartó terápiában. Az egycentrumos vizsgálatból 3 beteg, a multicentrumos vizsgálatból 15 beteg esetében végeztek őssejt transzplantációt a arzén-trioxid-kezelés befejeztével. A Kaplan-Meier teljes remisszió (CR) időtartamának medián értéke az egycentrumos vizsgálatban 14 hónap volt, a multicentrumos vizsgálatban ezt nem érték el. Az utolsó utánkövetésnél az egycentrumos vizsgálatban 12 betegből 6 volt életben a 28 hónapos (medián érték) utánkövetés alkalmával (tartomány 25-29). A multicentrumos vizsgálatban 40 betegből 27 volt életben a 16 hónapos (medián érték) utánkövetésnél (tartomány 9-25). A 18 hónapos túlélés Kaplan-Meier becslése az egyes vizsgálatokra vonatkozóan az alábbiakban látható: A normál genotípusra való konverzió citogenetikus megerősítése és a PML/RARalfa normál genotípusra való konverziójában a reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció (RT-PCR) detektálást az alábbi, 5. táblázat mutatja be. Citogenetika az arzén-trioxid-kezelést követően 5. táblázat Egycentrumos pilot vizsgálat CR-t elérők száma: n = 11 Multicentrumos vizsgálat CR-t elérők száma: n = 34 Konvencionális citogenetika [t(15;17)] Hiányzik 8 (73%) 31 (91%) Megtalálható 1 (9%) 0% Nem értékelhető 2 (18%) 3 (9%) RT-PCR a PML/RARalfa-nál Negatív 8 (73%) 27 (79%) Pozitív 3 (27%) 4 (12%) Nem értékelhető 0 3 (9%) A válaszok megfigyelhetők voltak valamennyi vizsgált korcsoportban a 6-75 éves tartományban. A válaszarány mértéke hasonló volt mindkét nem esetében. Nincsenek tapasztalatok az arzén-trioxid hatását illetően a t(11; 17) és t(5; 17) kromoszóma transzlokációt tartalmazó APL variánssal kapcsolatban. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a tapasztalat korlátozott. Hét, 18 évesnél fiatalabb (5-16 éves tartományban) gyermeket és serdülőt kezeltek arzén-trioxiddal az ajánlott 0,15 mg/ttkg/nap adagban. Öt betegnél értek el teljes remissziót (lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az arzén-trioxid szervetlen liofilizált formájából oldatot készítve azonnal a hidrolízis termék, az arzénessav (AsIII) képződik. Az AsIII az arzén-trioxid farmakológiailag aktív formája. Eloszlás Az AsIII eloszlási térfogata (Vd) nagy (> 400 l), ami jelentős szöveti eloszlásra utal, elhanyagolható fehérjekötődés mellett. A Vd függ a testtömegtől, a testtömeg növekedésével növekszik. Az arzén főleg a májban, a vesében és a szívben akkumulálódik, kisebb mértékben a tüdőben, a hajban és a körmökben. Biotranszformáció Az arzén-trioxid metabolizmusa elsősorban a májban zajlik, az arzénessav (AsIII) - az arzén-trioxid aktív formájának - arzénsavvá (AsV) történő oxidációjával, valamint metiltranszferázokkal monometil-arzénsavvá (MMAV) és dimetil-arzénsavvá (DMAV) történő oxidatív metilációval. Az ötértékű metabolitok, a MMAV és a DMAV lassan jelennek meg a plazmában (kb. 10-24 órával az arzén-trioxid első alkalmazása után), de többszöri adagolás után hosszabb felezési idejük miatt nagyobb mértékben akkumulálódnak, mint az AsIII. E metabolitok akkumulációjának mértéke az adagolási rendtől függ. Az akkumuláció többszöri adagok után megközelítőleg 1,4-8-szor magasabb, mint az egyszeri adag alkalmazását követően. Az AsV viszonylag alacsony koncentrációban van jelen a plazmában. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro enzimatikus vizsgálatok azt mutatták, hogy az arzén-trioxid nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimek, mint például az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1, a 3A4/5 és a 4A9/11 szubsztrátjait. Azok az anyagok, amelyek ezeknek a P450 enzimeknek a szubsztrátjai, várhatóan nem lépnek kölcsönhatásba az arzén-trioxiddal. Elimináció Az alkalmazott arzén-trioxid-adag kb. 15%-a változatlan AsIII formájában ürül a vizelettel. Az AsIII metilált metabolitjai (MMAV, DMAV) elsősorban a vizelettel ürülnek. Az AsIII plazmakoncentrációja a plazma csúcskoncentrációról 10-14 óra terminális eliminációs felezési idővel bifázisosan csökken. Az AsIII teljes clearance-e a 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) 49 l/óra, a renalis clearance 9 l/óra. A clearance független a beteg testtömegétől és a vizsgált dózistartományon belül az alkalmazott dózistól. A MMAV és DMAV metabolitok átlagos becsült terminális felezési ideje sorrendben 32 óra, illetve 70 óra. Vesekárosodás Az AsIII plazma clearence-e enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) szenvedő betegek esetén változatlan. Az AsIII plazma clearence-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance kisebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében 40%-kal alacsonyabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont). A szisztémás MMAV és DMAV -expozíció vesekárosodásban szenvedő betegek esetében magasabbnak bizonyult; ennek klinikai következményei nem ismertek, de nem tapasztaltak fokozott toxicitást. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő hepatocellularis carcinomás betegek farmakológiai adatai ara utalnak, hogy az AsIII vagy az AsV heti kétszeri infúzió esetén nem akkumulálódik. A dózis-normalizált (/mg dózis) AUC alapján értékelve a májfunkció csökkenésével párhuzamosan nem észlelhető az AsIII, AsV, MMAV és DMAV szisztémás expozíciójának növekedésére utaló egyértelmű tendencia. Linearitás/nem-linearitás A teljes 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) a szisztémás expozíció (AUC) lineárisnak tűnik. Az AsIII plazma csúcskoncentrációról történő csökkenése bifázisosan történik, és egy kezdeti, gyors eloszlási fázist követő lassú terminális eliminációs fázissal jellemezhető. A naponta (n = 6) vagy hetente kétszer (n = 3) adott 0,15 mg/ttkg-os adagok alkalmazása után az AsIII kb. kétszeres akkumulációját figyelték meg az egyszeri infúzióhoz képest. Ez az akkumuláció kissé nagyobb mértékű, mint ami az egyszeri adag adásával kapcsolatos eredményekből várható volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Néhány, az arzén-trioxiddal végzett reprodukciós toxicitásra vonatkozó állatkísérlet embriotoxicitást és teratogenitást jelzett (velőcső defektusai, anophthalmia és microphthalmia) az ajánlott klinikai dózis 1-10-szeresének alkalmazása mellett (mg/m2). Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek az arzén-trioxiddal. Az arzénvegyületek kromoszómaaberrációt és in vitro és in vivo az emlőssejtek morfológiai átalakulását eredményezik. Az arzén-trioxiddal nem végeztek a szakmai követelményeknek megfelelő karcinogenitás vizsgálatokat. Az arzén-trioxidról és más szervetlen arzénvegyületekről ismert, hogy humán karcinogén vegyületek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml koncentrátumot tartalmazó I. típusú, színtelen injekciós üveg, szilikonolaj-mentes, elasztomertípusú, szürke, brómbutilból készült gumidugóval és műanyag lepattintható védőkorongos alumínium kupakkal. 1, 5 vagy 10 injekciós üveget tartalmaz csomagonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Arsenic trioxide Accord elkészítése Az Arsenic trioxide Accord előkészítése során mindvégig szigorúan be kell tartani az aszeptikus eljárás szabályait, mivel tartósítószert nem tartalmaz. Közvetlenül az injekciós üvegből történő felszívást követően az Arsenic trioxide Accord-ot 100- 250 ml 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani. PVC-mentes műanyag zsákokat kell használni. Kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál, és az egyes injekciós üvegek fel nem használt részét megfelelően meg kell semmisíteni. A fel nem használt részt nem szabad későbbi alkalmazásra félretenni. Az Arsenic trioxide Accord más gyógyszerekkel nem keverhető, ugyanazon az infúziós szereléken keresztül nem alkalmazható. Az Arsenic trioxide Accord-ot intravénásan 1-2 óra alatt kell beadni. Az infúzió időtartama legfeljebb 4 órára hosszabbítható meg abban az esetben, ha vasomotoros reakció jelentkezik. Centrális vénás katéter nem szükséges. A hígított oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Alkalmazás előtt minden parenterális oldatot ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem mutat-e elszíneződést. Ne használja a készítményt, ha idegen részecskék vannak jelen benne. Megfelelő megsemmisítési eljárás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, a készítménnyel kapcsolatba kerülő bármilyen tárgy, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer hígítás vagy első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 2 év. Első felbontást követően Felbontás után a készítményt azonnal fel kell használni. Hígítást követően Kémiai és fizikai stabilitást 2 °C-8 oC-on, valamint 25 °C-on 168 óráig igazoltak. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha felhasználása nem azonnal történik, a felhasználásig eltelő tárolási időért és a felhasználást megelőző tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami normális esetben 2 °C-8 oC-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történik. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a planta, 08039 Barcelona, Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1398/001 (1 injekciós üveget tartalmazó csomag) EU/1/19/1398/002 (5 injekciós üveget tartalmazó csomag) EU/1/19/1398/003 (10 injekciós üveget tartalmazó csomag) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 14 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Az arzénvegyületek genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az arzén-trioxid-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig. A férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ne vállaljanak gyermeket az arzén-trioxid-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig. Terhesség Az arzén-trioxid embriotoxikus és teratogén hatását állatkísérletekben kimutatták (lásd 5.3 pont). Nem végeztek vizsgálatot arzén-trioxid-kezelésben részesülő terhes nőknél. Amennyiben ezt a gyógyszert terhesség idején alkalmazzák, vagy a beteg e készítmény alkalmazása során teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó lehetséges káros hatásokról. Szoptatás Az arzén kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel szoptatott csecsemőknél és gyermekeknél az arzén-trioxid súlyos mellékhatásokat okozhat, a készítmény alkalmazása előtt, annak során és az utolsó adagot követő két hétig nem szabad szoptatni. Termékenység Az arzén-trioxiddal nem végeztek sem klinikai, sem nem klinikai termékenységi vizsgálatokat. | 
