Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Peptikus fekély és gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) gyógyszerei, protonpumpa-gátlók,
ATC kód: A02B C05

Az ezomeprazol, az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsav-szekréciót. Az ezomeprazol a parietális sejtekben lévő protonpumpa specifikus inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló.

Hatásmechanizmus
Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt szekretoros csatornácskáinak igen savas környezetében koncentrálódik és alakul át aktív formává. Itt fejti ki gátló hatását a H+K+-ATP-áz enzimre, azaz a protonpumpára, gátolva mind a bazális, mind a stimulált savszekréciót.

Farmakodinámiás hatások
Az ezomeprazol 20 mg illetve 40 mg-os adagjának orális bevétele után a hatás egy órán belül jelentkezik. 20 mg ezomeprazol 5 napon át, napi egyszeri ismételt adására a pentagasztrin-stimulált csúcs-savtermelés az ötödik napon, 6-7 órával a bevétel után mérve 90%-kal csökken.

5 nappal a 20 mg, illetve 40 mg ezomeprazollal végzett per os kezelés után a tünetekkel bíró GERD-es betegeknél 24 órás időszakban, az intragasztrikus pH érték átlagban 13, illetve 17 órán át pH 4 fölött volt. Ezomeprazol adagolás esetén azon betegek aránya, akiknél az intragasztrikus pH értéket sikerült 4 fölött tartani, legalább 8, 12, illetve 16 órán át, 20 mg-os adag esetén 76%, 54% és 24% voltak. A 40 mg-os ezomeprazol adag esetén a megfelelő adatok 97%, 92% és 56% voltak.

A plazmakoncentrációt illetően az AUC-t, mint kiegészítő paramétert használva, a sósav-szekréció gátlása illetve az expozíció közötti összefüggés kimutatható volt.

A reflux oesophagitis gyógyulása 40 mg ezomeprazol adag mellett négy hét után a betegek 78%-ában, nyolc hét után a betegek 93%-ban bekövetkezik.

Egy hetig, naponta kétszer alkalmazott 20 mg ezomeprazol dózis és megfelelő antibiotikus kezelés a betegek mintegy 90%-ában a H. pylori sikeres eradikációját eredményezte.
Szövődménymentes duodenalis fekély esetén egy hetes eradikációs kezelés után nincs szükség további antisecretoros gyógyszerekkel végzett monoterápiára a hatásos fekélygyógyuláshoz, illetve a tünetek megszüntetéséhez.

Egy randomizált, dupla-vak, placebo-kontrolált klinikai vizsgálatba endoszkópos vizsgálattal igazolt, a Forrest besorolás szerinti Ia, Ib, IIa vagy IIb vérző peptikus fekélyben szenvedő betegeket (9%, 43%, 38%, és 10%, az említett sorrendben) randomizáltak Nexium infúzió (n=375) vagy placebo (n=389) terápiára. Endoszkóppal végzett vérzéscsillapítás után a betegek egy része 80 mg ezomeprazolt kapott intravénás infúzióban 30 percen keresztül, majd 8 mg/óra folyamatos infúzióban 72 órán keresztül, míg a betegek másik csoportja placebo infúziót 72 órán keresztül. A bevezető 72 órás periódust követően minden beteg nyílt vizsgálatban 40 mg Nexiumot kapott szájon át 27 napon keresztül savcsökkentés céljából. 3 napon belül 5,9%-ban jelentkezett újból vérzés a Nexium, és 10,3%-ban a placebo csoportban. A vérzés újbóli megjelenése az utókezelés 30. napjáig, a Nexium kontra placebo csoportban 7,7% vs. 13,6%-ban fordult elő.

Az antiszekretoros gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a csökkent savelválasztásra válaszul a szérum gasztrin szintje megemelkedik. A CgA-szint szintén emelkedik a gasztrikus aciditás csökkenése miatt. A megnövekedett CgA-szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A közölt, rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy CgA-mérés előtt a protonpumpa-inhibitorokkal végzett kezelést 5 nap - 2 hét közötti időtartamra fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a protonpumpa-inhibitorokkal végzett kezelést követően az esetlegesen hamisan emelkedett CgA-szintek visszatérjenek a referencia tartományba.

Hosszan tartó ezomeprazol kezelés során az ECL sejtszám növekedését figyelték meg gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt, amelynek oka lehet a szérumban megnövekedett gasztrin mennyiség. Az eredményeknek megítélés szerint nincs klinikai jelentőségük.

Tartós antiszekréciós kezelés során gyakrabban fordultak elő glandularis cysták a gyomorban. Ezek kifejezetten a gyomorsav-szekréció gátlásának fiziológiás következményei, melyek jóindulatúak és reverzibilisnek tűnnek.
A bármely okból bekövetkező gyomorsavcsökkenés, beleértve a protonpumpa-gátlók alkalmazását is, azt eredményezi, hogy a gastrointestinalis traktusban normál körülmények között is jelenlévő baktériumok száma megnövekszik a gyomorban. A protonpumpa-gátlókkal történő kezelés kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella és a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát, és a kórházi ellátásban részesülő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzés kockázatát is.

Klinikai hatásosság
Két klinikai vizsgálatban a Nexium szignifikánsan jobbnak bizonyult a ranitidinnél nem-szteroid gyulladáscsökkentő (beleértve a COX-2 szelektív NSAID szereket is) kezelésben részesült betegek gasztrikus fekélyének gyógyításában.

Két klinikai vizsgálatban a Nexium szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (beleértve a COX-2 szelektív NSAID szereket is) alkalmazásához társuló gasztrikus és duodenalis fekélyek megelőzésében (életkor >60 év és/vagy korábbi fekély).

Gyermekek és serdülők
Egy hosszú távú PPI kezelésben részesülő, gyermekkorú GERD-es betegekkel (<1-17 éves) végzett vizsgálatban a gyermekek 61%-ánál alakult ki kismértékű ECL-sejt hyperplasia, nem ismert klinikai szignifikanciával és atrophiás gastritis vagy karcinoid tumorok kialakulása nélkül.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az ezomeprazol savas környezetben instabil, szájon át bélben oldódó pelletek formájában kerül alkalmazásra. In vivo az R-izomerré való alakulása elhanyagolható.
Az ezomeprazol felszívódása gyors, bevételét követően a plazma csúcskoncentráció mintegy 1-2 óra múlva kialakul. Abszolút biohasznosíthatósága 40 mg egyszeri adag után 64%, ismételt, napi egyszeri alkalmazása után 89%-ra nő. 20 mg ezomeprazol esetén ezek az értékek 50% és 68%. Az étkezés szignifikánsan nem befolyásolja az ezomeprazolnak a gyomor sósav termelésére kifejtett hatását, habár késlelteti és csökkenti is az ezomeprazol abszorpcióját.

Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban, egészséges egyénekben körülbelül 0,22 l/kg. Az ezomeprazol 97%-ban fehérjéhez kötött.

Biotranszformáció
Az ezomeprazolt teljesen metabolizálja a citokróm P450 rendszer (CYP). Metabolizmusának nagyobbik része a polimorf CYP2C19 függvénye, mely az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil metabolitjainak létrejöttéért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izomorf, a CYP3A4 függvénye, amely az ezomeprazol-szulfon létrejöttéért felelős, ez a legfőbb metabolit a plazmában.

Elimináció
Az alább következő paraméterek főként azt a farmakokinetikát tükrözik, mely azon egyedekben zajlik le, akik funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkeznek, azaz erőteljes metabolizálók.

A teljes plazma clearance egyetlen adag után mintegy 17 l/óra és mintegy 9 l/óra ismételt alkalmazás után. A plazma-eliminációs félidő mintegy 1,3 óra ismételt napi egyszeri alkalmazás után. Az ezomeprazol teljesen kiürül a plazmából az adagok között, és napi egyszeri alkalmazás mellett nem mutat hajlamot akkumulációra.

Az ezomeprazol főbb metabolitjainak nincs hatása a gyomorsav elválasztásra.
Az ezomeprazol egyszeri orális adagjának majdnem 80%-a metabolitként választódik ki a vizeletben, a maradék pedig a székletben. Az eredeti gyógyszer kevesebb, mint 1%-a található meg a vizeletben.

Linearitás/nem-linearitás
Az ezomeprazol farmakokinetikáját napi kétszer 40 mg dózisig vizsgálták. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az ezomeprazol ismételt alkalmazásával megnövekedik. Ez a növekedés dózisfüggő és ismételt adagolás után a dózisarányosnál nagyobb emelkedést eredményez az AUC-ben. Ez az idő- és dózisfüggőség a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének tulajdonítható, melyet valószínűleg az ezomeprazol és/vagy annak szulfon metabolitja okozhat a CYP2C19 enzim gátlásával.

Különleges betegcsoportok

Gyenge metabolizálók
A populáció mintegy 2,9ą1,5%-ában hiányzik a funkcionáló CYP2C19 enzim, ők a gyenge metabolizálók. Ezekben az egyénekben az ezomeprazol metabolizmusát valószínűleg elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Napi egyszeri 40 mg ezomeprazol ismételt adása után az átlagos plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület körülbelül 100%-kal volt magasabb a gyenge metabolizálókban, mint a funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkező egyénekben (erőteljes metabolizálók). Az átlagos plazma csúcs-koncentrációk mintegy 60%-kal megnövekedtek. Ezek az eredmények nincsenek következménnyel az ezomeprazol adagolására.

Nemek
40 mg ezomeprazol egyszeri adagolását követően nőkben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke 30%-kal magasabb, mint férfiakban. A nemek közötti különbség nem volt észlelhető napi egyszeri ismételt adagolás után. Ezek az eredmények nincsenek következménnyel az ezomeprazol adagolására.

Májkárosodás
Az ezomeprazol metabolizmusa károsodhat azon egyénekben, akik a májműködés enyhe vagy közepesen súlyos zavarában szenvednek. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a metabolizmus mértéke csökken, az ezomeprazol plazmakoncentráció - idő görbe alatti területének megkétszereződését eredményezve. Ezért a 20 mg maximális adagot nem szabad túllépni súlyosan károsodott funkciójú betegekben. Az ezomeprazol, illetve metabolitjai napi egyszeri alkalmazás mellett nem mutatnak akkumulációra való hajlamot.

Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem történtek vizsgálatok. Miután az ezomeprazol metabolitjai - de nem az eredeti vegyület - kiválasztásáért a vese a felelős, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az ezomeprazol metabolizmusának változása nem várható.

Idősek
Az ezomeprazol metabolizmusa szignifikánsan nem változik idős betegekben (71-80 évesekben).

Gyermekek és serdülők

12-18 év közötti gyermekek és serdülők:
A Nexium 20 mg-os, illetve 40 mg-os ismételt adagjának bevételét követően, az ezomeprazol plazmakoncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) és a maximális plazma koncentráció eléréséhez szükséges időt (tmax), 12-18 év közötti korosztálynál és felnőtteknél mérve hasonló értékeket kaptak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem tapasztaltak, de állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél és klinikai alkalmazás során esetleges relevanciával a következőket figyelték meg: A racém eleggyel patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok gasztrikus ECL-sejt hyperplasiát és karcinoidok megjelenését mutatták. Ezek a patkányokban észlelt gasztrikus hatások a savelválasztás csökkenése következtében létrejött, hosszantartó, kifejezett hypergastrinaemia következményei, és patkányokban a hosszú ideig tartó, savszekréciót gátló készítménnyel való kezelés után figyelhetők meg.