Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Lorviqua 25 mg filmtabletta Kerek (8 mm-es), világos rózsaszín másik oldalán „25” és „LLN” mélynyomásos Lorviqua 100 mg filmtabletta Ovális (8,5 × 17 mm-es), sötét rózsaszín „Pfizer”, másik oldalán „LLN 100” 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lorviqua 25 mg filmtabletta 25 mg lorlatinib filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 1,58 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Lorviqua 100 mg filmtabletta 100 mg lorlatinib filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 4,20 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Kalcium-hidrogén-foszfát Nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hipromellóz Laktóz-monohidrát Makrogol Triacetin Titán-dioxid (E171) Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lorviqua monoterápiás kezelés formájában anaplasztikus limfóma kináz előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában felnőtt betegek kezelésére javallott ? alektinib vagy ceritinib, mint terápia után; vagy ? krizotinib és legalább egy másik ALK TKI után. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL mg lorlatinib filmtablettánként. monohidrát filmtablettánként. mg lorlatinib filmtablettánként. monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. es), világos rózsaszín, azonnali hatóanyag-leadású filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos jelzéssel ellátva. es), sötét rózsaszín, azonnali hatóanyag-leadású filmtabletta, egyik oldalán 100” mélynyomásos jelzéssel ellátva. JELLEMZŐK monoterápiás kezelés formájában anaplasztikus limfóma kináz (ALK- kissejtes tüdőcarcinomában (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége rosszabbodott: , mint első ALK-tirozinkináz-gátló (tyrosine kinase inhibitor, TKI) krizotinib és legalább egy másik ALK TKI után. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak , egyik oldalán „Pfizer”, tta, egyik oldalán -) pozitív, small cell lung carcinoma, NSCLC) szenvedő gátló (tyrosine kinase inhibitor, TKI) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A lorlatinib-kezelést a rákellenes gyógyszerek használatában jártas orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. Adagolás Az ajánlott adag naponta egyszer 100 mg lorlatinib, szájon át alkalmazva. A kezelés időtartama A lorlatinib-kezelés addig javallott, amíg a betegnek klinikai előnye származik a kezelésből anélkül, hogy elfogadhatatlan toxicitás alakulna ki. Megkésett vagy kimaradt adagok Az esetlegesen elmaradt Lorviqua-adagot mihamarabb pótolni kell, kivéve, ha ez a következő adag esedékessége előtti 4 órán belül jut a beteg eszébe, amely esetben nem szabad pótolni a kimaradt adagot. A betegeknek nem szabad egyszerre 2 adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Dózismódosítás Az adagolás megszakítására vagy az adag csökkentésére lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. A lorlatinib csökkentett adagjai az alábbiak: ? Első dóziscsökkentés: 75 mg naponta egyszer, szájon át alkalmazva ? Második dóziscsökkentés: 50 mg naponta egyszer, szájon át alkalmazva A lorlatinib-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem tolerálja a napi egyszeri 50 mg dózist szájon át alkalmazva. A toxicitásra és atrioventricularis (AV) blokk kialakulásának eseteire vonatkozó dózismódosítási ajánlások az 1. táblázatban találhatók. 1. táblázat: A lorlatinib javallott dózismódosítása mellékhatások esetén Mellékhatás a A lorlatinib adagolása Hypercholesterinaemia vagy hypertriglyceridaemia Enyhe hypercholesterinaemia (ULN és 300 mg/dl vagy ULN és 7,75 mmol/l közötti koleszterinszint) VAGY Mérsékelt hypercholesterinaemia (301–400 mg/dl vagy 7,76–10,34 mmol/l közötti koleszterinszint) VAGY Enyhe hypertriglyceridaemia (150–300 mg/dl vagy 1,71–3,42 mmol/l közötti trigliceridszint) VAGY Mérsékelt hypertriglyceridaemia (301–500 mg/dl vagy 3,43–5,7 mmol/l közötti trigliceridszint) Kezdje meg vagy módosítsa a lipidcsökkentő terápiát b a vonatkozó felírási információk szerint; folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban. 1. táblázat: A lorlatinib javallott dózismódosítása mellékhatások esetén Mellékhatás a A lorlatinib adagolása Súlyos hypercholesterinaemia (401–500 mg/dl vagy 10,35–12,92 mmol/l közötti koleszterinszint) VAGY Súlyos hypertriglyceridaemia (501–1000 mg/dl vagy 5,71–11,4 mmol/l közötti trigliceridszint) Kezdjen el lipidcsökkentő terápiát b ; ha a beteg már lipidcsökkentő terápiában részesül, akkor emelje a terápiás adagot b a vonatkozó felírási információk szerint; vagy váltson új lipidcsökkentő terápiára b . Folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban megszakítás nélkül. Életveszélyes hypercholesterinaemia (500 mg/dl vagy 12,92 mmol/l feletti koleszterinszint) VAGY Életveszélyes hypertriglyceridaemia (1000 mg/dl vagy 11,4 mmol/l feletti trigliceridszint) Kezdjen el lipidcsökkentő terápiát b , vagy emelje a terápiás adagot b a vonatkozó felírási információk szerint; vagy váltson új lipidcsökkentő terápiára b . Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést a hypercholesterinaemia és/vagy hypertriglyceridaemia közepes vagy enyhe fokozatúra történő rendeződéséig. Kezdje el újra a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban, ugyanakkor alkalmazzon maximális dózisú lipidcsökkentő terápiát b a vonatkozó felírási információk szerint. Ha a vonatkozó felírási információk szerinti maximális dózisú lipidcsökkentő terápia b ellenére visszatér a hypercholesterinaemia és/vagy hypertriglyceridaemia, akkor csökkentse a lorlatinib dózisát egy adagolási szinttel. Központi idegrendszeri hatások (kognitív, hangulati vagy beszédben jelentkező változások) 2. fokozat: közepes VAGY 3. fokozat: súlyos Szüneteltesse az adagot, amíg a toxicitás legfeljebb 1. fokozatúra nem rendeződik. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. 4. fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás javallott A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. Lipázszint-/amilázszint-emelkedés 3. fokozat: súlyos VAGY 4. fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás javallott Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a lipázszint vagy amilázszint vissza nem tér a kiindulási értékre. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, (ILD)/pneumonitis 1. fokozat: enyhe VAGY 2. fokozat: közepes Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a tünetek nem rendeződtek, és vegye fontolóra kortikoszteroid-kezelés megindítását. Folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le, ha az ILD/pneumonitis ismét jelentkezik, vagy nem rendeződik 6 héttel a lorlatinib-kezelés leállítása és a szteroid kezelés megkezdése után. 1. táblázat: A lorlatinib javallott dózismódosítása mellékhatások esetén Mellékhatás a A lorlatinib adagolása 3. fokozat: súlyos VAGY 4. fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás javallott A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. PR intervallum megnyúlás/atrioventricularis (AV) blokk Elsőfokú AV blokk: tünetmentes Folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban megszakítás nélkül. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Figyelje az EKG-t és a potenciálisan AV blokkra utaló tüneteket. Elsőfokú AV blokk: tünetekkel járó Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Figyelje az EKG-t és a potenciálisan AV blokkra utaló tüneteket. Ha a tünetek rendeződtek, folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Másodfokú AV blokk: tünetmentes Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Figyelje az EKG-t és a potenciálisan AV blokkra utaló tüneteket. Ha a további EKG-vizsgálat nem mutat másodfokú AV blokkot, folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Másodfokú AV blokk: tünetekkel járó Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Kérjen kardiológiai megfigyelést és monitorozást. Ha a tünetekkel járó AV blokk tartósan fennáll, vegye fontolóra a pacemaker beültetést. Ha a tünetek és a másodfokú AV blokk rendeződik, vagy ha a beteg AV blokkja elsőfokúra tér vissza, folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Teljes AV blokk Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Kérjen kardiológiai megfigyelést és monitorozást. Az AV blokkal járó súlyos tünetek kezelésére javasolható a pacemaker beültetése. Ha az AV blokk nem rendeződik, vegye fontolóra az állandó pacemaker beültetését. Pacemaker beültetése esetén folytassa a lorlatinib-kezelést teljes dózisban. Ha nem kerül sor pacemaker beültetésre, folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb, ám csak akkor, ha a tünetek rendeződtek, és a PR intervallum 200 ms alá csökken. 1. táblázat: A lorlatinib javallott dózismódosítása mellékhatások esetén Mellékhatás a A lorlatinib adagolása Egyéb mellékhatások 1. fokozat: enyhe VAGY 2. fokozat: közepes A klinikai tünetek alapján fontolja meg, hogy a dózist nem módosítja, vagy egy adagolási szinttel lejjebb csökkenti. 3. fokozat, vagy azt meghaladó: súlyos Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a tünetek legfeljebb 2. fokozatúra vagy kiindulási szintre nem rendeződnek. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Rövidítések: CTCAE = mellékhatások közös terminológia kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events); EKG = elektrokardiogram; HMG CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A; NCI = National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet); ULN = a normálérték felső határa (upper limit of normal). a A fokozatok az NCI CTCAE osztályozásán alapulnak. b A lipidcsökkentő terápia lehet: HMG-CoA-reduktáz inhibitor, nikotinsav, fibrinsav-származékok vagy omega-3 zsírsavak etilészterei. Erős citokróm P-450 (CYP) 3A4/5 inhibitorok A lorlatinib egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP 3A4/5 erős inhibitorai, valamint grépfútlevet tartalmazó készítményekkel megemelheti a lorlatinib plazmakoncentrációját. Egy olyan gyógyszer egyidejű alkalmazását kell megfontolni, amely a CYP3A4/5 kevésbé erős inhibitora (lásd 4.5 pont). Ha mindenképpen szükség van egy erős CYP3A4/5 inhibitor együttes alkalmazására, a lorlatinib kezdő adagját le kell csökkenteni naponta egyszeri 100 mg-ról naponta egyszeri 75 mg-ra (lásd 4.5 és 5.2 pont). Az erős CYP3A4/5 inhibitor alkalmazásának leállítása esetén a lorlatinib adagját az erős CYP3A4/5 inhibitor-kezelés indítása előtti dózisban kell folytatni az erős CYP3A4/5 inhibitor felezési ideje 3–5-szörösének megfelelő hosszúságú kimosódási időtartam után. Speciális populációk Idősek (? 65 év) Nem lehet adagolásra vonatkozó javaslatot tenni a 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén, mert ebben a populációban korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra normál vesefunkciójú, illetve enyhe vesekárosodásban (CLcr: ? 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Igen korlátozott információ áll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban (CLcr: < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a lorlatinib használatára vonatkozóan. Ezért a lorlatinib nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs dózismódosításra vonatkozó javaslat enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Nem áll rendelkezésre lorlatinibre vonatkozó információ közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezért a lorlatinib nem ajánlott közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A lorlatinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Lorviqua-t szájon át kell alkalmazni. A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a lorlatinib adagját minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be étellel vagy anélkül (lásd 5.2 pont). A lorlatinib tablettákat egészben kell lenyelni (a tablettákat nem szabad összerágni, összetörni vagy kettétörni lenyelés előtt). Nem szabad bevenni az olyan tablettát, amely törött, repedt vagy valamely más módon nem ép. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A lorlatinibbel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Erős CYP3A4/5 induktorok egyidejű használata (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hyperlipidaemia A lorlatinib használatát összefüggésbe hozták a szérum koleszterinszint és trigliceridszint emelkedésével (lásd 4.8 pont). A szérum koleszterin-, illetve trigliceridszint súlyos emelkedésének medián ideje 201 nap (tartomány: 42–518 nap), illetve 127 nap (tartomány: 15–358 nap). Monitorozni kell a szérum koleszterin és trigliceridek szintjét a lorlatinib-kezelés indítása előtt, 2, 4 és 8 héttel a kezelés indítása után, valamint azt követően rendszeresen. Amennyiben javallott, kezdjen lipidcsökkentő gyógyszeres kezelést vagy emelje annak dózisát (lásd 4.2 pont). Központi idegrendszeri hatások Lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél megfigyeltek központi idegrendszeri (central nervous system; CNS) hatásokat, köztük kognitív funkcióra, hangulatra vagy beszédre gyakorolt hatásokat (lásd 4.8 pont). A CNS-hatásokat mutató betegek esetében szükség lehet dózismódosításra vagy a kezelés abbahagyására (lásd 4.2 pont). Atrioventricularis blokk A lorlatinibet olyan betegpopulációban tanulmányozták, amelyből kizárták a másodfokú vagy harmadfokú AV blokkban szenvedő betegeket (kivéve a szívritmus-szabályozással rendelkezőket), valamint bármilyen olyan AV blokkot, amelynél a PR intervallum > 220 ms. A lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak a PR intervallum megnyúlásáról és AV blokkról (lásd 5.2. pont). Elektrokardiogram (EKG)-monitorozást kell végezni a lorlatinib-kezelés indítása előtt, és azt követően havonta, különösen a klinikailag szignifikáns kardiológiai eseményekre hajlamosító betegségekkel rendelkező betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél AV blokk alakul ki, szükség lehet dózismódosításra (lásd 4.2 pont). A bal kamrai ejekciós frakció csökkenése A bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenéséről számoltak be lorlatinibet kapó betegeknél, akiknél a kiinduláskor és legalább egy követés során végeztek LVEF- értékelést. Az elérhető klinikai vizsgálati adatok alapján nem állapítható meg ok-okozati összefüggés a lorlatinib és a szív kontraktilitásának változására kifejtett hatások között. Kardiológiai kockázati tényezőkkel érintett betegeknél, valamint olyanoknál, akiknek az állapota befolyásolhatja az LVEF-et, meg kell fontolni a kardiológiai monitorozást, beleértve az LVEF értékelését a kiinduláskor és a kezelés során. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során releváns kardiológiai jelek/tünetek alakulnak ki, meg kell fontolni a kardiológiai monitorozást, beleértve az LVEF értékelését. Lipázszint- és amilázszint-emelkedés A lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél előfordult a lipáz és az amiláz szintjének emelkedése (lásd 4.8 pont). A szérum lipáz-, illetve amilázszint megemelkedési idejének mediánja 70 nap (tartomány: 7–696 nap), illetve 41 nap (tartomány: 7–489 nap). Figyelembe kell venni a pancreatitis egyidejűleg fennálló hypertrigliceridaemia és/vagy potenciális intrinszik mechanizmus miatti kockázatát a lorlatinibet kapó betegeknél. Monitorozni kell a betegek lipáz- és amilázszintjének emelkedését a lorlatinib-kezelés indítása előtt, és azt követően rendszeresen, amennyiben klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis A lorlatinib-kezelés kapcsán előfordultak ILD-nek/pneumonitisnak megfelelő súlyos vagy életveszélyes, tüdőt érintő mellékhatások (lásd 4.8 pont). Ha bármely beteg ILD-re/pneumonitisre utaló, romló légúti tüneteket mutat (pl. nehézlégzés, köhögés és láz), akkor sürgősen ki kell vizsgálni, hogy fennáll-e ILD/pneumonitis. Az eset súlyosságától függően a lorlatinib-kezelést szüneteltetni kellés/vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a lorlatinib és a rifampin (egy erős CYP3A4/5 induktor) egyidejű alkalmazását összefüggésbe hozták az alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintjének emelkedésével az összbilirubin- és alkalikusfoszfatáz- szint emelkedése nélkül (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4/5 induktorok egyidejű használata nem javallott (lásd 4.3 és 4.5 pont). Lehetőség szerint kerülni kell a mérsékelt CYP3A4/5 induktorok egyidejű használatát is, mert ezek szintén csökkenthetik a lorlatinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). A lorlatinib és a szűk terápiás indexű CYP3A4/5 szubsztrátok (köztük az alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonális fogamzásgátlók, pimozid, kinidin, szirolimusz és a takrolimusz) egyidejű használatát kerülni kell, mivel a lorlatinib csökkentheti ezeknek a készítményeknek a koncentrációját (lásd 4.5 pont). Termékenység és terhesség A lorlatinib-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 14 héten át a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. óvszert) kell alkalmazniuk, és terhes partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). A férfi termékenység zavart szenvedhet a lorlatinib-kezelés során (lásd 5.3 pont). A férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt. A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék el a teherbeesést a lorlatinib-kezelés alatt. Nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a nőknek a lorlatinib-kezelés alatt, mivel a lorlatinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha nem lehet elkerülni a hormonális fogamzásgátlást, akkor gumióvszert kell használni a hormonális módszerrel együtt. A hatékony fogamzásgátlást a kezelés befejeződését követően még legalább35 napig kell végezni (lásd 4.6 pont). Nem ismert, hogy a lorlatinib befolyásolja-e a női termékenységet. Laktózintolerancia A gyógyszer segédanyagként laktózt tartalmaz. Azok a betegek, akik galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási elégtelenségben, mint ritka, örökletes betegségekben szenvednek, nem szedhetik ezt a gyógyszert. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 25 mg vagy 100 mg tablettánként. Azokat a betegeket, akik alacsony nátrium diétán vannak, informálni kell, hogy ez a termék gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A lorlatinib közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Óvatosság szükséges gépjárművek vezetése vagy gépek kezelése esetén, mert a betegek központi idegrendszeri hatásokat tapasztalhatnak (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A gyógyszer túladagolásának kezelésére általános támogató kezelést kell alkalmazni. A PR intervallumra gyakorolt dózisfüggő hatásra tekintettel EKG monitorozás javasolt. A lorlatinibnek nincs specifikus ellenszere. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások In vitro adatok alátámasztják, hogy a lorlatinibet elsősorban a CYP3A4 és az uridin-difoszfát-glukuronil-transzferáz (UGT)1A4 metabolizálja, a CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 és UGT1A3 kismértékű közreműködésével. CYP3A4/5 induktorok A 12 napon át naponta egyszeri 600 mg orális adagolásban alkalmazott rifampin (egy erős CYP3A4/5 induktor) 85%-kal csökkentette a lorlatinib egyszeri, 100 mg-os orális adagjának átlagos görbe alatti terület (AUC) értékét és 76%-kal csökkentette az átlagos Cmax értékét egészséges önkéntesekben. Az AST és ALT szintjének megemelkedését szintén megfigyelték. A lorlatinib és erős CYP3A4/5 induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin és orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a lorlatinib plazmakoncentrációját.Erős CYP3A4/5 induktorok egyidejű használata lorlatinibbel nem javallott (lásd 4.3 és 4.4 pont). Lehetőség szerint kerülni kell a mérsékelt CYP3A4/5 induktorok egyidejű használatát is, mert ezek szintén csökkenthetik a lorlatinib plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). CYP3A4/5-inhibitorok Az 5 napon át naponta egyszeri 200 mg orális adagolásban alkalmazott itrakonazol (egy erős CYP3A4/5-inhibitor) 42%-kal csökkentette a lorlatinib egyszeri, 100 mg-os adagjának átlagos AUC értékét és 24%-kal csökkentette az átlagos Cmax értékét egészséges önkéntesekben. A lorlatinib és CYP3A4/5 gátlók (pl. boceprevir, kobicisztát, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, a ritonavirrel és ombitaszvirrel és/vagy daszabuvirrel egyidejűleg alkalmazott paritaprevir, valamint az elvitegravirrel vagy indinavirrel vagy lopinavirrel vagy tipranavirrel egyidejűleg alkalmazott ritonavir) egyidejű alkalmazása megemelheti a lorlatinib plazmakoncentrációját.A grépfrútot tartalmazó készítmények szintén megemelhetik a lorlatinib plazmakoncentrációját; ezeket szintén kerülni kell. Meg kell fontolni egy olyan gyógyszer egyidejű alkalmazását, amely a CYP3A4/5 kevésbé erős inhibitora. Amennyiben szükség van CYP3A4/5 gátló egyidejű alkalmazására, javasolt a lorlatinib dóziscsökkentése (lásd 4.2 pont). Azok a gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját a lorlatinib módosíthatja CYP3A4/5 szubsztrátok In vitro tanulmányok alátámasztották, hogy a lorlatinib a CYP3A4/5 időfüggő inhibitora és egyben induktora is; aktiválja a humán pregnán-X-receptort (PXR), amelynek in vivo eredő hatása az indukció. A lorlatinib egyidejű alkalmazása a szájon át szedett midazolám AUC értékének csökkentését eredményezte a betegekben a midazolám önmagában való alkalmazása esetén, ami arra utal, hogy a lorlatinib a CYP3A4/5 induktora. A 15 napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 150 mg lorlatinib 61%-kal, illetve 50%-kal csökkentette a midazolám (érzékeny CYP3A szubsztrát) egyszeri 2 mg-os adagjának AUCinf, illetve Cmax értékét; a lorlatinib tehát mérsékelt CYP3A induktor. Ezért a lorlatinib és a szűk terápiás indexű CYP3A4/5 szubsztrátok (köztük az alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonális fogamzásgátlók, pimozid, kinidin, szirolimusz és a takrolimusz) egyidejű használatát kerülni kell, mivel a lorlatinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját (lásd 4.4 pont). Egyéb CYP enzimek inhibíciójával és indukciójával kapcsolatos in vitro vizsgálatok A lorlatinib potenciálisan gátolja a CYP2C9-et. In vitro vizsgálatok azt is alátámasztották, hogy a lorlatinib a CYP2B6 induktora, és aktiválja a humán konstitutív androsztán receptort. A lorlatinib és CYP2B6 szubsztrátok (pl. bupropion, efavirenz) egyidejű alkalmazása csökkentheti a CYP2B6 szubsztrátok plazmakoncentrációját. In vitro, a lorlatinib alacsony potenciállal okoz gyógyszerkölcsönhatásokat a CYP1A2 indukciója révén. Az UGT gátlásával kapcsolatos in vitro vizsgálatok In vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a lorlatinib potenciálisan gátolja az UGT1A1-et. In vitro vizsgálatok gyógyszertranszporterekkel In vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a lorlatinib potenciálisan gátolja a P-glikoproteint (P-gp-t; szisztémásan és a gastrointestinalis [GI] traktusban), a BCRP-t (GI traktusban), az OATP1B1-et, az OATP1B3-at, az OCT1-et, a MATE1-et és az OAT3-at klinikailag releváns koncentrációkban. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypercholesterinaemia (84,4%), hypertriglyceridaemia (67,1%), oedema (54,6%), perifériás neuropathia (47,8%), kognitív hatások (28,8%), kimerültség (28,1%), súlygyarapodás (26,4%) és a hangulatra gyakorolt hatások (22,7%). A lorlatinib-kezelésben részesülő betegek 23,4%-ában került sor dóziscsökkentésre mellékhatások miatt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások az oedema és a perifériás neuropathia. A lorlatinib-kezelésben részesülő betegek 3,1%-ában került sor a kezelés végleges leállítására mellékhatások miatt. A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a kognitív hatások. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat bemutatja azokat a mellékhatásokat, amelyek abban a 295 felnőtt betegnél fordultak elő, akiket naponta egyszeri 100 mg lorlatinib-bel kezeltek előrehaladott NSCLC miatt az A. vizsgálatban. A 2. táblázatban felsorolt gyógyszermellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő orvosi súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: Mellékhatások Szervrendszerosztály és mellékhatás Gyakorisági kategória Minden fokozat % 3–4. fokozat % Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori 15,9 5,1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypercholesterinaemia a Hypertriglyceridaemia b Nagyon gyakori Nagyon gyakori 84,4 67,1 16,6 16,6 Pszichiátriai kórképek Hangulatra gyakorolt hatásokc Hallucinációkd Nagyon gyakori Gyakori 22,7 7,8 1,7 1,0 Idegrendszeri betegségek és tünetek Kognitív hatásoke Peripheriás neuropathia f Fejfájás Beszédre gyakorolt hatásokg Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori 28,8 47,8 18,0 9,8 2,0 2,7 0,7 0,3 Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar h Nagyon gyakori 15,3 0,3 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pneumonitis i Gyakori 1,4 1,0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori 22,7 18,3 15,9 1,0 0,7 0 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés j Nagyon gyakori 14,2 0,3 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Myalgia k Nagyon gyakori Nagyon gyakori 24,7 19,3 0,7 0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók12 Szervrendszerosztály és mellékhatás Gyakorisági kategória Minden fokozat % 3–4. fokozat % Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori 15,9 5,1 Oedema l Kimerültségm Nagyon gyakori Nagyon gyakori 54,6 28,1 2,4 0,7 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés Emelkedett lipázszint Emelkedett amilázszint PR-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori 26,4 13,9 10,2 0,7 5,4 8,8 3,1 0 Az azonos orvosi elbírálás alá eső vagy ugyanabba a betegségcsoportba tartozó mellékhatásokat egy csoportba gyűjtve, egyetlen mellékhatásként ismerteti a fenti táblázat. A vizsgálatokban jelentett, egy adott mellékhatáshoz tartozó meghatározások zárójelben szerepelnek az alábbi listában. a Hypercholesterinaemia (beleértve a következőket: emelkedett koleszterinszint a vérben, hypercholesterinaemia). b Hypertriglyceridaemia (beleértve a következőket: emelkedett trigliceridszint a vérben, hypertriglyceridaemia). c Hangulatra gyakorolt hatások (beleértve a következőket: affektív zavar, érzelmi labilitás, agresszió, agitáció, szorongás, depresszív hangulat, depresszió, eufórikus hangulat, irritabilitás, mániás epizód, megváltozott hangulat, hangulatingadozás, személyiségváltozás, stressz). d Hallucinációk (beleértve a következőket: auditív hallucináció, hallucináció, vizuális hallucináció). e Kognitív hatások (beleértve a szervrendszerek szerinti csoportosítás következő idegrendszeri betegségeit és tüneteit: amnesia, kognitív zavar, dementia, figyelemzavar, memóriazavar, mentális zavartság; továbbá a szervrendszerek szerinti csoportosítás következő pszichiátriai kórképeit: figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar, zavart állapot, delírium, dezorientáció, olvasási zavar). Ezen hatásokon belül a szervrendszerek szerinti csoportosítás idegrendszeri betegségeit és tüneteit gyakrabban jelentették, mint a szervrendszerek szerinti csoportosítás pszichiátriai kórképeit. f Perifériás neuropathia (beleértve a következőket: égő érzés, carpalis alagút szindróma, dysaesthesia, bizsergés, járászavar, hypoaesthesia, izomgyengeség, neuralgia, perifériás neuropathia, neurotoxicitás, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, a nervus peroneus bénulása, érzékelési zavarok). g Beszédre gyakorolt hatások (dysarthria, lassú beszéd, beszédzavar). h Látászavar (beleértve a következőket: diplopia, photophobia, photopsia, homályos látás, látásélesség- csökkenés, látászavar, üvegtesti homályok). i Pneumonitis (beleértve a következőket: interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis). j Kiütés (beleértve a következőket: acneiform dermatitis, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés, kiütés). k Myalgia (beleértve a következőket: musculoskeletalis fájdalom, myalgia). l Oedema (beleértve a következőket: generalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzadtság, duzzadtság). m Kimerültség (beleértve a következőket: asthenia és kimerültség). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hypercholesterinaemia/hypertriglyceridaemia A szérum koleszterinszint, illetve trigliceridszint emelkedését a betegek 84,4%, illetve 67,1%-ánál jelentették, mint mellékhatást. Ezek közül a hypercholesterinaemia esetében 67,8%, a hypertriglyceridaemia esetében pedig 50,5% volt az enyhe vagy mérsékelt mellékhatások aránya (lásd 4.4 pont). A hypercholesterinaemia és a hypertriglyceridaemia kialakulásáig eltelt medián időtartam egyaránt 15 nap volt (tartomány: 1–399 nap). A hypercholesterinaemia medián időtartama 381 nap volt, a hypertriglyceridaemia medián időtartama pedig 405 nap volt. Központi idegrendszeri hatások A központi idegrendszert érintő mellékhatások elsősorban kognitív hatások (28,8%), hangulatra gyakorolt hatások (22,7%) és beszédre gyakorolt hatások (9,8%) voltak; ezek általában enyhék és 13 átmenetiek voltak, és dóziskésleltetéssel és/vagy dóziscsökkentéssel spontán rendeződtek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A leggyakoribb kognitív hatás a memóriazavar (11,5%) és a leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás a kognitív hatás és a zavart állapot (egyaránt 0,7%) volt. A leggyakoribb bármilyen fokozatú hangulatzavar az irritabilitás (6,1%) volt, amelyik egyúttal a leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás (1,0%) is volt. A leggyakoribb bármilyen fokozatú beszédre gyakorolt hatás a dysarthria (4,1%), a leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás pedig a nehezített beszéd (0,3%) volt. A kognitív, hangulatra és beszédre gyakorolt hatások megjelenéséig eltelt medián időtartama rendre 92, 44 és 42 nap volt. A kognitív, hangulatra és beszédre gyakorolt hatások medián időtartama rendre 224, 83 és 106 nap volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01XE44 Hatásmechanizmus A lorlatinib az ALK és a c-ros onkogén 1 (ROS1) tirozin-kinázok szelektív, adenozin-trifoszfát (ATP)-kompetitív inhibitora. Nem klinikai vizsgálatokban a lorlatinib gátolta a mutációval nem rendelkező ALK, valamint a klinikailag releváns ALK mutáns kinázok katalitikus aktivitását rekombináns enzim- és sejtalapú assay-kben. A lorlatinib határozott antitumor aktivitást mutatott olyan tumoros xenograftokat tartalmazó egerekben, amelyek expresszálják az echinoderm mikrotubulus-asszociált protein-like 4 (EML4) ALK 1. variáns (v1) fehérjével képzett fúzióját, köztük az L1196M, G1269A, G1202R és I1171T ALK mutációkat. Ezek közül az ALK mutánsok közül kettőről, a G1202R-ről és I1171T-ről ismert, hogy rezisztenciát okoznak az alektinibbel, brigatinibbel, ceritinibbel és a krizotinibbel szemben. Ezenkívül a lorlatinib képes áthatolni a vér-agy gáton. A lorlatinib aktivitást mutatott ortotróp EML4-ALK vagy EML4-ALKL1196M agytumor-implantátumokat tartalmazó egerekben. Klinikai hatásosság Az A. vizsgálatban, egy egykarú, multicentrikus, 1/2. fázisú vizsgálatban a lorlatinib alkalmazását vizsgálták előrehaladott ALK-pozitív NSCLC kezelésében, legalább egy, második generációs ALK TKI-vel végzett kezelés után. A vizsgálat 2. fázisú szakaszába összesen 139 olyan ALK-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be, akiket korábban legalább egy második generációs ALK TKI-vel már kezeltek. A betegek a lorlatinibet szájon át kapták a naponta egyszeri 100 mg ajánlott dózisban, megszakítás nélkül. A vizsgálat 2. fázisú szakaszának elsődleges hatásossági végpontja az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), beleértve az intrakraniális (IC) ORR-t a független központi áttekintés (Independent Central Review, ICR) szerint, a szolid tumorok válaszadásának módosított kiértékelési kritériumai (modified response evaluation criteria in solid tumors, módosított RECIST) 1.1 változata 14 alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama (duration of response, DOR), az IC DOR, a tumorválaszhoz szükséges idő (time-to-tumour response, TTR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS). Az ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő, legalább egy második generációs ALK TKI-vel már kezelt 139 beteg demográfiai jellemzői: 56% nő, 48% fehér, 38% ázsiai, a medián életkor 53 év (tartomány: 29–83 év), a betegek 16%-a ? 65 éves. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0–1 volt kiinduláskor a betegek 96%-ánál. A betegek 67%-ánál állt fenn agyi metasztázis a kiinduláskor. A 139 beteg 20%-a részesült 1 korábbi ALK TKI-kezelésben (a krizotinib kivételével), 47% részesült 2 korábbi ALK TKI-kezelésben és 33% részesült 3 vagy több korábbi ALK TKI-kezelésben. Az A. vizsgálat fő hatásossági kritériumait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 3. táblázat: Az A. vizsgálat általános hatásossági kritériumai korábbi kezelésenként Hatásossági paraméter Egy korábbi ALK TKI a korábbi kemoterápiával vagy anélkül (N = 28) Kettő vagy több korábbi ALK TKI korábbi kemoterápiával vagy anélkül (N = 111) Objektív válaszarányb (95%-os CI) Teljes válasz, n Részleges válasz, n 42,9% (24,5–62,8) 1 11 39,6% (30,5–49,4) 2 42 A válasz időtartama Medián, hónapokban (95%-os CI) 5,6 (4,2–NR) 9,9 (5,7–24,4) Progressziómentes túlélés Medián, hónapokban (95%-os CI) 5,5 (2,9–8,2) 6,9 (5,4–9,5) Rövidítések: ALK = anaplasztikus limfóma kináz; CI = megbízhatósági tartomány; ICR = független központi áttekintés; N/n = betegek száma; NR=nem elérhető; TKI = tirozin-kináz inhibitor. a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib. b ICR szerint. 4. táblázat. Az A. vizsgálat intrakraniális hatásossági kritériumai * korábbi kezelésenként A 139 beteg alkotta teljes hatásossági populációban 56 betegnek volt ICR szerinti objektív válasza, a medián TTR 1,4 hónap volt (tartomány: 1,2–16,6 hónap). Az ORR ázsiaiak körében 49,1% (95%-os Hatásossági paraméter Egy korábbi ALK TKI a korábbi kemoterápiával vagy anélkül (N = 9) Kettő vagy több korábbi ALK TKI korábbi kemoterápiával vagy anélkül (N = 48) Objektív válaszarányb (95%-os CI) Teljes válasz, n Részleges válasz, n 66,7% (29,9–92,5) 2 4 52,1% (37,2–66,7) 10 15 Az intrakraniális válasz időtartama Medián, hónapokban (95%-os CI) NR (4,1–NR) 12,4 (6,0–NR) Rövidítések: ALK = anaplasztikus limfóma kináz; CI = megbízhatósági tartomány; ICR = független központi áttekintés; N/n = betegek száma; NR = nem elérhető; TKI = tirozin-kináz inhibitor. * A kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegeknél. a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib. b ICR szerint. CI: 35,1–63,2), nem ázsiaiak körében 31,5% (95%-os CI: 21,1–43,4) volt. A 31, ICR szerinti IC objektív tumorválasszal és kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező beteg körében a medián IC TTR 1,4 hónap volt (tartomány: 1,2–16,2 hónap). Az IC ORR ázsiaiak körében 54,5% (95%-os CI: 32,2–75,6), nem ázsiaiak körében 46,4% (95%-os CI: 27,5–66,1) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a lorlatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőcarcinoma (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A lorlatinib csúcs plazmakoncentrációja gyorsan kialakul: a medián Tmax 1,2 óra egy egyszeri 100 mg-os adagot követően és 2,0 óra a naponta egyszeri 100 mg többszöri adagolását követően. A lorlatinib tabletták szájon át történő alkalmazását követően az átlagos abszolút biohasznosulás 80,8% (90%-os CI: 75,7–86,2) az intravénás alkalmazáshoz képest. A lorlatinib alkalmazása magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt 5%-kal emelte az expozíciót az éhomi állapothoz képest. A lorlatinib étellel vagy anélkül is alkalmazható. Naponta egyszeri 100 mg mellett a csúcs plazmakoncentráció mértani közepe (a százalékban kifejezett variációs koefficiens [% CV]) 577 (42) ng/ml, az AUC24 pedig 5650 (39) ng?h/ml volt rákos betegekben. Az orális clearance mértani közepe (% CV) 17,7 (39) l/h volt. Eloszlás A lorlatinib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro 66% volt, és mérsékelten kötődik albuminhoz vagy a savas ?1-glikoproteinhez. Biotranszformáció A lorlatinib fő elsődleges metabolikus útvonalai emberben az oxidáció és a glükuronidáció. In vitro adatok alátámasztják, hogy a lorlatinibet elsősorban a CYP3A4 és az UGT1A4 metabolizálja, a CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 és UGT1A3 kismértékű közreműködésével. A plazmában a lorlatinib amid és aromás éterkötéseinek oxidatív lehasításával keletkező benzoesav-metabolitja a fő metabolit, ez felel a keringő radioaktivitás 21%-áért. Az oxidatív hasításon áteső metabolit farmakológiailag inaktív. Elimináció A lorlatinib plazma felezési ideje egyszeri 100 mg-os adagot követően 23,6 óra. Egy 100 mg-os, radioaktívan jelölt lorlatinib orális dózist követően a radioaktivitás átlag 47,7%-át nyerték vissza a vizeletből, a székletből pedig a radioaktivitás 40,9%-át. A radioaktivitás teljes visszanyert mennyisége átlagosan 88,6% volt.16 Az emberi plazmában és székletben a fő komponens a változatlan formájú lorlatinib volt, ami a plazmában a teljes radioaktivitás 44%-áért, a székletben pedig a 9,1%-áért felelt. A változatlan formájú lorlatinib kevesebb mint 1%-át észlelték a vizeletben. Linearitás/nem-linearitás Egyszeri dózis esetén a lorlatinib szisztémás expozíciója (AUCinf és Cmax) dózisfüggő emelkedést mutatott a 10–200 mg-os dózistartományban. Kevés adat áll rendelkezésre a 10–200 mg-os dózistartomány fölött, ugyanakkor nem figyeltek meg eltérést a lineáristól az AUCinf és Cmax esetében egyetlen adagot követően. Egyensúlyi állapotban a szisztémás expozíció (AUC24 és Cmax) emelkedése elmaradt az arányostól a 10–200 mg-os dózistartományban. Ugyancsak egyensúlyi állapotban a lorlatinib expozíciója a plazmában alacsonyabb az egyetlen adag farmakokinetikai viselkedése alapján elvárttól, ami jelzi az eredő időfüggő autoindukciós hatást. Májkárosodás Mivel a lorlatinib a májban metabolizálódik, a májkárosodás várhatóan emeli a lorlatinib plazmakoncentrációját. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az AST vagy ALT> 2,5 × ULN, vagy tumoros háttér esetén > 5,0 × ULN, valamint azokat a betegeket, akiknél az összbilirubin > 1,5 × ULN. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib expozíciója nem változott klinikailag jelentős módon enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (n = 50). Nincs dózismódosításra vonatkozó javaslat enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Nem áll rendelkezésre információ közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Vesekárosodás A beadott lorlatinib adagjának kevesebb mint 1%-át észlelték változatlan formában a vizeletben. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib expozíciója nem változott klinikailag jelentős módon enyhe (n = 103) vagy közepesen súlyos (n = 41) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (CLcr > 30 ml/perc). Nincs a kezdődózis módosítására vonatkozó javaslat enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Korlátozott információ áll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a lorlatinib használatára vonatkozóan (n = 1). Életkor, nem, rassz, testtömeg és fenotípus Előrehaladott NSCLS-ben szenvedő betegekkel és egészséges önkéntesekkel végzett populáció- farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor, nem, rassz, testtömeg, valamint a CYP3A5 és CYP2C19 fenotípus hatása klinikailag nem jelentős. A szív elektrofiziológiája Az A vizsgálatban 2 beteg (0,7%) esetében volt a QTcF (Fridericia módszerrel korrigált QT) abszolút értéke > 500 ms és 5 betegnél (1,8%) volt a QTcF kiindulási értékehez viszonyított változása > 60 ms. Emellett megvizsgálták a naponta egyszeri 200 mg itrakonazollal vagy anélkül alkalmazott lorlatinib egyszeri, szájon át alkalmazott adagjának (50 mg, 75 mg és 100 mg) hatását egy 16 egészséges önkéntessel végzett, kétirányú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban. A vizsgálatban nem figyeltek meg növekedést a QTC értékében a lorlatinib átlagos megfigyelt koncentrációinál. Az A vizsgálatban lorlatinibet naponta egyszeri 100 mg ajánlott dózisban kapó, illetve EKG-vizsgálaton áteső 295 betegnél a lorlatinibet tanulmányozták azon betegeknél, akik közül kizárták a QTC > 470 msec értéket mutatókat. A tanulmányozott populációban a PR intervallum a17 kiindulási értékhez viszonyított legnagyobb átlagos változása 16,4 ms (a kétoldalas 90% CI felső határértéke 19,4 msec) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Ezek közül 7 betegnél volt a kiindulási PR érték > 200 msec. A 200 msec-nál rövidebb PR intervallumú 284 beteg 14%-ánál volt a PR intervallum megnyúlása ? 200 msec a lorlatinib megkezdése után. A PR intervallum megnyúlása koncentrációfüggő módon történt. Atrioventricularis blokk a betegek 1,0%-ánál fordult elő. Azoknál a betegeknél, akiknél PR megnyúlás alakul ki, szükség lehet a dózismódosításra (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adagolású toxicitás A megfigyelt fő toxicitás a többféle szövetben tapasztalható gyulladás volt (bőr és méhnyak patkányokban; tüdő, légcső, bőr, nyirokcsomók és/vagy a száj, beleértve a mandibulát kutyákban; a fehérvérsejtszám, fibrinogén és/vagy globulin emelkedésével, valamint albumincsökkenéssel társulva), továbbá változások a hasnyálmirigyben (amilázszint- és lipázszint-emelkedés), a hepatobiliaris rendszerben (májenzimszint-emelkedés), a hím szaporító szervrendszerben, a cardiovascularis rendszerben, a vesében és gastrointestinalis traktusban, a perifériás idegekben és a központi idegrendszerben (kognitív funkcionális sérülés lehetősége) (az ajánlott adagolási renddel elérhető humán klinikai expozíciónak megfelelő dózisban). Állatokban megfigyeltek változásokat a vérnyomásban, szívfrekvenciában, QRS-komplexben és a PR intervallumban is akut adagolást követően (100 mg dózist követő emberi klinikai expozíciót a Cmax alapján körülbelül 2,6-szorosan meghaladó expozíció esetén). Valamennyi célszervi eredmény az epevezeték hyperplasia kivételével részben vagy teljesen visszafordítható volt. Genotoxicitás A lorlatinib nem mutagén, de aneugén in vitro and in vivo, ám ez utóbbi hatása nem tapasztalható 100 mg dózist követő emberi klinikai expozíciót az AUC alapján körülbelül 16,5-szeresen meghaladó expozíció esetén. Karcinogenitás Nem végeztek a lorlatinibbel kapcsolatban karcinogenitási vizsgálatokat. Reproduktív toxicitás Patkányokban és kutyákban megfigyelték a herék herecsatornácskáinak degeneratióját és/vagy atrophiáját, valamint mellékhere-elváltozásokat is (gyulladás és/vagy vakuolizáció). Kutyákban megfigyelték a prosztata minimális–enyhe glandularis atrophiáját az ajánlott adagolási renddel elérhető humán klinikai expozíciónak megfelelő dózisban. A hím reproduktív szervekre gyakorolt hatások részlegesen vagy teljesen visszafordíthatók voltak. Patkányokban végzett embrionális és nyulakban végzett foetalis toxicitási vizsgálatokban fokozott embrionális letalitást, valamint alacsonyabb magzati testtömeget és malformációkat figyeltek meg. A foetalis morfológiai rendellenességek közé tartozott a végtagrotáció, polydactylia, gastroschisis, dysmorphia renis, csúcsfejűség, magasan ívelt szájpad és az agykamratágulat. A legalacsonyabb, embryofoetalis hatású dózishoz tartozó expozíció megfelelt a 100 mg dózist követő emberi klinikai expozíciónak az AUC alapján. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 filmtablettát tartalmazó, alumíniumfólia hátlapú, OPA/Al/PVC buborékcsomagolás. Lorviqua 25 mg filmtabletta Dobozonként 120 filmtablettát tartalmaz 12 buborékfóliában. Lorviqua 100 mg filmtabletta Dobozonként 30 filmtablettát tartalmaz 3 buborékfóliában. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 1719 1050 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1355/001 EU/1/19/1355/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu érhető el. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy kerüljék el a teherbe esést a lorlatinib-kezelés alatt. A lorlatinib-kezelés alatt a női betegeknek rendkívül hatékony nem hormonális fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, mivel a lorlatinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha nem lehet elkerülni a hormonális fogamzásgátlást, akkor gumióvszert kell használni a hormonális módszerrel együtt. A hatékony fogamzásgátlást a kezelés befejeződését követően még legalább35 napig kell végezni. A lorlatinib-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 14 héten át a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. óvszert) kell alkalmazniuk, és terhes partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell alkalmazniuk. Terhesség Állatkísérletek során embryofoetalis toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A lorlatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A terhes nőknél alkalmazott lorlatinib magzatkárosító hatású lehet. A lorlatinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a lorlatinib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A lorlatinib szoptatás alatt nem alkalmazható. A lorlatinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adagot követő 7 napon át a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok eredménye alapján a férfi termékenység zavart szenvedhet a lorlatinib-kezelés hatására (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a lorlatinib befolyásolja-e a női termékenységet. A férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt. | 
