Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztemás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR25

Hatásmechanizmus

A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav (DNS) integráció száltranszfer lépését, amely nélkülözhetetlen a HIVreplikációs ciklusban.

A lamivudin, a lamivudin-5'-trifoszfát (TP, citidin-analóg) aktív metabolitja által, gátolja a HIV-1 és HIV-2 reverz transzkriptázát, a monofoszfát formának a vírus DNS láncába történő beépülésével, lezárva ezáltal a DNS láncot. A lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz.

Farmakodinámiás hatás

In vitro antivirális aktivitás
A dolutegravir és a lamivudin egyaránt gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejt-típusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag vonalakban, valamint aktivált perifériás vér mononukleáris sejtek (PMBC) és monocyta/macrophagok primer kultúráiban. A vírusreplikáció 50%-os gátlásának eléréséhez (IC50 - a maximális hatás felének eléréséhez szükséges koncentráció) szükséges gyógyszerkoncentráció a vírus illetve a gazdasejt típusa szerint változott.

A dolutegravir IC50 értéke PBMC felhasználásával 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7-2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09-0,61) volt.

A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos IC50-érték 0,007-2,3 ľM között volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2 (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos IC50-érték 0,16-0,51 ľM között volt a lamivudin esetében. A lamivudin esetében az IC50-érték a HIV-1 altípusokkal (A-G) szemben 0,001-0,170 ľM kötött, az O-csoporttal szemben 0,030-0,160 ľM között és a HIV-2 izolátumokkal szemben 0,002-0,120 ľM között volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben.

Harminchét, afrikai és ázsiai, kezeletlen betegből származó HIV-1 izolátumok (CRF01_AE, n = 12;
CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n = 13) érzékenyek voltak a lamivudinra
(< 3,0-szoros IC50 változás). Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O-csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak.

A humán szérum hatása
100%-os humán szérumban a dolutegravir esetében az átlagos fehérje aktivitás változásának mértéke 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. A lamivudin a terápiás tartományban lineáris farmakokinetikájú és plazmafehérje-kötődése alacsony (kevesebb mint 36%).

Rezisztencia

A Dovato integrázgátló gyógyszercsoporttal vagy lamivudinnal szembeni, dokumentált vagy feltételezhető rezisztencia hiányában javallott (lásd 4.1 pont). Az integrázgátló gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szembeni in vitro rezisztenciával és keresztrezisztenciával kapcsolatban figyelembe kell venni a dolutegravir és lamivudin készítmények alkalmazási előírását.

A vizsgálat virológiai okok miatti abbahagyásának (virological withdrawal) kritériumait a GEMINI-1
(204861) és GEMINI-2 (205543) vizsgálat 144 hete során teljesítő tizenkettő beteg közül a dolutegravir plusz lamivudin csoportban, illetve kilenc beteg közül a dolutegravir plusz tenofovirdizoproxil/emtricitabin FDC csoportban senkinél sem jelentkezett a kezelés során kialakuló integrázgátló- vagy NRTI gyógyszercsoport elleni rezisztencia.

IIb és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt+2 NRTI-t (nukleozid reverz transzkriptáz gátlót) kapó betegeknél nem észlelték rezisztencia kialakulását az integrázgátló gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n = 1118, 48-96 hetes követési idő).

Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás

A dolutegravir esetében nem tapasztaltak releváns hatásokat a QTc-szakaszra a klinikai adagot kb.
háromszorosan meghaladó adagoknál. Hasonló vizsgálatot a lamivudinnal nem végeztek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült személyek

A Dovato hatásosságát két azonos, 148 hét időtartamú, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos, non-inferioritási kontollos vizsgálat, a GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) támasztja alá. Összesen 1433 HIV-1 fertőzött, antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült felnőtt beteg részesült kezelésben ezekben a vizsgálatokban. Olyan betegeket válogattak be, akiknél a plazma HIV-1 RNS szűrővizsgálat 1000 kópia/ml és ?500 000 kópia/ml közötti értéket mutatott. A betegeket vagy a naponta egyszer 50 mg dolutegravirt plusz 300 mg lamivudint tartalmazó két gyógyszeres adagolási séma szerint kezelt, vagy a naponta egyszer 50 mg dolutegravirt plusz 245/200 mg tenofovir-dizoproxil/emtricitabin kombinációt kapó csoportba randomizálták. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét GEMINI vizsgálatban a 48. héten
< 50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkel rendelkező betegek aránya volt (Snapshot algoritmus az ITT-E populációra). A kettős vak elrendezésű kezelés a 96. hétig folytatódott, amit egy nyílt elrendezésű kezelés követett a 148. hétig.

A kiindulási időpontban, az összesített elemzésben a betegek életkorának medián értéke 33 év, a nők aránya 15%, a fehérbőrű betegeké 69%, a CDC 3. stádiumú (AIDS) betegeké 9%, a
> 100 000 kópia/ml HIV-1 RNS értékkel rendelkezőké 20% és a <200 sejt/mm3 CD4+ sejtszámú betegeké 8% volt; ezek a jellemzők hasonlóak voltak az egyes vizsgálatok és kezelési karok vonatkozásában.

A GEMINI-1 és GEMINI-2 vizsgálatokban, a 48. héten végzett elsődleges elemzésben a dolutegravir
plusz lamivudin kezelés non-inferioritást mutatott a dolutegrevir plusz tenofovir-
disoproxil/emtricitabin FDC kezeléssel szemben. Ezt az összesített elemzés adatai is alátámasztották, amelyek a 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat A randomizált kezelés virológiai kimenetelei a GEMINI vizsgálatban a 48. héten (Snapshot algoritmus)

GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített adatok*

DTG + 3TC N = 716
DTG + TDF/FTC
N = 717
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml
91%
93%
Kezelési különbség (95%-os konfidencia intervallum)
?1,7 (?4,4; 1,1)
Virológiai válasz hiánya
3%
2%
kópia/ml

1%

< 1%
A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt
< 1%
< 1%
A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból és
? 50 kópia/ml
< 1%
< 1%
Változás az ART-ben
< 1%
< 1%
Nincs virológiai adat a 48. heti ablak tartományban
6%
5%
Okok
A vizsgálat abbahagyása mellékhatás vagy halálozás miatt

1%

2%
A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból
4%
3%
Hiányzó adatok az ablaktartományban de a vizsgálatban maradva
< 1%
0%
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban
n/N (%) n/N (%)
Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml)
? 100 000
> 100 000

526 / 576 (91%)
129 / 140 (92%)

531 / 564 (94%)
138 / 153 (90%)
Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm3)
? 200

50 / 63 (79%)

51 / 55 (93%)
> 200
605 / 653 (93%)
618 / 662 (93%)
HIV-1 altípus

B
424 / 467 (91%)
452 / 488 (93%)
A
84 / 86 (98%)
74 / 78 (95%)
Egyéb
147 / 163 (90%)
143 / 151 (95%)
Nem
Férfi

555 / 603 (92%)

580 / 619 (94%)
Nő
100 / 113 (88%)
89 / 98 (91%)
Rassza
Fehérbőrű

451 / 484 (93%)

473 / 499 (95%)
Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb
204 / 232 (88%)
196 / 218 (90%)
* Az összesített elemzés eredményei összhangban állnak az egyes vizsgálatokéval, amelyekben teljesült az elsődleges végpont (a < 50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkel rendelkezők arányában a 48-dik héten kimutatott különbség a Snapshot algoritmus alapján a dolutegravir plusz lamivudin versus dolutegravir plusz tenofovir-dizoproxil/emtricitabin FDC kezelés között). A korrigált különbség 10%-os előre meghatározott non-inferioritási határérték mellett a GEMINI-1 vizsgálatban ?2,6 (95%-os CI: ?6,7; 1,5), míg a GEMINI-2 vizsgálatban ?0,7 (95%-os CI: ?4,3; 2,9) volt.
A CMH szerint stratifikált elemzés alapján, az alábbi kiindulási stratifikációs faktorokkal korrigálva: plazma HIV-1 RNS (? 100 000 kópia/ml vs. > 100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám
(? 200 sejt/mm3 vs. > 200 sejt/mm3). Az összesített elemzés szintén stratifikálva volt vizsgálatonként. Az értékelés 10%-os non-inferioritási határérték alkalmazásával történt. N = Betegszám az egyes kezelési csoportokban

A GEMINI vizsgálatok 96. és 144. hetében a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa az
<50 kópia/ml HIV-1 RNS szinttel rendelkező betegek arányának korrigált kezelési különbsége
(Snapshot) tekintetében magasabb volt a -10%-os non-inferioritási tartománynál, mind az egyes vizsgálatokban, mind a vizsgálatok összesített adatai esetében, lásd 4. táblázatot.

4. táblázat A randomizált kezelés virológiai kimenetelei a GEMINI vizsgálatban a 96. és 144. héten (Snapshot algoritmus)

GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített adatok*

DTG +
3TC
N = 716
DTG +
TDF/FTC
N = 717
DTG +
3TC
N = 716
DTG +
TDF/FTC
N = 717

96. hét
144. hét
HIV-1 RNS <50 kópia/ml
86%
90%
82%
84%
Kezelési különbség
(95%-os konfidenciaintervallum)
-3,4% (-6,7; 0,0)
-1,8% (-5,8; 2,1)
Virológiai válasz hiánya
3%
2%
3%
3%
Okok
Adatok az ablaktartományban és
? 50 kópia/ml

< 1%

< 1%

< 1%

< 1%
A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt
1%
< 1%
1%
< 1%
A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból és ? 50 kópia/ml
< 1%
< 1%
< 1%
2%
Változás az ART-ben
< 1%
< 1%
< 1%
< 1%
Nincs virológiai adat a 96./144. heti ablak tartományban
Okok
A vizsgálat abbahagyása mellékhatás
vagy halálozás miatt
A vizsgálat abbamaradása egyéb okokból
Az utánkövetésből való kimaradás
Beleegyezés visszavonása
A protokolltól való eltérés
Kezelőorvosi döntés
Hiányzó adatok az ablaktartományban, a vizsgálatban maradva
11%

3%
8%
3%
3%
1%
1%

0%
9%

3%
5%
1%
2%
1%
<1%

< 1%
15%

4%
11%
3%
4%
2%
2%

< 1%
14%

4%
9%
3%
3%
1%
1%

< 1%
* Az összesített elemzés eredményei összhangban állnak az egyes vizsgálatokéval.
A CMH szerint stratifikált elemzés alapján, az alábbi kiindulási stratifikációs faktorokkal korrigálva: plazma HIV-1 RNS (? 100 000 kópia/ml vs. > 100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (? 200 sejt/mm3 vs.
> 200 sejt/mm3). Az összesített elemzés szintén stratifikálva volt vizsgálatonként. Az értékelés 10%-os noninferioritási határérték alkalmazásával történt.
N = Betegszám az egyes kezelési csoportokban

A CD4+ T-sejtszám emelkedés átlagértéke a 144. héten 302 sejt/mm3 volt a dolutegravir plusz lamivudin-karon és 300 sejt/mm3 a dolutegravir plusz tenofovir/emtricitabin-karon.

Virológiailag szuppresszált betegek

A dolutegravir/lamivudin hatásosságát virológiailag szuppresszált betegeknél egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat (TANGO [204862]) adatai támasztják alá. Összesen 741 olyan felnőtt HIV-1 fertőzött beteg részesült kezelésben a vizsgálatok során, akiknél nem észleltek rezisztenciára utaló bizonyítékot az NRTI, illetve az integrázgátló (INSTI) gyógyszercsoporttal szemben, és akik stabil, szuppresszív tenofovir-alafenamid alapú kezelésben (angol rövidítéssel TBR) részesültek.
A betegeket 1:1 arányban vagy dolutegravir/lamivudin FDC csoportba, vagy a TBR-kezelést folytató csoportba randomizálták legfeljebb 200 hétre. A randomizálást követően a betegeket a kiinduláskor alkalmazott gyógyszercsoport (proteázgátlók [PI], INSTI, illetve nem nukleozid reverztranszkriptázgátló [NNRTI]) szerint stratifikálták. Az elsődleges végpont a 48. héten megfigyelt, a plazmában ?50 HIV-1 RNS-kópia/ml értéket mutató betegek aránya volt (virológiai non-reszponderek) az FDA Snapshot kategóriák alapján (a randomizálási stratifikációs faktorral korrigálva).

A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 39 év volt; 8%-uk volt nő, 21%-uk nem fehérbőrű,
5%-uk CDC C osztályba tartozó (AIDS) és 98%-uk esetében a kiindulási CD4+ sejtszám
?200 sejt/mm3 volt. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a két kezelési kar esetében. A betegek az 1. nap előtt kb. 3 év medián időtartamon át részesültek ART-kezelésben. Kb. 80%-uk a kiindulási időpontban INSTI-alapú TBR-kezelést kapott (főként elvitegravir/c-t).

A 48. hétre vonatkozó, elsődleges elemzésben a dolutegravir/lamivudin non-inferior volt a TBR-hez képest; mindkét karon a betegek <1%-ánál tapasztalták a virológiai válasz hiányát (?50 kópia/ml HIV-1 RNS érték) (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A TANGO vizsgálatban végzett randomizált kezelés virológiai kimenetelei (Snapshot algoritmus) a 48. héten

DTG/3TC N=369
TBR N=372
HIV-1 RNA <50 kópia/ml*
93%
93%
Virológiai válasz hiánya (?50 kópia/ml)**
< 1%
< 1%
Kezelési különbség (95%-os konfidencia intervallum)
-0,3 (-1,2; 0,7)
A virológiai válasz hiányának okai:
Adatok az ablaktartományban és ? 50 kópia/ml

0%

0%
A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt
0%
< 1%
A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból és ? 50 kópia/ml
< 1%
0%
Változás az ART-ben
0%
0%
Nincs virológiai adat a 48 hetes időpontban
7%
6%
Okok
A vizsgálat abbahagyása mellékhatás vagy halálozás miatt

3%

< 1%
A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból
3%
6%
Hiányzó adatok az ablaktartományban, de a vizsgálatban maradva
0%
< 1%
* 8%-os non-inferioritási tartomány alapján a DTG/3TC non-inferior a TBR-vel szemben a 48. héten a másodlagos értékelésben (a <50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értéket elérő betegek aránya).
** 4%-os non-inferioritási tartomány alapján a DTG/3TC non-inferior a TBR-vel szemben a 48. héten az elsődleges értékelésben (a ?50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értéket elérő betegek aránya).
A CMH szerinti, a kiindulási harmadik gyógyszercsoportra (PI, NNRTI, INSTI) korrigált stratifikált elemzés alapján.
N = betegszám az egyes kezelési csoportokban; TBR = tenofovir-alafenamid alapú kezelési rend

A kezelés kimenetelei az egyes kezelési karokon a 48. héten hasonlóak voltak a stratifikációs faktorokon, kiindulási harmadik hatóanyagcsoporton, valamint az életkoron, nemen, rasszon, kiindulási CD4+ sejtszámon, CDC HIV betegség stádiumon és országokon át. A kiindulási CD4+ sejtszámban bekövetkező változás medián értéke a 48. héten 22,5 sejt/mm3 volt olyan betegeknél, akiket a dolutegravir/lamivudinról állítottak át, míg ugyanez az érték 11,0 sejt/mm3 volt azon betegeknél, akik továbbra is TBR-kezelésben részesültek.

A TANGO vizsgálat 96. hetében a ?50 kópia/ml HIV-1 RNS szinttel (Snapshot) rendelkező betegek aránya 0,3% volt a dolutegravir/lamivudin-csoportban, illetve 1,1% volt a TBR csoportban. 4%-os non-inferioritási határérték alapján a dolutegravir/lamivudin non-inferior maradt a TBR-hez viszonyítva, minthogy a korrigált kezelési különbség 95%-os CI értékének (-2,0%; 0,4%) alsó határa alacsonyabb mint 4% volt az ITT-E csoportban.

A CD4+ T-sejtek számának medián változása a kiindulási értékhez képest a 96. héten 61 sejt/mm3 a dolutegravir/lamivudin-karon, és 45 sejt/mm3 volt a TBR-karon.

A 144. héten a ?50 kópia/ml HIV-1 RNS szinttel (Snapshot) rendelkező betegek aránya 0,3% volt a dolutegravir/lamivudin-csoportban, illetve 1,3% volt a TBR-csoportban. 4%-os non-inferioritási határérték alapján a dolutegravir/lamivudin non-inferior maradt a TBR-hez viszonyítva, minthogy a korrigált kezelési különbség 95%-os CI értékének (-2,4%; 0,2%) felső határa alacsonyabb mint 4% volt az ITT-E csoportban.

A CD4+ T-sejtek számának medián változása a kiindulási értékhez képest a 144. héten 36 sejt/mm3 volt a dolutegravir/lamivudin-karon, és 35 sejt/mm3 volt a TBR-karon.

Gyermekek és serdülők
A Dovato-t, illetve a dolutegravir plusz lamivudin kettős kombinációt (külön gyógyszerekben alkalmazva) nem tanulmányozták gyermekeknél vagy serdülőknél.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Dovato vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV fertőzés kezelésében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Éhgyomorra alkalmazva a Cmax vonatkozásában a dolutegravirra bioegyenértékűséget mutattak ki a Dovato, valamint az 50 mg dolutegravir és 300 mg lamivudin egyidejű alkalmazásának összehasonlítása során. A dolutegravir AUC0-t 16%-kal volt magasabb a Dovato esetében az 50 mg dolutegravir és 300 mg lamivudin egyidejű alkalmazásához képest. Ezt az emelkedett értéket nem tekintették klinikailag relevánsnak.

Éhgyomorra alkalmazva az AUC vonatkozásában a lamivudinra bioegyenértékűséget mutattak ki a Dovato, valamint a 300 mg lamivudin és 50 mg dolutegravir egyidejű alkalmazásának összehasonlítása során. A lamivudin Cmax 32%-kal volt magasabb a Dovato esetében a 300 mg lamivudin és 50 mg dolutegravir egyidejű alkalmazásához képest. Ezt az emelkedett értéket nem tekintették klinikailag relevánsnak.

Felszívódás

A dolutegravir és a lamivudin per os alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. A per os lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél kb. 80-85%-os. A Dovato esetében a maximális plazma-koncentráció kialakulásáig eltelt időtartam (tmax) medián értéke éhgyomorra történő alkalmazás esetén a dolutegravir esetén 2,5 óra, míg a lamivudin esetén 1,0 óra volt.

A dolutegravir-expozíció általában hasonló volt az egészséges személyek és a HIV-1 fertőzöttek esetében. HIV-1 fertőzött felnőtteknél naponta egyszer adott 50 mg dolutegravir bevételét követően a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) populáció farmakokinetikai analízisekben az alábbiak voltak:
AUC(0-24) = 53,6 (27) mikrogramm×óra/ml, Cmax = 3,67 (20) mikrogramm/ml és
Cmin = 1,11 (46) mikrogramm/ml. A napi egyszeri 300 mg lamivudin 7 napon át tartó ismételt orális adagolását követően a Cmax dinamikus egyensúlyi állapotú átlagértéke (CV) 2,04 mikrogramm/ml (26%), míg az AUC(0-24) átlagértéke (CV) 8,87 mikrogramm×óra/ml (21%) volt.

Egy darab Dovato tabletta nagy zsírtartalmú étel fogyasztásával egyidejűleg történő bevétele esetén az éhomi állapothoz képest a dolutegravir plazma AUC(0-?) 33%-kal, és Cmax értéke 21%-kal volt magasabb, illetve a lamivudin Cmax értéke 30%-kal volt alacsonyabb. A lamivudin AUC(0-?) értékre nem volt hatással a nagy zsírtartalmú étel. Ezek az eltérések klinikailag nem szignifikánsak. A Dovato bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

Eloszlás

A dolutegravir látszólagos megoszlási térfogata (Vd/F) 17-20 l. Intravénásan alkalmazott lamivudinnal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a megoszlási térfogat átlagértéke 1,3 l/kg.

In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dolutegravir plazmafehérje-kötődése független a dolutegravir-koncentrációtól. A hatóanyagból származó teljes radioaktivitás vér-plazma koncentráció aránya 0,441-0,535, amely a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérum albuminszint (< 35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris és in vitro a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik (< 16%-36% a szérum albuminhoz).

A dolutegravir és a lamivudin bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Tizenhárom, korábban nem kezelt, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben 18 ng/ml volt (hasonló a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentráció értékéhez és magasabb mint az IC50). A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2-4 órával a per os bevételt követően kb. 12% volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának valós mértéke és annak összefüggése a klinikai hatásokkal nem ismert.

A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6-10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmaértéknek.

Biotranszformáció

A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik, a CYP3A enzim csekély közreműködésével (humán tömeg-egyensúly vizsgálatban a teljes beadott adag 9,7%-a). A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (az adag <1%-a). A teljes per os adag 53%-a változatlan formában választódik ki a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból származik-e, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os adag 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes adag 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes adag 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a).

A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak kisebb szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5-10%) miatt kicsi.

Gyógyszerkölcsönhatások

In vitro a dolutegravir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP3A citokróm P450 enzimeken, az UGT1A1-en, illetve UGT2B7-en, illetve a Pgp-transzportereken,
B