Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. A Sildenafil Sandoz 50 mg tabletta világoskék színű, kerek, kissé pöttyözött tabletta, egyik oldalán kereszt alakú bemetszéssel, másik oldalán "50" mélynyomású jelzéssel. A tabletta négy egyenlő adagra osztható. Adagolási javaslat csak a teljes tabletta, vagy két negyed tabletta egyidejű bevételére vonatkozik. A Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta világoskék színű, kerek, kissé pöttyözött tabletta, mindkét oldalán kereszt alakú bemetszéssel, egyik oldalán "100" mélynyomású jelzéssel. A tabletta négy egyenlő adagra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Sildenafil Sandoz 50 mg tabletta 50 mg szildenafilt tartalmaz (70,2 mg szildenafil-citrát formájában) tablettánként. Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta 100 mg szildenafilt tartalmaz (140,4 mg szildenafil-citrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát Mikrokristályos cellulóz Kopovidon Kroszkarmellóz nátrium Magnézium-sztearát Szacharin-nátrium Indigókarmin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A szildenafil felnőtt férfiak erektilis diszfunkciója esetén javallott, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges pénisz erekció elérésének, vagy fenntartásának képtelensége. A szildenafil hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Javasolt adagja 50 mg, amit szükség szerint körülbelül 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A készítmény hatásossága és tolerálhatósága alapján az adag 100 mg-ra növelhető, vagy 25 mg-ra csökkenthető. A legnagyobb javasolt adag 100 mg. A maximális javasolt adagolási gyakoriság naponta egyszer. Amennyiben a szildenafilt étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett szer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Idős korban nem szükséges az adag módosítása (?65 év). Vesekárosodás Az enyhe- és középsúlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekre (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) az "Alkalmazása felnőtteknél" részben leírt ajánlások vonatkoznak. Mivel súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) a szildenafil clearence csökken, a 25 mg-os adag alkalmazását kell megfontolni. A hatásosság és a tolerálhatóság alapján az adag lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén 100 mg-ra. Májkárosodás Mivel májkárosodásban (pl. cirrhosisban) szenvedő betegeknél a szildenafil clearence csökken, ezért a 25 mg-os adag alkalmazását kell megfontolni. A hatásosság és a tolerálhatóság alapján az adag fokozatosan 50 mg-ra, szükség szerint 100 mg-ra emelhető. Gyermekek és serdülők A szildenafil tabletta alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallott. Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknél A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javasolt (lásd 4.4 pont), az egyidejűleg CYP3A4 gátló kezelésben részesülő betegek részére megfontolandó a 25 mg-os kezdő adag alkalmazása (lásd 4.5 pont). Annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsék az orthostaticus hypotonia kialakulásának kockázatát, az alfa-blokkolót szedő betegeknél a szildenafil terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápia stabil beállítása szükséges. Ezenkívül mérlegelni kell a szildenafil 25 mg-os kezdő adagjának alkalmazását (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid / ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra kifejtett ismert hatásai következtében (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy potenciálja a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásait, ezért együttadása ellenjavallt bármilyen formában nitrogén-monoxid donor vegyületeket (pl. amil-nitrit) vagy nitrátokat tartalmazó gyógyszerkészítményekkel. PDE5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Az erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerek, így a szildenafil, nem adható azoknak a férfiaknak, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlatos (pl. súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedők, mint pl. instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség). A szildenafil ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritises elülső ischaemias opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e vagy sem PDE5-gátló korábbi szedésével (lásd 4.4 pont). A következő betegcsoportokban a szildenafil kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért alkalmazása ellenjavallt: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm), a közelmúltban történt stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb hányadánál a retinalis foszfodiészteráz genetikai eredetű rendellenessége áll fenn). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszeres kezelés mérlegelése előtt az erectilis diszfunkció diagnózisának a felállítása és a lehetséges kiváltó okok meghatározása érdekében orvosi anamnézist kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis kockázati tényezők Az erectilis diszfunkció bármiféle kezelésének megkezdése előtt az orvosoknak figyelembe kell venniük betegeik cardiovascularis állapotát, mivel a nemi aktivitáshoz bizonyos fokú cardialis kockázat társul. A szildenafilnak értágító hatásai vannak, amelyek a vérnyomás enyhe és átmeneti csökkenését eredményezik (lásd 5.1 pont). Az orvosoknak a szildenafil felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségekben szenvedő betegeiket ez az értágító hatás hátrányosan érintheti, különösen, ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. Az értágítók hatása iránt fokozott érzékenységet mutató betegek közé azok tartoznak, akiknél bal kamrai kiáramlási obstrukció (pl. aorta stenosis, hypertrophias obstructiv cardiomyopathia) van jelen, vagy akik a ritkán előforduló multiszisztémás atrófiás szindrómában szenvednek, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. A szildenafil potencírozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). A forgalomba kerülés óta eltelt időszakban súlyos cardiovascularis eseményekről, így myocardialis infarctusról, instabil angináról, hirtelen szívhalálról, kamrai arrhythmiáról, cerebrovascularis vérzésről, tranziens ischaemias attackról, hypertoniáról és alacsony vérnyomásról számoltak be a szildenafil alkalmazásával időbeni összefüggésben. A legtöbb, bár nem az összes betegnél már korábban valamilyen cardiovascularis kockázati tényező jelen volt. Sok esetben ezek az események a szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordultak elő, néhány esetben pedig röviddel a szildenafil bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események ezekkel, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben álltak-e. Priapismus Az erectilis diszfunkció kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafil is beleértve, csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók azoknál a betegeknél, akiknél a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vannak jelen, továbbá akik priapismusra hajlamosító állapotokban (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) szenvednek. A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapizmusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapizmust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti. Egyidejű alkalmazás más PDE5-gátlókkal vagy az erectilis diszfunkció kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel A szildenafil és más PDE5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek, vagy az erectilis diszfunkció egyéb kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták. Ezért alkalmazása ezekben a kombinációkban nem javasolt. A látásra gyakorolt hatások Látászavarok eseteit jelentették a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A spontán jelentések és egy megfigyeléses vizsgálat, ritka mellékhatásként nem-arteritises elülső ischaemias opticus neuropathia eseteiről számoltak be a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a szildenafil szedését, és azonnal kérje orvos tanácsát (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás ritonavirral A szildenafil együttadása ritonavirral nem javallott (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal Óvatosság javasolt akkor, amikor alfa-blokkolókat szedő betegeknek adják a szildenafilt, mivel az egyidejű alkalmazás néhány arra hajlamos betegben tünetekkel járó hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Ez a legnagyobb valószínűséggel a szildenafil bevételét követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotonia lehetőségének a csökkentése érdekében a szildenafil terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő betegeket hemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. Meg kell fontolni a 25 mg szildenafil kezdő adag alkalmazását (lásd 4.2 pont). Ezen túlmenően az orvosoknak a betegek számára arra vonatkozóan is tanácsot kell adniuk, hogy mit tegyenek az orthostaticus hypotonia tüneteinek megjelenése esetén. A vérzésre gyakorolt hatás Humán thrombocytákon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocyta aggregáció-gátló hatását. A vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedő betegek esetében nincs a biztonságosságra vonatkozóan információ. Ennél fogva ezeknek a betegeknek a szildenafilt csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után szabad adni. Nők A szildenafil nők kezelésére nem javallott. A Sildenafil Sandoz tabletta nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szildenafil kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a szildenafillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülésről és látászavarról számoltak be, gépjárművezetés, illetve gépek használata előtt a betegeknek tudnia kell azt, hogyan reagálnak a szildenafilra. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri adagok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban ezek előfordulási gyakorisága és súlyossága fokozódott. A 200 mg-os adagok nem vezettek a hatásosság fokozódásához, azonban a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett. Túladagolás esetén a szükségletnek megfelelő, standard támogató kezelést kell alkalmazni. A hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a clearence-et, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez és nem ürül a vizelettel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok: A szildenafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) izoenzimek metabolizálják, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek. Ennek megfelelően az ezeknek az izoenzimeknek a működését gátló vegyületek csökkenthetik a szildenafil clearance-ét, és ezen izoenzimek működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok: A klinikai vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai elemzése arra utalt, hogy a szildenafil clearence csökken CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) egyidejű adása esetén. Bár a szildenafil CYP3A4-inhibitorral való együttes alkalmazása során a nemkívánatos események előfordulási gyakoriságának az emelkedését nem figyelték meg ezeknél a betegeknél, mérlegelni kell a 25 mg-os kezdő adag alkalmazását. A HIV proteázgátló ritonavir, ami egy nagyon hatékony P450 gátlószer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4-szeres) emelkedést idézett elő a szildenafil cmax értékében, illetve 1000%-os (11-szeres) emelkedést idézett elő a szildenafil AUC értékében. A szildenafil plazmaszintje 24 óra után még mindig körülbelül 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható körülbelül 5 ng/ml koncentrációval. Ez megfelel a ritonavirnek a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásának. A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján a szildenafil együttadása ritonavirral nem tanácsolt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A HIV proteázgátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os emelkedést idézett elő a szildenafil cmax értékében és 210%-os emelkedést idézett elő a szildenafil AUC értékében. A szildenafilnak nem volt hatása a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Erősebb hatású CYP3A4-gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatások várhatóak. Amennyiben naponta egyszer 100 mg szildenafilt adtak eritromicinnel, ami egy közepesen erős CYP3A4 gátló, dinamikus egyensúlyi állapotban (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os, fenntartó ertiromicin-adag mellett) 182%-kal emelkedett a szisztémás szildenafil-expozíció (AUC). Egészséges férfi önkéntesekben nem volt arra utaló jel, hogy az azitromicin (500 mg-os napi adag 3 napon át adva) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC, cmax, tmax értékeire, az eliminációs rátára vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkéntesekben a cimetidin, egy citokróm P450 inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor 800 mg adagban való együttadása 50 mg szildenafillal a plazma szildenafil-koncentráció 56%-os növekedését okozta. A grapefruit, mivel a bélfalban a CYP3A4 metabolizmust gyengén gátolja, mérsékelten emelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid / alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozóan specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek, a populációs farmakokinetikai elemzés nem utalt arra, hogy az alábbi gyógyszercsoportok esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés befolyásolná a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit: CYP2C9-gátlók (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlók (pl. a szelektív szerotonin-újrafelvétel gátlók, triciklikus antidepresszánsok), tiazid- és rokon diuretikumok, kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, béta-adrenerg receptor antagonisták, vagy a CYP450 anyagcsere induktorai (pl. rifampicin és barbiturátok). Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelin antagonista boszentán (ami egy CYP3A4- (közepesen erős), CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és dinamikus egyensúlyi állapot mellett (napi háromszor 80 mg) a szildenafil együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a cmax-értékét 55,4%-kal csökkentette. Következésképpen a szildenafil erős CYP3A4-induktorokkal - mint a rifampicin - történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját. A nikorandil egy káliumcsatorna aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal. A szildenafil hatásai más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok: A szildenafil kis mértékben gátolja a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC50 >150 µM). Mivel a javasolt dózisok alkalmazását követően kb. 1 µM a maximális plazmakoncentráció, nem valószínű, hogy a szildenafil meg fogja változtatni ezen izoenzimek szubsztrátjainak a clearence-ét. A szildenafil és a nem specifikus foszfodieszteráz-gátlók, például teofillin, dipiridamol közötti gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozóan nincs adat. In vivo vizsgálatok: A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy potencírozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása bármilyen formában nitrogén-monoxid donor vegyületeket (pl. amil-nitrit) vagy nitrátokat tartalmazó gyógyszerkészítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5 inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5 inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klnikikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5 inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alfa-blokkolót szedő betegeknél a szildenafil egyidejű adása néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotoniához vezethet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil bevételét követően 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban az alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és a szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) egyidejűleg adták doxazozin terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, illetve 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, illetve 4/5 Hgmm volt. Amikor doxazozin terápiára stabilan beállított betegeknek egyidejűleg doxazozint és szildenafilt adtak, nem gyakran beszámoltak tünetekkel járó orthostaticus hypotoniáról. Ezek a jelentések szédülésről, ájulásérzésről számoltak be, syncoperól azonban nem. Nem mutattak ki szignifikáns kölcsönhatásokat akkor, amikor a szildenafilt (50 mg) együtt adták tolbutamiddal (250 mg), vagy warfarinnal (40 mg); mindkét szer a CYP2C9-n metabolizálódik. A szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsav (150 mg) okozta megnyúlását. Az átlagosan maximum 80 mg/dl véralkohol-szintű egészséges önkéntesekben a szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatásait. A következő vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoportok: diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II antagonisták, vérnyomáscsökkentők, (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenerg receptor-blokkolók összesítése után nem mutattak ki a mellékhatás-profilban különbséget a vérnyomáscsökkentő mellett szildenafilt vagy placebót szedő betegek között. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, melynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, 8 Hgmm-es átlagos additív szisztolés vérnyomáscsökkenést tapasztaltak. Az ennek megfelelő additív diasztolés vérnyomáscsökkenés fekvő helyzetben 7 Hgmm volt. Az addicionális vérnyomáscsökkenés mértéke hasonló nagyságrendű volt ahhoz, mint amit akkor észleltek, amikor a szildenafilt önmagában egészséges önkénteseknek adták (lásd 5.1 pont). A szildenafil (100 mg adagban) nem változtatta meg a HIV proteáz inhibitor szakvinavir és ritonavir dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját (mindkettő CYP3A4 szubsztrát). Egészséges férfi önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a cmax -értékét 42%-kal növelte. Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartán-nal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szildenafil biztonságossági profilja azon a tapasztalaton alapul, amelyet 9570 betegnél szereztek. A betegeket 74 kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a javasolt adagolási protokollnak megfelelően kezelték. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik került bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint kerül felsorolásra (nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások. Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Fertőző betegségek és parazitafertőzések rhinitis Immunrendszeri betegségek és tünetek hiperszenzitivitás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés aluszékonyság, hypaesthesia cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attack (TIA), görcsroham, görcsroham kiújulása, syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek a színlátás zavara **, látászavarok, homályos látás könnytermelési zavarok***, szemfájdalom, photophobia, photopsia, hyperaemia a szemben, szemkáprázás, conjunctivitis nem arteritises anterior ichaemiás opticus neuropathia (NAION)*, retinalis érelzáródás*, retinalis vérzés, arterioscleroticus retinopathia, retinalis rendellenesség, glaucoma, látótérkiesés, kettőslátás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szem irritáció, kóros érzés a szemben, szemhéj oedema, sclera elszíneződés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia, palpitatiók hirtelen szívhalál*, myocardialis infarctus, kamrai arrhythmia*, pitvarfibrillatio, instabil angina Érbetegségek és tünetek kipirulás, hőhullámok hypertonia, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek orrdugulás epistaxis, sinus pangás szorító érzés a torokban, nasalis oedema, nasalis szárazság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, dyspepsia gastro- oesophagealis reflux betegség, hányás, felhasi fájdalom, szájszárazság oralis hypaesthesia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés Stevens-Johnson-szindróma (SJS)*, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)* A csont-izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek penis haemorrhagia, priapismus*, haematospermia, fokozott erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő mellkasi fájdalom, fáradtság, melegségérzés ingerlékenység Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnövekedett szívfrekvencia *Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették ** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia *** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis diszfunkció kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04B E03 Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis diszfunkció kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazott gyógyszer. Természetes körülmények között, azaz szexuális ingerre a hímvesszőbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a csökkent erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani mechanizmus részeként szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid ezt követően aktiválja a guanil-cikláz enzimet, aminek az eredményeként emelkedik a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szint, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulásához és a vér beáramlásához vezet. A szildenafil hatékonyan és szelektíven gátolja a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészterázt (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom ellazító hatást, azonban ebben a szövetben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. Amennyiben az NO-/cGMP anyagcsereút aktivált, miként szexuális ingerlés esetén, a PDE5 szildenafillal való gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. Ennélfogva a szildenafil kívánt kedvező farmakológiai hatásának létrehozásához szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szildenafil szelektív az erekció folyamatában részt vevő a PDE5-tel szemben. Hatása sokkal kifejezettebb a PDE5-ön, mint más ismert foszfodiészterázokon. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina fototranszdukciós anyagcsereútjában vesz részt. A maximális ajánlott adagok mellett PDE5 iránti szelektivitása 80-szor nagyobb a PDE1-hez, és több mint 700-szor nagyobb a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11-hez képest. Különösen fontos, hogy a szildenafil szelektivitása 4000-szer nagyobb a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, ami a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus foszfodiészteráz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot terveztek annak a specifikus vizsgálatára, hogy megállapítsák, a bevétel után milyen idő-intervallumban képes erekciót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként a szildenafil. Egy éhomi állapotú betegeken végzett pénisz-pletizmográfos (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), a szildenafil bevételét követően a fenti állapot eléréséig eltelt középidő 25 perc (tartomány: 12-37 perc) volt. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erekciót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem nyilvánul meg klinikai hatásban. A szildenafil 100 mg-os orális adagolása után a fekvő helyzetben mért maximális szisztolés vérnyomáscsökkenés átlaga 8,4 Hgmm volt. Az ennek megfelelő változás a fekvő helyzetben mért diasztolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés megfelel a szildenafil értágító hatásainak, ami valószínűleg az érfalban a simaizomzat cGMP szintjének az eredménye. Egészséges önkénteseknél a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri adagjai nem gyakoroltak klinikailag jelentős hatásokat az EKG-ra. 14, súlyos koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő beteg (akiknél legalább egy coronaria több mint 70%-os stenosisa volt jelen) esetében szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisának a hemodinamikai hatásait vizsgálták. Az alapértékhez képest az átlagos nyugalmi szisztolés vérnyomás 7%-kal, a diasztolés vérnyomás 6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonalis szisztolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil nem mutatott hatást a perctérfogatra, és nem csökkentette a stenotisalt koszorúerekben a vér átáramlást. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis diszfunkcióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban. 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát ritkán észlelték a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat-teszttel; a dózis bevétele után két órával azonban már nem voltak észlelhető hatások. A színlátás zavarában szerepet játszó feltételezett mechanizmus a retina fototranszdukciós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásával függ össze. A szildenafilnak nincs hatása a látásélességre vagy a kontrasztérzékenységre. Egy kis esetszámú placebo-kontrollos vizsgálatban a dokumentált korai időskori makula degenerációban szenvedő betegekben (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények szín-megkülönböztetése, Humphrey-féle látótér és fotostressz vizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkéntesekben a hímivarsejt motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 4.6 pont). A klinikai vizsgálatokra vonatkozó további adatok A klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú betegnek adtak szildenafilt. A résztvevők az alábbi betegcsoportokat képviselték: időskorú (19,9%), hypertoniás (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemias szívbetegségben (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedő betegek (19,8%), gerincvelősérültek (0,6%), depressziós betegek (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni betegek (3,7%), radikális prostatectomián átesett betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból: kismedencei műtéti beavatkozáson átesettek, sugárkezelés után levő betegek, súlyos vese-, vagy májkárosodásban szenvedő betegek, valamint bizonyos kardiovaszkuláris megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelezte, hogy az erekciója javult, szemben a placebóval kezelt csoportban észlelt 25%-os aránnyal. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti gyógyszerelhagyások aránya alacsony volt és hasonló volt a placebóéhoz. Az összes vizsgálatot egybevetve a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis diszfunkcióban 84%, kevert erectilis diszfunkcióban 77%, organikus erektilis diszfunkcióban 68%, idős korban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemias szívbetegség esetén 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelősérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a szildenafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis diszfunkció kezelésében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szildenafil gyorsan felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át bevéve 30 - 120 percen belül (középérték 60 perc) kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagos értéke 41% (tartomány: 25 - 63%). A szildenafil orális adását követően a javasolt dózistartományban (25 - 100 mg) dózisfüggően változik az AUC és cmax értéke. Amennyiben a szildenafilt étkezés közben veszik be, csökken a felszívódás üteme; átlagosan 60 perccel nő a tmax és átlagosan 29%-kal csökken a cmax értéke. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos megoszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. Egyszeri 100 mg-os adag szájon át történő adását követően a szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja körülbelül 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolit) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer össz-koncentrációjától. Egészséges önkénteseken, 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejakulátumban. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C9 máj mikroszomális izoenzimek metabolizálják. A legjelentősebb keringő metabolit a szildenafil N-demetilációjának az eredményeként keletkezik. Ezen metabolit foszfodiészteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz és a PDE5-höz való in vitro affinitása a szildenafilénak körülbelül az 50%-a. Ennek a metabolitnak a plazmakoncentrációi a szildenafil esetében észlelteknek körülbelül a 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább metabolizálódik, terminális féléletideje körülbelül 4 óra. Elimináció A szildenafil teljes-test clearance értéke 41 liter/óra, ami 3 - 5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil egyaránt metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott orális dózis körülbelül 80%-a), kisebb mértékben a vizelettel ürül (ez az alkalmazott orális dózis körülbelül 13%-a). Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek Egészséges idős (legalább 65 éves) önkénteseken végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, ami a szildenafil és az aktív N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18 - 45 éves) egészséges önkénteseken észleltekhez képest. A plazma fehérje iránti kötődés korral összefüggő különbségei miatt a szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése körülbelül 40% volt. Veseelégtelenség Az enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseken (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) végzett vizsgálatok során az egyszeri 50 mg-os orális adagot követően nem változott meg a szildenafil farmakokinetikája. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC értéke 126%-kal, cmax értéke 73%-kal emelkedett a korban egyeztetett, nem vesebeteg önkéntesekhez mért adatokhoz képest. Mindazonáltal a nagyfokú egyéni variabilitás miatt ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) a szildenafil clearance csökkent, ami azt eredményezte, hogy a korban egyeztetett, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), illetve 88%-kal a cmax értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC értéke 200%-kal, cmax értéke 79%-kal szignifikánsan emelkedett. Májelégtelenség Enyhe - középsúlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseken a szildenafil clearance csökkent, aminek az eredményeként az egyeztetett korú, májkárosodásban nem szenvedő önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt AUC és 47%-kal a cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikáját nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Aclar/Alumínium vagy PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Dobozméret 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 vagy 28 tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21105/01 Sildenafil Sandoz 50 mg tabletta (4×) Aclar/Alumínium OGYI-T-21105/02 Sildenafil Sandoz 50 mg tabletta (8×) Aclar/Alumínium OGYI-T-21105/03 Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta (4×) Aclar/Alumínium OGYI-T-21105/04 Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta (8×) Aclar/Alumínium OGYI-T-21105/20 Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta (12×) Aclar/Alumínium OGYI-T-21105/21 Sildenafil Sandoz 50 mg tabletta (4×) PVC/PVDC/Alumínium OGYI-T-21105/22 Sildenafil Sandoz 50 mg tabletta (8×) PVC/PVDC/Alumínium OGYI-T-21105/23 Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta (4×) PVC/PVDC/Alumínium OGYI-T-21105/24 Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta (8×) PVC/PVDC/Alumínium OGYI-T-21105/25 Sildenafil Sandoz 100 mg tabletta (12×) PVC/PVDC/Alumínium 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. december 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 27. 14 OGYÉI/37460/2022 OGYÉI/37461/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A szildenafil nők kezelésére nem javallott. Nem végeztek megfelelő és kellően kontrollált vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében. Patkányoknál és nyulaknál a szildenafil orális adását követően végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatásokat. A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagjai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont). | 
