Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Alfa-adrenoreceptor antagonisták, ATC kód: G04CA52

A dutaszterid-tamszulozin két gyógyszer: a dutaszterid, egy kettős 5-alfa-reduktáz-gátló (5 ARI) és a tamszulozin-hidrokolorid, egy alfa1a- és alfa1d-adrenoreceptor antagonista kombinációja. Ezek a gyógyszerek egymást kiegészítő hatásmechanizmusuk révén gyorsan enyhítik a tüneteket, javítják a vizeletáramlást és csökkentik az akut vizeletretenció kockázatát (AUR), valamint a BPH-val kapcsolatos műtét szükségességét.

A dutaszterid gátolja az 1. és 2. típusú 5-alfa-reduktáz izoenzimeket, melyek a tesztoszteront 5-alfa-dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítják. A DHT a prosztata megnagyobbodásért és a BPH kialakulásáért elsősorban felelős androgén. A tamszulozin gátolja a stromalis prostata-simaizom és a húgyhólyagnyaki ?1a- és ?1d-adrenerg receptorokat. A prosztatában az ?1-receptorok közel 75%-a ?1a altípusú.

Dutaszterid együttadása tamszulozinnal

Az alábbi állítások a dutaszterid és tamszulozin kombinációs kezeléssel kapcsolatos ismereteket tükrözik.

Egy 4 éves multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet (n=1623), napi 0,4 mg tamszulozint (n=1611) vagy 0,5 mg dutaszteriddel együtt adott 0,4 mg tamszulozint (n=1610) vizsgáltak közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegeken, akiknek a prosztatája ?30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5-10 ng/ml között volt. A betegek közel 53%-a részesült korábban 5-alfa-reduktáz-gátló vagy alfa1-adrenoreceptor antagonista kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés első két évében a Nemzetközi Prosztata Tünet Pontrendszer (International Prostate Symptom Score, IPSS), egy 8 részből álló, az AUA-SI-n (American Urological Association Symptom Index) alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve. A másodlagos hatásossági végpont a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata volt. A kombináció az IPSS szerint az dutaszteridhez képest 3 hónap, a tamszulozinhoz képest 9 hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a szignifikancia a dutaszteridhez és a tamszulozinhoz képest is 6 hónap után volt kimutatható.

A dutaszterid és a tamszulozin kombinációja jobban javítja a tüneteket, mint bármelyik a két komponens közül külön-külön adagolva. 2-éves kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikáns korrigált átlagos javulást mutatott a tüneti pontszámban a -6,2 egység kiindulási értékhez képest.

A vizeletáramlás átlagos javulásának korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest 2,4 ml/perc volt a kombinációs kezeléssel, 1,9 ml/perc a dutaszteriddel és 0,9 ml/perc a tamszulozinnal. A BPH Impact Index (BII) javulás korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest -2,1 egység volt a kombinált terápiával, -1,7 a dutaszteriddel és -1,5 a tamszulozinnal.
Ez a vizeletáramlás és a BII terén tapasztalt javulás statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében, mindkét monoterápiával összehasonlítva.

A teljes prosztata és az átmeneti zóna térfogatcsökkenése a 2-éves kezelés után statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében a tamszulozin-monoterápiával összehasonlítva.

A 4-éves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95%-os CI, 54,7%-74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). A dutaszterid monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%-kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p=0,18 [95%-os CI, (-10,9%)-41,7%]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya a dutaszteriddel 5,2% volt.

A négyéves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS romlás ?4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés (UTI), és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztatatünet-skála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. Az IPSS egy 8 részből álló, az AUA-SI-n alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve.
A négyéves kezelés utáni eredményeket az alábbiakban mutatjuk be:

Paraméter

Időpont
Kombináció
Dutaszterid
Tamszulozin
Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%)
előfordulás a 48. hónapban
4,2
5,2
11,9a
Klinikai progresszió* (%)
48. hónap
12,6
17,8b
21,5a
IPSS (egységek)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Prosztata térfogata (ml)
[Kiindulás]
48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4,6a
Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)#M
[Kiindulás]
48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
BPH Impact Index (BII) (egységek)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS 8. kérdés (BPH-val összefüggő egészségi állapot) (egység)
[Kiindulás]
48. hónap (eltérés a kiindulástól)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
A kiindulási értékek középértékek és a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások
* A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS ?4 ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség.
#M Kiválasztott vizsgálóhelyeken mérve (a randomizált betegek 13%-a).
a) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48. hónapban (p<0,001)
b) A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a dutaszteriddel szemben a 48. hónapban (p <0,001)

Dutaszterid

Három primer hatékonysági 2 éves, multicentrikus, nemzetközi, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet hasonlítottak össze placeboval 4325, közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegen, akiknek a prosztatája ?30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5 és 10 ng/ml között volt. Ezután a vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 4 évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódott, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5 mg-os dutaszterid adagot kapta. A kezdetben a placebocsoportba randomizált betegek 37%-a és a dutaszerid-csoportba randomizált betegek 40% a maradt a vizsgálatban a 4. évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban résztvevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét.

A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatti műtét előfordulása voltak.

Az AUA-SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb pontszám 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6-havi, 1-évi, illetve 2-évi kezelés után a placebocsoportban az észlelt javulás 2,5; 2,5; illetve 2,3 pont, míg a dutaszterid-csoportban a javulás 3,2; 3,8; illetve 4,5 pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA-SI-n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében.

Qmax (maximális vizeletáramlás)

A kezelés kezdetekor a közepes Qmax érték kb. 10 ml/mp volt (a normál Qmax ? 15 ml/mp). Egy, illetve két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebocsoportban 0,8, illetve 0,9 ml/mp, az dutaszterid-csoportban pedig 1,7 illetve 2,0 ml/mp volt. Az első hónaptól a 24. hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt növekedése folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében is.

Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás

Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebocsoportban 4,2% volt, szemben a dutaszterid-csoportban tapasztalt 1,8%-kal (57%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy akut vizeletretenciós eset elkerüléséhez két évig kell kezelni 42 beteget (95%-os CI 30-73).

Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebocsoportban és 2,2% a dutaszterid-csoportban (48%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy egy műtéti beavatkozás elkerüléséhez két évig kell kezelni 51 beteget (95%-os CI33-109).

Hajeloszlás

A III. fázisú klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszteridnek a hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5-alfa-reduktáz-gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál (férfiak androgén eredetű hajhullása) akár serkenthetik is a hajnövekedést.

Pajzsmirigyműködés

Egy évig tartó vizsgálatban egészséges férfiakon értékelték a pajzsmirigy működését. A dutaszterid-kezelés során a szabad tiroxin-szintek nem változtak, de az egyéves kezelés végén a TSH-szintek enyhén emelkedtek (0,4 MCUI/ml-rel) a placebocsoporthoz viszonyítva. Ugyanakkor, a TSH-szintek változása miatt, az átlag TSH-értékek (1,4-1,9 MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5-5/6 MCIU/ml), és a szabad tiroxin-szintek stabilan a normál tartományon belül voltak mind a placebo, mind a dutaszterid-csoportban, a TSH-szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló bizonyíték, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését.

Emlődaganatok

A 2 évig tartó, 3374 betegévnek megfelelő dutaszterid-kezelést felmutató klinikai vizsgálat során és a 2 évig tartó nyílt elrendezésű kiterjesztés kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek körében 2 esetben, a placebóval kezelteknél pedig egy esetben diagnosztizáltak férfi emlőrákot. A 4 éves időtartamú CombAT és REDUCE klinikai vizsgálatban, amelyekben 17489 betegévnyi dutaszterid, valamint 5027 betegévnyi kombinált dutaszterid és tamszulozin-expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákot.

Két esetkontrollos, epidemiológiai vizsgálatot végeztek, egyiket egy USA-beli (n=339 emlőrák eset és n=6780 kontroll eset), míg a másikat egy Egyesült Királyságban működő (n=398 emlőrák eset és n=3930 kontroll eset) egészségügyi adatbázisból, amelyek nem mutatták a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5 ARI-k alkalmazása során (lásd 4.4 pont).
Az első vizsgálat eredményei nem jeleztek pozitív kapcsolatot a férfi emlőrák vonatkozásában (a ? 1 évnyi alkalmazás előtti emlőrák diagnózis relatív kockázata: 0,70: 95%-os CI 0,34-1,45 összehasonlítva az ? 1 évnyi alkalmazással). A második vizsgálatban az 5 ARI-k alkalmazásával összefüggő emlőrák becsült esélyhányadosa az 5 ARI-k alkalmazásának hiányával összehasonlítva: 1,08: 95%-os CI 0,62, 1,87).

A férfi emlőrák és a dutaszterid hosszú időtartamú alkalmazása közötti ok-okozati kapcsolatot nem állapították meg.

A férfi fertilitásra gyakorolt hatások

Napi 0,5 mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18-52 éves egészséges önkénteseken (n=27 dutaszterid, n=23 placebo), 52 hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24 héten keresztül. Az 52. héten az össz-spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid-csoportban, a placebocsoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A spermakoncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A 24 hetes követési idő után az össz-spermaszám átlagos változása a dutaszterid-csoportban a kiindulási értéknél 23%-kal alacsonyabb maradt. Míg az összes többi sperma paraméter az összes időpontban a normál tartományban maradt, és nem érte el a klinikailag szignifikáns eltérés előre meghatározott kritériumait (30%), két dutaszteridet szedő egyénnél a spermaszám a kiindulási érték 90%-ánál nagyobb mértékben csökkent az 52. héten, majd részlegesen javult a 24 hetes követési idő alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki.

Cardiovascularis mellékhatások

Egy 4 éves BPH-vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben a dutaszteridet és a tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: a dutaszteridnél (4/1623, 0,2%) és a tamszulozinnál (10/1611 (0,6%).

Egy másik 4 éves vizsgálatban 8231, 50- 75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák-biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5 mg dutaszteridet szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). E vizsgálat post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet és egy alfa1-adrenoreceptor antagonistát egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben a dutaszteridet alfa1-adrenoreceptor antagonista nélkül szedőkkel (18/2953, 0,6%), a placebót és egy alfa1-adrenoreceptor antagonistát szedőkkel (1/1399, <0,1%), valamint a placebót alfa1-adrenoreceptor antagonista nélkül szedőkkel (15/2727, 0,6%).

Egy 12 randomizált - placebo- vagy komparátorkontrollos - klinikai vizsgálatot (n=18802) magában foglaló meta-analízisben, amelyben a dutaszterid alkalmazásából származó cardiovascularis mellékhatás kialakulás (kontrollcsoportokhoz hasonlított) kockázatát értékelték, nem figyelték meg a szívelégtelenség (RR 1,05: 95%-os CI 0,71-1,57), az akut myocardialis infarctus (RR 1,00; 95%-os CI 0,77-1,30), illetve a stroke (RR 1,20; 95%-os CI 0,88-1,64) kockázatának statisztikailag szignifikáns, konzisztens emelkedését.

A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok

Egy 4 éves, placebót és dutaszteridet összehasonlító vizsgálatban 8231, 50-75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat), 6706 betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztatából vett tűbiopsziás minta a Gleason-pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517 betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony stádiumú (70%-ban 5-6 Gleason-pontszámú) daganatot diagnosztizáltak.

A dutaszterid-csoportban a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n = 29, 0,9%) figyelték meg a placebocsoporttal szemben (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Az 1. és a 2. évben a 8-10 Gleason-pontszámú betegek száma hasonló volt a dutaszterid (n = 17, 0,5%) és a placebocsoportban (n = 18, 0,5%). A 3. és a 4. évben több 8-10 Gleason-pontszámú daganatot diagnosztizáltak a dutaszterid csoportban (n = 12, 0,5%) a placebocsoporthoz képest (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4 évnél hosszabb adatok a dutaszterid hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8-10 Gleason-pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon (1-2. év, illetve 3-4. év) átívelő százalékos aránya azonos volt a dutaszterid csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebocsoportban a 8-10 Gleason-pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3-4. évben (< 0,1%), mint az 1-2. évben (0,5%) (lásd 4.4 pont). A 7-10 Gleason-pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p = 0,81).

A REDUCE vizsgálatot követő további 2 éves követéses vizsgálatban nem észlelték a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatarákok egyetlen új esetét sem.

A 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8-10 Gleason-pontszámú daganatok előfordulása a dutaszterid esetében n = 8 (0,5%), a tamszulozin esetében n = 11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n = 5 (0,3%) volt.

Négy különböző epidemiológiai, populációalapú vizsgálat (amelyek közül kettőbe összesen 174895 fős, egybe 13892 fős és további egybe 38058 fős populációt vontak be) eredményei alapján az 5-alfa-reduktázgátlók alkalmazása nem mutatott összefüggést sem az előrehaladott prosztatarák, sem a prosztatarák előfordulásával, sem pedig az összmortalitással.

A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem világos.

A szexuális működésre gyakorolt hatás

A dutaszterid-tamszulozin kombináció szexuális működésre gyakorolt hatását kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték szexuálisan aktív, BPH-ban szenvedő férfiakban (n=243 dutaszterid-tamszulozin kombinációt és n=246 placebót szedő résztvevővel). A Men's Sexual Health Questionnaire (Férfiak Szexuális Egészsége Kérdőív - MSHQ)-ban elért pontszám statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb csökkenését (romlását) figyelték meg a kombinációs kezelést kapó csoportban a 12. hónapban. A pontszám csökkenése főként az ejakuláció romlásával és az általános elégedettség doménnel, mintsem az erekció doménnel állt kapcsolatban. Ezek a hatások nem befolyásolták a résztvevők dutaszterid-tamszulozin kombinációval kapcsolatos megítélését, amelyet a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb megelégedéssel értékeltek a vizsgálat 12 hónapja alatt, a placebóval összehasonlítva (p<0,05). Ebben a vizsgálatban a 12 hónapos kezelés során előfordultak szexuális eredetű mellékhatások, amelyek kb. fele a kezelés abbahagyását követően 6 hónapon belül rendeződött.

A dutaszterid-tamszulozin kombináció és a dutaszterid monoterápia ismert módon okoz a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatásokat (lásd 4.8 pont).

Amint más klinikai vizsgálatokban (köztül a CombAT-ban és a REDUCE-ban) megfigyelték, a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezelés folytatása során idővel csökkent.

Tamszulozin

A tamszulozin fokozza a maximális vizeletáramlást. A prosztata és az ureter simaizmának ellazításával enyhíti az obstrukciót, ezáltal javítja az hólyagürítési tüneteket. Javítja a visszatartási tüneteket is, amelyben a húgyhólyag instabilitása fontos szerepet játszik. A visszatartási és ürítési tünetekre gyakorolt hatás a hosszantartó kezelés során fennmarad. A műtét vagy katéterezés szükségessége időben jelentősen kitolódik.

?z alfa1-adrenoreceptor antagonisták a perifériás rezisztencia csökkentésével vérnyomáscsökkenést okozhatnak. Tamszulozinnal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős vérnyomásesést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dutaszterid-tamszulozin kombináció és a külön dutaszterid és tamszulozin kapszulák egyidejű adagolása között bioegyenértékűséget állapítottak meg.

Egyszeri dózisú bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek mind éhomi mind jóllakott állapotban. A Cmax 30%-os csökkenését figyelték meg a dutaszterid-tamszulozin kombináció tamszulozin komponense esetében telt gyomorra, az éhomi állapothoz képest. Az étel nem befolyásolta a tamszulozin AUC-értékét.

Felszívódás

Dutaszterid
Egyetlen 0,5 mg-os dózis orális adagolása után a dutaszterid 1-3 óra alatt éri el a plazmában a csúcskoncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Tamszulozin
A tamszulozin a bélből szívódik fel, és biohasznosulása csaknem teljes. Azonban a tamszulozin felszívódásának sebessége és mértéke csökken, ha étkezéstől számított 30 percen belül veszik be. Az egységes felszívódást segíti, ha a beteg mindig ugyanazon étkezés után veszi be a Tadusta-t. A tamszulozin dózisarányos plazma expozíciót mutat.

Egyszeri tamszulozin dózis után telt gyomor esetén a plazmakoncentráció kb. 6 óra alatt éri el a maximumot, és dinamikus egyensúlyi állapotban (ami többszörös adagolás esetén 5 nap alatt alakul ki) az átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax a betegeknél kb. kétharmaddal magasabb, mint egyszeri adagolás után. Bár ezt idősebb betegeknél észlelték, fiatalabb betegek esetében is hasonló eredményre lehet számítani.

Eloszlás

Dutaszterid
A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300-500 l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Naponkénti adagolás mellett, egy hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri a dinamikus egyensúlyi szint 65%-át, 3 hónap után pedig a 90%-át.
Napi egyszeri 0,5 mg adásával 6 hónap alatt kb. 40 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi szérumszint (Css) érhető el. A dutaszteridnek átlag 11,5%-a kerül át a szérumból az ondóba.

Tamszulozin
Emberben a tamszulozin körülbelül 99%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata kicsi (kb. 0,2 l/kg).

Biotranszformáció

Dutaszterid
A dutaszterid in vivo nagymértékben metabolizálódik. In vitro a dutaszterid a citokróm P450 3A4 és 3A5 enzimek hatására átalakul három monohidroxilezett és egy dihidroxilezett metabolittá.

Napi 0,5 mg dutaszterid dinamikus egyensúlyi állapotig tartó per os adagolásával az alkalmazott dózis 1,0-5,4%-a (átlag 5,4%) ürül a széklettel változatlan formában. A fennmaradó rész 4 fő metabolit formájában ürül a széklettel, valamennyi gyógyszereredetű vegyület 39, 21, 7, illetve 7%-át teszik ki, továbbá 6 kevésbé jelentős metabolit is ürül (mindegyik 5%-nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki változatlan dutaszterid (kevesebb, mint az adag 0,1%-a).

Tamszulozin
Emberben nem történik enantiomer biokonverzió tamszulozin-hidrokloridból [R(-) izomer] S(+) izomerré. A tamszulozin-hidrokloridot a citokróm P450 enzimek nagymértékben metabolizálják a májban, és az adag kevesebb mint 10%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Mindazonáltal a metabolitok farmakokinetikai profilját emberben nem határozták meg. In vitro eredmények arra utalnak, hogy a CYP3A4 és a CYP2D6 vesz részt a tamszulozin metabolizmusában, valamint kisebb mértékben más CYP izoenzimek is. A hepatikus gyógyszermetabolizáló enzimek gátlása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.4 és 4.5 pont). A tamszulozin-hidroklorid metabolitjai a renális kiürülés előtt nagymértékben konjugálódnak glükuroniddá vagy szulfáttá.

Elimináció

Dutaszterid
A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációknál telíthető, míg a másik nem telíthető.
Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb, mint 3 ng/ml) a dutaszterid mind a koncentrációfüggő, mind a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt gyorsan ürül. 5 mg-os vagy annál kisebb egyszeri adagok esetén gyors clearance és rövid, 3-9-napos felezési idő tapasztalható.

Ismételten adagolt 0,5 mg/nap dózissal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3-5 hét.

Tamszulozin
A tamszulozin és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek. A dózis közel 9%-a ürül változatlan hatóanyag formájában.

Intravénás adást vagy egy azonnali kioldódású gyógyszerforma orális alkalmazását követően a tamszulozin eliminációs felezési ideje a plazmában 5-7 óra. A módosított kioldódású tamszulozin kapszulák esetében a felszívódási sebességet kontrolláló farmakokinetikának köszönhetően a tamszulozin látszólagos eliminációs felezési ideje telt gyomorra történt bevétel esetén körülbelül 10 óra, míg dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 13 óra.

Idősek

Dutaszterid
A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5 mg dutaszterid beadását követően 36 egészséges, 24-87 év közötti életkorú férfi önkéntesen vizsgálták. Az életkornak nem volt jelentős hatása a dutaszterid-expozícióra, de a felezési idő az 50 év alatti férfiakban rövidebb volt. A felezési idő nem mutatott statisztikai különbséget az 50-69 évesek csoportja és a 70 évesnél idősebbek között.

Tamszulozin
A teljes tamszulozin-hidroklorid-expozíció (AUC) és a felezési idő vizsgálatok közötti összehasonlítás arra utal, hogy a tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikai diszpozíciója idősebb férfiakban kissé meghosszabbodhat, összehasonlítva a fiatal egészséges férfi önkéntesekkel. A tényleges clearance független a tamszulozin-hidroklorid AAG-hez (alfa-1 savas glikoprotein)való kötődésétől, de az életkor növekedésével csökken; 55-75 év közötti betegekben a teljes expozíció 40%-kal magasabb, mint a 20-32 év közöttiekben.

Vesekárosodás

Dutaszterid
A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy dinamikus egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5 mg dutaszterid dózis kevesebb, mint 0,1%-a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintjének klinikailag jelentős emelkedése (lásd 4.2 pont).

Tamszulozin
A tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikáját 6 enyhe és közepesen súlyos (30? CLcr <70 ml/perc/1,73m2), illetve közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (10? CLcr <30 ml/perc/1,73m2) szenvedő betegben és 6 egészséges egyénben hasonlították össze (CLcr >90 ml/perc/1,73m2). Miközben a megváltozott AAG-kötődés eredményeképp változást figyeltek meg a tamszulozin plazmakoncentrációjában, a tamszulozin-hidroklorid szabad (aktív) koncentrációja és a tényleges clearance viszonylagosan állandó maradt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a tamszulozin-hidroklorid kapszulák adagolásának a módosítása. Viszont végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket (CLcr <10 ml/perc/1,73m2) nem vizsgáltak.

Májkárosodás

Dutaszterid
A májkárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.3 pont). Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolizmus útján eliminálódik, magasabb dutaszterid plazmaszintek és hosszabb felezési idő várható az ilyen betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Tamszulozin
A tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikáját 8 közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő (Child-Pugh szerinti A és B stádium) betegben és 8 egészséges egyénben hasonlították össze. Miközben a megváltozott AAG-kötődés eredményeként változást figyeltek meg a tamszulozin-hidroklorid teljes plazmakoncentrációjában, a tamszulozin-hidroklorid szabad (aktív) koncentrációja nem változott jelentősen, csupán a szabad tamszulozin-hidroklorid tényleges clearance-e változott kis mértékben (32%). Ezért közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegek esetében nem szükséges a tamszulozin-hidroklorid adagolás módosítása. A tamszulozin-hidrokloridot nem vizsgálták súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegekben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dutaszterid-tamszulozin kombinációval nem végeztek preklinikai vizsgálatokat. A dutaszteridet és a tamszulozin-hidrokloridot külön-külön széleskörben vizsgálták állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban, és az eredmények összhangban álltak az 5-alfa-reduktáz-gátlók és alfa1-adrenoreceptor antagonisták ismert farmakológiai hatásaival. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik.

Dutaszterid

A jelenleg rendelkezésre álló általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok emberre vonatkozó különös veszélyt nem mutattak.

Hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok a prosztata és a mellékhere súlycsökkenését, a járulékos nemi mirigyek csökkent kiválasztását és a fertilitási index csökkenését mutatták (ez a dutaszterid farmakológiai hatásának következménye). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Mint általában az 5-alfa-reduktáz-gátlók esetében, a hím magzatok feminizálódását figyelték meg patkányoknál és nyulaknál, amikor dutaszteridet adtak nekik a gestatio alatt. A dutaszteridet kimutatták olyan nőstény patkányok vérében, amelyek dutaszteriddel kezelt hím patkányokkal közösültek. Vemhes főemlősöknek dutaszteridet adva nem észlelték a hím magzatok feminizálódásának a jeleit, még a humán ondóban előforduló vérszinteknél jóval magasabb vérszintek mellett sem. Nem valószínű, hogy egy hím magzat fejlődését kórosan befolyásolja az ondóval átvitt dutaszterid.

Tamszulozin

Az általános toxicitási, genotoxicitási vizsgálatok a tamszulozin farmakológiai tulajdonságával összefüggő kockázatokon kívül különös veszélyt nem mutattak az emberre nézve.

Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a tamszulozin-hidroklorid növelte a proliferatív elváltozások gyakoriságát a nőstények emlőmirigyeiben. Ezeket az észleléseket, amelyeket valószínűleg a hyperprolactinaemia közvetít és csak magas dózisokban fordulnak elő, nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A tamszulozin-hidroklorid nagy dózisokban reverzibilisen csökkentette a hím patkányok termékenységét, amelynek hátterében az ondótérfogat megváltozása, illetve az ejakulációs zavar áll. A tamszulozin spermiumszámra és spermium-funkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Vemhes nőstény patkányoknak és nyulaknak a terápiás dózisnál magasabb adagokban adva tamszulozin-hidrokloridot, magzati károsodás nem igazolódott.