Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos intravénás injekcióhoz és infúzióhoz. Tiszta, piros színű, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg, ill. 50 mg, ill. 100 mg epirubicin-hidroklorid ampullánként (5 ml, ill. 25 ml, ill. 50 ml). 1 ml oldatos injekció vagy infúzió 2 mg epirubicin-hidroklorid-ot tartalmaz hatóanyagként. Ismert hatású segédanyagok: Az Epirubicin Sandoz 2 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz és infúzióhoz készítmény 3,5 mg (0,15 mmol) nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid, hígított sósav (pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Malignus daganatok: Az epirubicin-hidroklorid hatékonynak bizonyult emlő-, gyomor-, máj-, pancreas-, fej és nyak-, colorectalis, tüdő- és ovariális karcinóma, lágyrész szarkómák, limfómák, akut leukémiák, valamint intravesicalisan papilláris superficialis húgyhólyag karcinómák kezelésében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hagyományos adagolás Intravénásan (lehetőleg infúzió formájában) a legtöbb vizsgálatban alkalmazott adag: Ha az epirubicin-hidrokloridot monoterápiában alkalmazzák, a felnőtteknek ajánlott adag 60-90 mg/m2/testfelszín. Ezt az adagot 21 naponként ismételni kell, a beteg hematológiai státuszától és csontvelőműködésétől függően. Amennyiben toxicitási tünetek alakulnak ki, így neutropenia/neutropeniás láz, vagy thrombocytopenia (ami még fennállhat a 21. napon), a dózis módosítására, vagy a következő dózis beadásának elhalasztására lehet szükség. Magas dózisú adagolás Tüdőkarcinóma: A tüdőkarcinóma kezelésére monoterápiaként, nagy dózisban alkalmazott epirubicin-hidrokloridot az alábbi protokollnak megfelelően kell adni: * Kissejtes tüdőkarcinóma (korábban nem kezelt): 120 mg/m2 az 1. napon, három hetente. * Nem kissejtes tüdőkarcinóma (korábban nem kezelt laphámsejtes, nagysejtes és adenokarcinóma): 135 mg/m2 az 1. napon vagy 45 mg/m2 az 1., 2., és 3. napon, három hetente. Emlőkarcinóma: Az emlőkarcinóma korai stádiumában lévő, pozitív nyirokcsomókkal rendelkező betegek adjuváns kezelése esetén az epirubicin-hidroklorid javasolt adagja: 100 mg/m2-től (egyszeri adag az 1. napon) 120 mg/m2-ig (két adagra elosztva az 1. és a 8. napra) 3-4 hetente, intravénás ciklofoszfamiddal, 5-fluorouracillal és per os tamoxifennel kombinációban adva. Nagy dózisú kezelésnél az epirubicin-hidrokloridot 3-5 perces intravénás bólusként, vagy legfeljebb 30 percig tartó infúzió formájában lehet alkalmazni. Alacsonyabb adag (hagyományos kezelés esetén 60-75 mg/m2, nagydózisú kezelés esetén 105-120 mg/m2) vagy a következő adag elhalasztása javasolt olyan betegeknél, akiknek csontvelőfunkciója a korábbi kemoterápiás vagy sugárkezelés, az életkor, vagy daganatos csontvelő infiltrációja miatt károsodott. A ciklusonként beadandó teljes adagot 2-3 egymást követő napra elosztva lehet beadni. Amennyiben az epirubicin-hidrokloridot más citosztatikumokkal kombinációban alkalmazzák, az epirubicin-hidroklorid adagot megfelelő mértékben kell csökkenteni. Károsodott májműködés Mivel az epirubicin-hidroklorid alapvetően a májban metabolizálódik, csökkent májfunkciók esetén a dózist csökkenteni kell. Mérsékelt májkárosodás (bilirubin 1,4-3 mg/100 ml) esetén 50%-os, súlyos májkárosodás (>3 mg/100 ml) esetén 75%-os dózisredukcióra van szükség. Károsodott veseműködés Mérsékelt vesekárosodás fennállásakor nincs szükség a dózis csökkentésére, tekintettel arra, hogy ezen az úton csak kis mennyiségű epirubicin-hidroklorid ürül. Azonban súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (szérum kreatinin >5 mg/dl) szükséges lehet az adag módosítása. Gyermekek Az epirubicin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénásan vagy intravesicalisan alkalmazható. Az epirubicin-hidroklorid per os nem hatásos, és intramuscularisan, ill. intrathecalisan sem adható. Intravénás alkalmazás Gondoskodni kell az extravazáció elkerüléséről (lásd 4.4 pont). Extravazáció esetén az adagolást azonnal fel kell függeszteni. Célszerű a gyógyszert a bekötött nátrium-klorid infúzió vezetékébe adni, miután meggyőződnek a vénába szúrt tű megfelelő működésérő1. Ily módon a gyógyszer paravénás adásának kockázata minimálisra csökkenthető, és a gyógyszer beadása után a véna megfelelően átöblíthető az infúzióval. Az epirubicin-hidroklorid paravénás adása súlyos szövetkárosodáshoz, esetleg elhaláshoz vezethet. A vénafal szklerózisa akkor következhet be, ha vékony vénába, illetve, ha ismételten ugyanabba a vénába kerül a gyógyszer. Az infúzió lehet 0,9 %-os nátrium-klorid vagy 5 %-os glukóz oldat. Intravesicalis alkalmazás Az epirubicin-hidroklorid intravesicalisan is alkalmazható felületes húgyhólyag karcinóma és in situ karcinóma kezelésére, valamint profilaktikusan transurethralis rezekció után a kiújulás megelőzésére. A húgyhólyag falában terjedő invazív tumorok kezelésére nem adható intravesicalisan, ilyenkor megfelelőbb a szisztémás kezelés vagy a műtét (lásd 4.3 pont). A felületes húgyhólyag karcinómák kezelésére az alábbi protokoll alkalmazása javasolt, a lentebb található oldási táblázat felhasználásával (a készítmény hígítása 0,9%-os nátrium-klorid oldattal, vagy steril vízzel történik, lásd 6.6 pont). Nyolc héten át heti 50 mg-ot juttatnak be a húgyhólyagba. Kémiai cystitis fellépte esetén az adagot 30 mg-ra kell csökkenteni. In situ carcinomák esetében az adag 80 mg-ig emelhető, a beteg egyéni toleranciája függvényében. Felületes hólyagtumorok esetén a transurethralis rezekció után a recidiva megelőzésére 4 héten át heti 50 mg, majd havonta egyszer 50 mg javasolt 11 hónapon át intravesicalisan. HÍGÍTÁSI TÁBLÁZAT A HÓLYAGÖBLÍTÉSHEZ HASZNÁLT OLDATOKHOZ Szükséges epirubicin-hidroklorid dózisa A 2 mg/ml epirubicin-hidroklorid injekció térfogata A hígításra használt steril víz, vagy 0,9%-os steril sóoldat térfogata Hólyagöblítéshez használt teljes térfogat 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Az oldatot 1 órán át a hólyagban kell tartani. A vizelettel történő nemkívánatos hígulás elkerülésére a beteget arra kell kérni, hogy az installációt megelőző 12 órában ne igyon semmilyen folyadékot. Az installáció alatt a beteget időnként meg kell fordítani, és arra kell kérni, hogy az installáció befejezésekor ürítsen vizeletet. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Egyéb antraciklin vagy antracéndion készítményekkel szembeni túlérzékenység. * Szoptatás. Intravénás alkalmazás esetén - tartós mieloszupresszió, - súlyos májkárosodás, - cardiomyopathia, - nemrég lezajlott szívinfarktus, - súlyos ritmuszavar, - korábban maximális kumulatív dózisú epirubicin-hidroklorid és/vagy egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett kezelés (lásd 4.4 pont), - akut szisztémás fertőzésekben szenvedő betegek, - instabil angina pectoris. Intravezikális alkalmazás esetén - húgyúti fertőzések, - hólyaggyulladás, - hematúria, - hólyagba penetráló invazív tumorok, - katéterezéssel kapcsolatos problémák. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános: Az Epirubicin Sandoz készítmény kizárólag a kemoterápiás kezelésben jártas orvos felügyelete alatt adható. Az epirubicin-hidroklorid-kezelés megkezdése előtt a betegnek fel kell épülnie a korábban alkalmazott kemoterápiás kezelésekkel kapcsolatos akut mellékhatásokból (pl. stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia, valamint generalizált fertőzések). A nagydózisú (pl. ?90 mg/m2 3-4 hetenként) epirubicin-hidrokloridkezelés okozta nemkívánatos események hasonlóak a standard dózisú (<90 mg/m2 3-4 hetenként) kezelésnél tapasztaltakhoz, azonban a neutropenia és stomatitis/nyálkahártya-gyulladás súlyosabb fokú lehet. A nagydózisú epirubicin-hidroklorid-kezelésnél fokozottan kell figyelni a beteget a nagyfokú csontvelő-depresszió okozta lehetséges klinikai szövődmények miatt. Szívműködés A kardiotoxicitás az antraciklin kezelés kockázata, amely jelentkezhet korai (azaz akut) vagy késői (azaz késleltetett) események formájában. Korai (azaz akut) események Az epirubicin-hidroklorid -kezelés korai kardiotoxicitása elsősorban szinusz tachycardia és/vagy EKG (elektrokardiogram) eltérések formájában, például nem specifikus ST-T hullám változások alakjában jelentkezik. Beszámoltak tachyarrhythmiákról, beleértve a korai (premature) kamrai összehúzódásokat, a kamrai tachycardiát és bradycardiát, valamint az antrioventrikuláris blokkról és a szárblokkról. Ezek a hatások általában nem jelzik előre az ezt követően kifejlődő késői kardiotoxicitást, klinikailag ritkán fontosak és általában nem képezik az epirubicin-hidroklorid kezelés megszakításának indokát. Késői (azaz késleltetett) események A késleltetett kardiotoxicitás általában az epirubicin-hidroklorid -kezelés késői időszakában fejlődik ki, vagy a kezelés befejezése után 2-3 hónapon belül, azonban még későbbi eseményeket is közöltek (a kezelés befejezése után több hónappal vagy évvel). A késő cardiomyopathia jelentkezhet csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) és/vagy pangásos szívelégtelenség jeleivel és tüneteivel, például dyspnoéval, tüdőödémával, pangásos ödémával, szívmegnagyobbodással, hepatomegáliával, oliguriával, ascitesszel, mellkasi folyadékgyülemmel és galopp ritmussal. Az életveszélyes kongesztív szívelégtelenség az antraciklin által kiváltott cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer kumulatív dózist korlátozó toxicitását jelenti. A kongesztív szívelégtelenség kialakulásának kockázata gyorsan fokozódik, ahogyan az epirubicin-hidroklorid teljes kumulatív dózisa meghaladja a 900 mg/m2 adagot; ezt a kumulatív dózist kizárólag rendkívül körültekintően szabad túllépni (lásd 5.1 pont). Az epirubicin-hidroklorid -kezelés megkezdése előtt értékelni kell a beteg szívműködését és azt a kezelés ideje alatt ellenőrizni kell a súlyos szívkárosodás előfordulási kockázatának minimalizálása érdekében. A kockázat csökkenthető, ha a kezelés alatt rendszeresen ellenőrzik a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF), s az epirubicin-hidroklorid -kezelést a funkcióromlás első jelekor fel kell függeszteni. A szívműködés ismételt ellenőrzésének (a LVEF mérésének) megfelelő kvantitatív módszere a többszörösen kapuzott radionuklid angiográphia (MUGA) vagy az echocardiographia. A kezelés megkezdésekor a szívműködés felmérése javasolt egy EKG valamint egy MUGA vagy ECHO vizsgálat segítségével, főként azokban a betegekben, akiknél a kardiotoxicitás kockázata nagyobb. Javasolt az LVEF ismételt mérése MUGA vagy ECHO vizsgálattal, különösen magasabb kumulatív antraciklin adagok alkalmazása mellett. A mérés során alkalmazott technika az utánkövetés során legyen végig azonos. Tekintettel a cardiomyopathia kockázatára, a 900 mg/m2 kumulatív epirubicin-hidroklorid dózist kizárólag rendkívül körültekintően szabad túllépni. A kardiotoxicitás kockázatát jelenti az aktív vagy nyugvó szakban levő kardiovaszkuláris betegség, a mediasztinális/perikardiális terület korábbi vagy egyidejű sugárkezelése, korábbi kezelés antraciklinekkel vagy antracéndionokkal, a szívizom kontraktilitását csökkentő illetve kardiotoxikus egyéb gyógyszerek (pl. trasztuzumab) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont), amely az időseken megnövekedett kockázattal jár. A trasztuzumab monoterápiában vagy antraciklinekkel, így epirubicin-hidrokloridal történő együttes adása során szívelégtelenséget (NYHA II-IV. osztály) figyeltek meg. Ez közepesen súlyos, súlyos és halálos is lehet. A trasztuzumab és antraciklinek, így epirubicin-hidroklorid együttes adását, a jól kontrollált, kardiális monitorozás mellett végzett klinikai vizsgálatok kivételével, kerülni kell. A trasztuzumab-kezelés szintén kardiotoxicitási rizikót jelent a korábban antraciklineket szedő betegeknél, bár a rizikó alacsonyabb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek együttes adása esetén. Mivel a trasztuzumab felezési ideje körülbelül 28-38 nap , a trasztuzumab kezelés befejezése után a trasztuzumab 27 hétig jelen lehet a véráramban. A trasztuzumab kezelést követően antraciklineket, így epirubicin-hidrokloridot szedő betegeknél a kardiotoxicitás rizikója növekedett lehet. Amennyiben lehetséges, az antraciklin-alapú kezelés a trasztuzumab kezelés befejezésétől legalább 27 hétig kerülendő. Ha antraciklinek, így epirubicin-hidroklorid alkalmazására kerül sor, a beteg kardiális funkciójának körültekintő monitorozása javasolt. Amennyiben szimptomatikus szívelégtelenség alakul ki az epirubicin-hidroklorid -kezelést követő trasztuzumab terápia során, az állapotnak megfelelő standard gyógyszerek alkalmazása javasolt. A szívműködést különösen szorosan kell ellenőrizni magas kumulatív adagokat kapó, valamint fokozott kockázattal bíró betegek esetében. Az epirubicin-hidroklorid-kezelés okozta kardiotoxicitás azonban alacsonyabb kumulatív adagok mellett is kialakulhat, függetlenül a fennálló kardiális rizikófaktoroktól. Valószínű, hogy az epirubicin-hidroklorid és egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása összeadódik. Hematológiai toxicitás Egyéb citosztatikus készítményekhez hasonlóan az epirubicin-hidroklorid is okozhat mieloszupressziót. Minden egyes epirubicin-hidroklorid-kezelési ciklus előtt és közben ellenőrizni kell a hematológiai paramétereket, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot (WBC). A dózisfüggő, reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia (neutropenia) jellemzi elsősorban az epirubicin-hidroklorid hematológiai toxicitását, és ez ennek a gyógyszernek a leggyakoribb, akut dózist korlátozó toxicitása. A leukopenia és neutropenia általában súlyosabb nagyobb adagok alkalmazása után, a nadír a legtöbb esetben a gyógyszer beadását követő 10-14. napon alakul ki; ez általában átmeneti és a fehérvérsejt-/neutrophilszám a legtöbb esetben a 21. napra visszatér a normál értékre. Thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A súlyos csontvelő-depresszió klinikai következménye lehet a láz, fertőzés, szepszis/szeptikémia, szeptikus sokk, vérzések, szöveti hipoxia és halál. Szekunder leukémia Szekunder leukémiát (preleukémiás fázissal vagy anélkül) jelentettek antraciklinekkel, így epirubicin-hidrokloridal kezelt betegekben is. A szekunder leukémia gyakoribb, ha ezeket a gyógyszereket DNS-t károsító daganatellenes készítményekkel együtt adják, vagy sugárkezeléssel kombinálják, vagy ha a betegek már többféle citosztatikus kezelésben részesültek, vagy ha az antraciklineket emelt adagban kapták. Ezek a leukémiás esetek 1-3 éves latenciaidővel alakulhatnak ki (lásd 5.1 pont). Gyomor-bélrendszer Az epirubicin-hidroklorid emetogén. A nyálkahártya-gyulladás/stomatitis a gyógyszer beadása után általában hamar kialakul és súlyos esetben néhány nap alatt nyálkahártya-fekélyek kialakulásához vezethet. Ez a nemkívánatos esemény a legtöbb beteg esetében a kezelés harmadik hetére rendeződik. Májműködés Az epirubicin-hidroklorid főleg a hepatobiliaris rendszeren át választódik ki. Az epirubicin-hidroklorid -kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérum össz-bilirubin és az SGOT-szintet. Azokban a betegekben, akiknek magasabb a bilirubin vagy az SGOT-szintjük, lelassulhat a gyógyszer kiürülése, és ezáltal fokozódhat az általános toxicitás. Ezekben a betegekben kisebb adagok alkalmazása javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos májbetegeknek nem szabad epirubicin-hidrokloridot adni (lásd 4.3 pont). Veseműködés A kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérumkreatinin-szintet. A dózis módosítása szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a szérum kreatinin szintje >5 mg/dl (lásd 4.2 pont). Az injekció beadásának helyén jelentkező hatások Phlebosclerosis alakulhat ki, ha az injekciót egy kis érbe vagy ismételten ugyanabba a vénába adják be. A javasolt alkalmazási útmutató betartásával csökkenteni lehet az injekció beadási helyén kialakuló phlebitis/thrombophlebitis kockázatát (lásd 4.2 pont). Extravazáció Az epirubicin-hidroklorid intravénás injekció beadása során kialakuló extravazáció helyileg fájdalmat, súlyos szövetkárosodást (hólyagképződést, súlyos cellulitist) és szövetelhalást okozhat. Amennyiben az epirubicin-hidroklorid intravénás beadásakor extravazációra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a gyógyszer infúziójának adását azonnal fel kell függeszteni. Az antraciklinek nemkívánatos extravazációját egy specifikus kezelés, pl. dexrazoxán, azonnali alkalmazása megakadályozhatja vagy csökkentheti (lásd az alkalmazásra vonatkozó releváns előírásokat). A beteg fájdalmát csökkenteni lehet az érintett terület lehűtésével és hidegen tartásával, hyaluronsav és DMSO alkalmazásával. A beteget szorosan ellenőrizni kell az ezt követő időszakban, mivel a nekrózis több hét után is kialakulhat. Extravazáció előfordulása esetén plasztikai sebésszel kell konzultálni az esetleges kimetszésről. Egyéb Egyéb citosztatikus készítményekhez hasonlóan az epirubicin-hidroklorid alkalmazása kapcsán is beszámoltak egyidejűleg megjelenő thrombophlebitises és thromboembóliás tünetek kialakulásáról, beleértve a tüdőembóliát is (amely néhány esetben fatális is lehet). Tumorlízis-szindróma Az epirubicin-hidroklorid hiperurikémiát okozhat a fokozott purin lebontás miatt, mely a rosszindulatú sejtek gyors, gyógyszer indukálta szétesésének következménye (tumorlízis-szindróma). Az első kezelés után ellenőrizni kell a vér húgysav-, kálium-, kalcium-foszfát- és kreatininszintjét. Hidrálás, vizeletlúgosítás és a hiperurikémia megelőzése céljából adott profilaktikus allopurinol csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit. Immunszupresszív hatások/Fokozott fogékonyság a fertőzésekre Kemoterápiás szerekkel, köztük az epirubicin-hidrokloridal történő kezelés következtében immunszupprimált betegek élő, vagy élő-attenuált vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet (lásd 4.5 pont). Az epirubucin kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált oltóanyagok alkalmazhatóak; ugyanakkor az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. Reproduktív rendszer Az epirubicin-hidroklorid genotoxicitást okozhat. Az epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A kezelés befejezését követően terhességet tervező betegeknek adott esetben javasolni kell, amennyiben van rá lehetőség, hogy genetikai tanácsadáson vegyenek részt. További figyelmeztetések és más alkalmazási módokkal kapcsolatos óvintézkedések Intravesicalis alkalmazás: Az epirubicin-hidroklorid alkalmazása kémiai cystitises tüneteket (pl. dysuria, polyuria, nycturia, stranguria, hematuria, kellemetlen érzés a hólyagban, hólyagfal nekrózis) és hólyagzsugorodást okozhat. Fokozott figyelem javasolt a katéterezési nehézségek esetén (pl. húgycső obstrukció masszív intravesicalis tumor miatt). Intraarteriális alkalmazás: Az epirubicin-hidroklorid intraarteriális alkalmazása (primer hepatocellularis karcinóma vagy májáttétek lokális vagy regionális kezelése katéteres artériás embolizációval) lokális vagy regionális elváltozásokat okozhat (az epirubicin-hidroklorid intravénás alkalmazásakor megfigyelt tünetekhez minőségileg hasonló szisztémás toxikus tünetek mellett). Ezek közé tartoznak a gasztroduodenális fekélyek (valószínűleg a gyógyszer gyomor artériába való visszafolyása következtében) és gyógyszerindukálta szklerotizáló cholangitis következtében kialakuló epevezeték szűkület. Ez a beadási mód a perfundált szövet kiterjedt nekrózisához vezethet. Az Epirubicin Sandoz 2 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz és infúzióhoz készítmény nátriumot tartalmaz. Ez a gyógyszer 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,18%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Az epirubicin-hidroklorid akut túladagolása súlyos csontvelő-depressziót (főként leukopeniát és thrombocytopeniát), gasztrointesztinális toxikus hatásokat (főként mucositist) és akut kardiális szövődményeket eredményez. Az antraciklinekkel végzett kezelés kapcsán hónapokkal, évekkel a kezelés befejezését követően látens szívelégtelenséget tapasztaltak (lásd 4.4 pont). A betegeket szorosan ellenőrizni kell. Amennyiben szívelégtelenség jelei jelentkeznek, a beteget az érvényes ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Kezelés: Tüneti. Az epirubicin-hidroklorid nem távolítható el dialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az epirubicin-hidrokloridot legtöbbször egyéb citosztatikumokkal kombinálva alkalmazzák. A toxicitás összeadódhat, főként a csontvelő/hematológiai és a gasztrointesztinális hatások vonatkozásában (lásd 4.4 pont). A kombinált kemoterápiás kezelés részeként adott epirubicin-hidroklorid és egyéb potenciálisan kardiotoxikus készítmények valamint más, szívre ható gyógyszerek (pl. kalcium-csatorna blokkolók) egyidejű alkalmazásakor a szívműködést a kezelés alatt folyamatosan ellenőrizni kell. Az epirubicin-hidroklorid elsősorban a májban metabolizálódik. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek által kiváltott májfunkciós változások befolyásolhatják az epirubicin-hidroklorid metabolizmusát, farmakokinetikáját, terápiás hatásosságát és/vagy toxicitását (lásd 4.4 pont). Az antraciklinek, köztük az epirubicin-hidroklorid nem alkalmazható egyidejűleg egyéb kardiotoxikus készítményekkel, kivéve, ha a beteg szívműködését gondosan ellenőrzik. Egyéb kardiotoxikus szerekkel, különösen a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például a trasztuzumabbal történő kezelés leállítása után az antraciklin-kezelésben részesülő betegeknél szintén fokozott lehet a kockázat a kardiotoxicitás kialakulásának vonatkozásában. A trasztuzumab felezési ideje körülbelül 28-38 nap, és a gyógyszer akár 27 héten át a keringésben maradhat a trasztuzumab kezelés abbahagyását követően. Antraciklin így epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő betegeknél a trasztuzumabban történő kezelés leállítása után fokozott lehet a kockázat a a kardiotoxicitás kialakulásának vonatkozásában. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak a trasztuzumab-kezelés abbahagyását követően legalább 27 hétig kerülni kell az antraciklin így epirubicin-hidroklorid alkalmazását. Amennyiben ezen idő előtt antraciklin, így epirubicin-hidroklorid kezelést indítanak, a szívműködés szoros ellenőrzése javasolt. Epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő betegek élő vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók; ugyanakkor az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet. A cimetidin 50%-kal növeli az epirubicin-hidroklorid AUC-értékét, ezért azt az epirubicin-hidroklorid-kezelés ideje alatt el kell hagyni. Az epirubicin-hidroklorid előtt adott paklitaxel megnövelheti az epirubicin-hidroklorid, valamint metabolitjainak plazmakoncentrációit. Ez utóbbiak ugyanakkor nem toxikusak és nem hatékonyak. A paklitaxel vagy docetaxel egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az epirubicin-hidroklorid farmakokinetikáját, ha az epirubicin-hidrokloridot a taxán-kezelés előtt adták be. Ez a kombináció akkor alkalmazható, ha a két szert nem egyidejűleg adják be. Az epirubicin-hidroklorid és a paklitaxel infúzió beadása között legalább 24 órának kell eltelnie. A dexverapamil befolyásolhatja az epirubicin-hidroklorid farmakokinetikáját és fokozhatja annak csontvelő-deprimáló hatásait. Egy tanulmányban azt találták, hogy a docetaxel, amennyiben közvetlenül az epirubicin-hidroklorid után adják, növelheti az epirubicin-hidroklorid metabolitjainak plazmakoncentrációját. A kinin gyorsíthatja a vérből a szövetekbe történő kezdeti epirubicin-hidroklorid átjutást és befolyásolhatja a vörösvértestek epirubicin-hidroklorid okozta széttöredezését. Az interferon ?2b-vel történő együttadás az epirubicin-hidroklorid terminális eliminációs félélet-idejének és teljes-clearance-ének csökkenését okozhatja. A vérképzés jelentős zavarának lehetősége miatt figyelembe kell venni a csontvelő működését befolyásoló gyógyszerekkel (pl. citosztatikus készítmények, szulfonamid, kloramfenikol, difenilhidantoin, amidopirin-származék, antiretrovirális szerek) történő (elő)kezelést. Azon betegekben, akik antraciklin és dexrazoxán kombinációs kezelésben részesülnek, a myeloszupresszió fokozódhat. 6.2 Inkompatibilitások Bármely alkalikus pH-jú oldattal való tartós kontaktus kerülendő, mert a gyógyszer hidrolízisét okozhatja. Sem az injekciót, sem a feloldott oldatot nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az epirubicin-hidroklorid -kezelés alatt az alábbi nemkívántos hatásokat figyelték meg és jelentették az alábbi gyakoriságokkal: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A kezelt betegek több mint 10%-ánál várható nemkívánatos hatások kialakulása. A leggyakoribb nemkívánatos hatások a csontvelő-depresszió, a gasztrointesztinalis mellékhatások, az anorexia, az alopecia és az infekció. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Infekció Nem ismert Szeptikus sokk, szepszis, tüdőgyulladás Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is) Ritka Akut lymphoid leukémia, akut myeloid leukémia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csontvelő-depresszió (leukopenia, granulocytopenia és neutropenia, anaemia és lázas neutropenia) Nem gyakori Thrombocytopenia Nem ismert Haemorrhagia és csontvelő-depresszió miatti szöveti hypoxia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexia, dehidráció Ritka Hyperuricaemia (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Conjunctivitis, keratitis Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Pangásos szívelégtelenség (dyspnoe, ödéma, hepatomegalia, ascites, tüdőödéma, pleurális folyadékgyülem, galopp ritmus), kardiotoxicitás (pl. EKG eltérések, arrhythmiák, cardiomyopathia), kamrai tachycardia, bradycardia, AV-blokk, Tawara-szárblokk Érbetegségek és tünetek Gyakori Hőhullámok Nem gyakori Phlebitis, thrombophlebitis Nem ismert Sokk, thromboembolia, beleértve a tüdőembóliákat is Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Mucositis, esophagitis, stomatitis, hányás, hasmenés, hányinger Nem ismert Szájnyálkahártya-erózió, szájfekély, szájfájdalom, égető érzés a nyálkahártyákon, szájüregi vérzés, bukkális pigmentáció A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Ritka Urticaria Nem ismert Helyi toxicitás, kiütés, viszketés, bőrelváltozások, erythema, kipirulás, a bőr és a köröm hiperpigmentációja, fényérzékenység, a besugárzott bőr túlérzékenysége (radiation-recall reaction) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori A vizelet vörös elszíneződése az alkalmazás után 1-2 napig A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Amenorrhoea, azoospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Erythema az infúzió beadásának helyén Ritka Rossz közérzet, asthenia, láz, hidegrázás Nem ismert Phlebosclerosis, helyi fájdalom, súlyos cellulitis, szövet nekrózis véletlen paravénás injektálás után Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka Transzamináz szintek változása Nem ismert A bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Kémiai cystitist, intravesicalis alkalmazást követően ritkán haemorrhagiás cystitist figyeltek meg (lásd 4.4 pont) Intravesicalis alkalmazás: Intravesicalis alkalmazást követően a hatóanyag csak kis mennyiségben szívódik fel, ezért ritkán fordulnak elő szisztémás mellékhatások valamint az allergiás reakciók. Helyi reakciókat gyakran jelentettek, így égő érzést vagy gyakori vizeletürítést (pollakisuria). Alkalmanként bakteriális vagy kémiai cystitist jelentettek (lásd 4.4 pont). Ezek a gyógyszermellékhatások legtöbbször reverzibilisek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, citosztatikus antibiotikumok, antraciklinek; ATC kód: L01DB03 Hatásmechanizmus Az epirubicin-hidroklorid citotoxikusan aktív antibiotikum az antraciklin csoportból. In vitro vizsgálatok szerint az epirubicin-hidroklorid citotoxikus hatása egyenértékű a doxorubicinével a legtöbb állati és emberi tumorsejt vonalon, beleértve a mamma-, máj-, tüdő-, gyomor-, colorectalis, squamocellularis, cervix-, hólyag- és ováriumkarcinómákat, a neuroblasztómát és a leukémiát. Az epirubicin-hidroklorid daganatgátló hatásának mechanizmusa nem teljesen tisztázott; az antraciklinek komplexet képeznek a DNS-sel interkalálódva annak láncai közé, ezáltal megakadályozzák a replikációt és a transzkripciót. Ezt a hatást - legalábbis részben - az antraciklineknek a topoizomeráz-DNS 'hasítható komplex' és helikáz aktivitás gátlásával magyarázzák. A szemikinon szabad gyökökké való hasítás károsítja a DNS-t, sejtmembrán lipideket és a mitokondriumokat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az epirubicin-hidroklorid nem jut át a vér-agy gáton. Per os alkalmazva nem szívódik fel, intramuscularisan és intrathecalisan nem adható. Eloszlás Iv. alkalmazását követően gyors és nagymértékű a szöveti eloszlása. Gyors intravénás adást követően az epirubicin-hidroklorid háromfázisú plazma-elimináción megy keresztül. Van egy gyors kezdeti (alfa) megoszlási fázisa (t1/2? = 1,8-4,8 perc), melyet egy közbülső (béta) fázis (t1/2ß = 0,5-2,6 óra), majd egy sokkal lassúbb (gamma) terminális eliminációs fázis (t1/2? = 15-45 óra) követ. Az epirubicin-hidroklorid kiterjedten oszlik meg a szövetekben, a megoszlási térfogata nagy és változó (13-52 l/kg), hason1ó a doxorubinnal kapott adatokhoz. Egyetlen intravénás adag beadása esetén a doxorubicin plazmakoncentráció vs időgörbe alatti területe 30-70%-kal magasabb, mint az epirubicin-hidroklorid azonos dózisra korrigálva. Biotranszformáció Az epirubicin-hidroklorid intravénásan adva gyorsan metabolizálódik két glukuroniddá, valamint epirubicin-hidrokloridollá és négy aglikonná. Elimináció Az epirubicin-hidroklorid alapvetően a hepatobiliaris rendszeren keresztül eliminálódik, a dózis 10-15%-a ürül ki a vizelettel változatlanul, illetve metabolitként. Csökkent májműködésű betegekben az epirubicin-hidroklorid kiválasztása csökkent és magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Farmakokinetikai vizsgálatokban in situ hólyagkarcinómánál a hólyagöblítést követően az epirubicin-hidroklorid plazmaszintjei típusosan alacsonyak (<10 ng/ml), ezért nem feltételezhető szisztémás felszívódás. Azoknál a betegeknél, akiknél a hólyagnyálkahártya sérült (pl. daganat, cisztitisz, műtét miatt) magasabb reszorpciós arányok várhatóak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az epirubicin-hidroklorid ismételt adagolását követően a célszervek patkányban, nyúlban és kutyában a vérképző rendszer, a gyomor-bél rendszer, a vese, a máj és a nemi szervek voltak. Az epirubicin-hidroklorid patkányban, nyúlban és kutyában is kardiotoxikus volt. Egyéb antraciklinekhez hasonlóan az epirubicin-hidroklorid mutagén, genotoxikus, embriotoxikus és karcinogén volt patkányokban. Nem figyeltek meg malformációkat patkányokban, illetve nyulakban, azonban egyéb antraciklinekhez és citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan az epirubicin-hidroklorid potenciálisan teratogénnek tartható. A lokális tolerancia vizsgálatok egérben és patkányban azt mutatták, hogy az epirubicin-hidroklorid exvazációja szövet nekrózist okoz. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kb. 5 ml, 25 ml vagy 50 ml töltettérfogatú oldat lila színű, műanyag, lepattintható védőlappal rolnizott alumíniumkupakkal és szürke gumidugóval lezárt színtelen injekciós üvegbe töltve. 1 üveg zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az intravénás alkalmazáshoz a hígítás 0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldattal történjen. Intravesicalis alkalmazáshoz a hígító oldat 0,9%-os nátrium-klorid oldat, vagy steril víz. A hígított oldat koncentrációjának 0,6-1,6 mg/ml kell lennie. Az anyag toxikus tulajdonsága miatt az alábbi óvórendszabályokat be kell tartani: a feloldáshoz és a kezeléshez a megfelelő technikát a személyzetnek meg kell tanítani. Terhes nők a gyógyszerrel nem dolgozhatnak. Az epirubicin-hidrokloriddal dolgozó személyzetnek védőfelszerelést (szemüveget, köpenyt, eldobható kesztyűt és maszkot) kell viselnie. A feloldást elkülönített területen (legalkalmasabb a laminaris box) kell végezni. A munkafelületet eldobható műanyaghátú nedvszívó papírral kell védeni. A feloldáshoz használt anyagokat, tisztítószereket, kesztyűket veszélyes hulladékgyűjtő zsákba kell tenni, és magas hőmérsékleten elégetni. Ha véletlenül a szer bőrre vagy nyálkahártyára kerül, bő vízzel, szappanos vízzel vagy nátrium-bikarbonát oldattal kell leöblíteni, és orvosi segítséget kell kérni. Ha kiömlik, 1% klórt tartalmazó nátrium-hipoklorit oldattal kell felhígítani, felitatni, majd öblíteni. Minden tisztítóeszköz megsemmisítendő a fentiek szerint. A citosztatikumokra vonatkozó szabályok szerint kell eljárni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2-8 °C) tárolandó, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hűtőszekrényben tárolt injekciós oldatban gél képződhet. Ez a gélszerű anyag újra enyhén viszkózus vagy szabadon folyó oldattá alakul vissza két, illetve maximum négyórányi, ellenőrzött szobahőmérsékleten (15-25 °C) történő tárolást követően. Az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt kell az üvegből kiszívni. Az epirubicin-hidroklorid hígítása aszeptikus körülmények között kell, hogy történjen. Intravénás alkalmazáshoz 5%-os glükóz oldat vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldat, intravesicalis alkalmazáshoz 0,9%-os nátrium-klorid oldat vagy steril víz a hígító oldat. A hígított oldat tárolására vonatkozó információt lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan csomagolásban: 2 év. Felnyitás után: A készítményt felbontás után azonnal tovább kell hígítani. Hígítás után: 5%-os glükőz oldattal történő hígítás után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2-8 °C-on 28 napon át, 20-25 °C-on 4 napon át igazolt, fénytől védve, PVC zsákban, PE tartályban és injekciós üvegben tárolva. 0,9%-os nátrium-klorid oldattal történő hígítás után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2-8 °C-on 28 napon át, 20-25 °C-on 4 napon át igazolt, fénytől védve, PVC vagy PP zsákban, PE tartályban és injekciós üvegben tárolva. Injekcióhoz való steril vízzel történő hígított oldatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre stabilitási adatok, ilyen esetben a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47. 1114 Budapest Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8243/01 1×5 ml OGYI-T-8243/02 1×25 ml OGYI-T-8243/03 1×50 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. december. 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. augusztus 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 4. 9 OGYÉI/22247/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy terhes nőknél alkalmazva az epirubicin-hidroklorid magzati károsodást okozhat. Ha az epirubicin-hidrokloridot terhesség alatt adják, vagy ha a beteg a kezelés alatt teherbe esik, a beteget fel kell világosítani a lehetséges magzati károsodás veszélyéről. Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőknél. Az epirubicin-hidrokloridot terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben lehet alkalmazni, ha a potenciális előny felülmúlja a magzatkárosodás veszélyét. Szoptatás Nem ismert, hogy az epirubicin-hidroklorid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Tekintettel arra, hogy számos gyógyszer, ideértve egyéb antraciklineket, kiválasztódnak az anyatejbe, és mert az epirubicin-hidroklorid súlyos nemkívánatos hatásokat okozhat a csecsemőben, a gyógyszer alkalmazása előtt a szoptatást fel kell függeszteni, és az utolsó adag gyógyszer után legalább 7 napon keresztül kerülni kell. Termékenység Nincsenek egyértelmű adatok arra vonatkozóan, hogy az epirubicin-hidroklorid az emberben károsítja-e a termékenységet vagy teratogén hatású lenne. Az epirubicin-hidroklorid kromoszómális károsodást okozhat a humán spermiumokban. Epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk és amennyiben van rá lehetőség, tanácsot kell kérniük a sperma tárolásáról, tekintettel arra, hogy a kezelés irreverzibilis meddőséget okozhat (lásd 5.3 pont). Az epirubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő férfiakat és nőket figyelmeztetni kell az utódjukat érintő lehetséges mellékhatások kockázatairól. Premenopauzában lévő nőknél az epirubicin-hidroklorid amenorrhoeát vagy korai menopauzát okozhat. Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes korban lévő nőknek kerülni kell a teherbeesést és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt, és a kezelés befejezése után még legalább 6,5 hónapon keresztül. Epirubic-kezelésben részesülő férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, majd azt követően legalább 3,5 hónapon keresztül. | 
