Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta: ovális, 5,5 mm×10,5 mm méretű, fehér vagy törtfehér színű, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú retard tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán mélynyomású A/ß jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Betaloc ZOK 50 mg retard tabletta: kerek, 9 mm átmérőjű, fehér vagy törtfehér színű, domború felületű, filmbevonatú retard tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán A/mO jelzéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Betaloc ZOK 100 mg retard tabletta: kerek, 10 mm átmérőjű, fehér vagy törtfehér színű, domború felületű, filmbevonatú retard tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán A/mS jelzéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Ireland Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta: 19,52 mg metoprololt tartalmaz (23,75 mg metoprolol-szukcinát formájában, amely 25 mg metoprolol-tartarátnak felel meg) retard tablettánként. Betaloc ZOK 50 mg retard tabletta: 39,04 mg metoprololt tartalmaz (47,5 mg metoprolol-szukcinát formájában, amely 50 mg metoprolol-tartarátnak felel meg) retard tablettánként. Betaloc ZOK 100 mg retard tabletta: 78,08 mg metoprololt tartalmaz (95 mg metoprolol-szukcinát formájában, amely 100 mg metoprolol-tartarátnak felel meg) retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szilícium-dioxid hidroxipropilcellulóz etilcellulóz nátrium-sztearil-fumarát mikrokristályos cellulóz szintetikus paraffin titán-dioxid (E 171) makrogol 6000 hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek: - Hypertensio: a vérnyomás csökkentése, illetve a cardiovascularis és coronaria eredetű mortalitás (beleértve a hirtelen halált is) és morbiditás kockázatának csökkentése. - Angina pectoris. - Stabil, szimptómás, enyhe-súlyos krónikus szívelégtelenség kiegészítő terápiája egyéb, a szívelégtelenség kezelésére alkalmazott terápiához: túlélés esélyének növelése, hospitalizáció csökkentése, balkamra-funkció javítása, a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályba sorolás és az életminőség javítása. - Szívritmuszavarok, főleg supraventricularis tachycardia. - Szívinfarktus utáni állapotban fenntartó kezelésre, a szívhalál és a reinfarctus megelőzésére. - Palpitatióval járó funkcionalis szívpanaszok. - Migrén profilaxisa. 6 év feletti gyermekek és serdülők: - Hypertensio kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A készítményt étkezéssel vagy attól függetlenül, naponta egyszer, leginkább reggel, folyadékkal kell bevenni. A Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta felezhető, ha kisebb egyszeri adag alkalmazása szükséges. A tablettákat vagy a fél tablettákat nem szabad szétrágni vagy összetörni. Dozírozás individuálisan, a bradycardia elkerülését figyelembe véve. Hypertensio: Enyhe és középsúlyos hypertensióban 50 mg naponta egyszer. Azoknak a betegeknek, akik az 50 mg-os dózisra nem reagálnak megfelelően, a napi adagot 100-200 mg-ra lehet emelni, vagy a kezelés egyéb antihypertensiv gyógyszerekkel egészíthető ki (diuretikum, dihidropiridin-típusú kalcium-antagonista). A metoprolollal, napi 100-200 mg adagban végzett hosszú távú antihypertensiv terápia, a hypertensiós betegekben az összmortalitás csökkenését eredményezte, beleértve a cardiovascularis hirtelen halált, a stroke-ot és a coronaria-történéseket is. Angina pectoris: 100-200 mg naponta egyszer. Szükség esetén egyéb antianginás hatású szerekkel kombinálható. Krónikus szívelégtelenség: Egyéb kezeléssel stabilizált krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek (6 héten át akut szívelégtelenség nem lépett fel és legalább 2 hétig nem változtatott alapkezelés mellett) Betaloc ZOK retard tabletta adagját egyénileg kell megállapítani. A NYHA II. osztályba sorolt betegeknél a kezelés első két hetében az ajánlott kezdő adag 25 mg, naponta egyszer. Két hét elteltével a dózis napi egyszeri 50 mg-ra emelhető, azt követően minden második héten megduplázható az adag, egészen a napi 200 mg (illetve a legmagasabb tolerálható) Betaloc ZOK céldózis eléréséig. A NYHA funkcionális osztályozás szerinti III-IV. besorolású betegeknél az első két hétben naponta egyszer 12,5 mg a kezdő adag. Két hét elteltével a dózis napi egyszeri 25 mg-ra emelhető, azt követően minden második héten megduplázható az adag, egészen a napi 200 mg (illetve a legmagasabb tolerálható) Betaloc ZOK céldózis eléréséig. A hosszú távú kezelés idején a napi egyszeri 200 mg (illetve a legmagasabb tolerálható) Betaloc ZOK adag elérése a cél. A betegek állapotát a tolerabilitás tekintetében minden egyes dózisszinten körültekintően kell értékelni. Hypotensio és/vagy bradycardia felléptekor, az egyidejűleg adott gyógyszerek illetve a Betaloc ZOK retard tabletta adagjának csökkentése válhat szükségessé. Kezdeti hypotensio, vagy a szívelégtelenség tüneteinek átmeneti rosszabbodása nem feltétlenül jelenti azt, hogy az adag a krónikus kezelés során nem tolerálható, de a beteget az alacsonyabb dózison kell tartani, amíg állapota nem stabilizálódik, a vesefunkciók szoros ellenőrzése mellett. Előfordulhatnak olyan esetek, amikor a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése válik szükségessé. Szívritmuszavarok: 100-200 mg napi egy alkalommal. Szívinfarctus utáni állapot, fenntartó kezelés: A hosszú távon alkalmazott metoprolol-kezelés, napi egyszeri 200 mg-os dózisban csökkentette a halál (beleértve a hirtelen halált is) és a reinfarctus kockázatát (diabetes mellitusban szenvedő betegekben is). Palpitatióval járó funkcionális szívpanaszok: 100 mg naponta egyszer. Szükség esetén a dózis napi 200 mg-ra növelhető. Migrén profilaxisa: 100-200 mg naponta egy alkalommal. Vesekárosodás: Nem szükséges dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás: Általában nem szükséges az adagot módosítani a májcirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel a metoprolol fehérjekötődése alacsony (5-10%). Súlyos májelégtelenség fennállásakor (pl. shunt-operált betegekben) a dózis csökkentése válhat szükségessé. Idősek: Nem szükséges adagmódosítás idős betegeknél. Gyermekek és serdülők: Az ajánlott kezdő adag 6 év feletti hypertensiós betegek számára naponta egyszer 0,5 mg/kg Betaloc ZOK (0,48 mg/kg metoprolol-szukcinát). Az alkalmazott, milligrammban kifejezett végső adag a mg/kg-ban számított dózishoz legjobban kell közelítsen. Azoknak a betegeknek, akik a 0,5 mg/kg-os dózisra nem reagálnak megfelelően, a napi adagot 1,0 mg/kg-ra (0,95 mg/kg metoprolol-szukcinát) lehet emelni, nem meghaladva az 50 mg-ot (47,5 mg metoprolol-szukcinát). Azoknak a betegeknek, akik az 1,0 mg/kg-os dózisra nem reagálnak megfelelően, a maximális napi adagot 2,0 mg/kg-ra (1,9 mg/kg metoprolol-szukcinát) lehet emelni. A napi egyszeri 200 mg-os dózisnál magasabb adagokat nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében. A biztonságosságot és a hatásosságot 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták. Ezért, a Betaloc ZOK alkalmazása nem javasolt ebben a korcsoportban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával (metoprolol, illetve származékai), valamint a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb béta-blokkolókkal szembeni túlérzékenység. - Másod- vagy harmadfokú atrioventricularis block. - Dekompenzált szívelégtelenség (pulmonalis oedema, hypoperfusio vagy hypotensio) és béta-receptor agonizmuson keresztül megvalósuló folyamatos vagy intermittáló inotrop-kezelés. - Klinikailag jelentős mértékű sinus bradycardia vagy hypotensio. - Sick-sinus szindróma (kivéve, ha állandó pacemaker került beültetésre). - Cardiogen shock. - Súlyos perifériás artériás keringési zavar, ami gangraena kialakulásával fenyeget. - A metoprolol akut myocardialis infarctus gyanúja esetén nem adható, amíg a pulzusszám kisebb 45/percnél, a PQ-idő hosszabb mint 0,24 másodperc, valamint, ha a szisztolés vérnyomás értéke alacsonyabb 100 Hgmm-nél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Béta-blokkolóval kezelt betegeknek verapamil-típusú kalcium-antagonista intravénásan nem adható. Amennyiben a metoprololt asthma bronchialéban szenvedő betegnél kell alkalmazni, béta2-agonista alkalmazása (tabletta és/vagy aeroszol) vagy a már korábban szedett béta2-stimuláns gyógyszerek dózisának módosítása (emelése) válhat szükségessé. Annak az esélye, hogy a Betaloc ZOK retard tabletta a béta2-receptorokkal interferáljon kisebb, mint a szelektív béta1-blokkolók hagyományos tablettaformája esetén. Valószínű, hogy a metoprolol-kezelés kevésbé befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét, és kevésbé fedi el a hypoglycaemia tüneteit, mint a hagyományos tabletta formában adagolt ß1-blokkolók, és még kevésbé, mint egyéb nem-szelektív béta-blokkolók alkalmazása. Nagyon ritkán a fennálló enyhe AV-vezetési zavar súlyosbodhat, AV-block alakulhat ki. Ha fokozódó bradycardia észlelhető, a Betaloc ZOK retard tabletta alacsonyabb dózisban adandó, vagy fokozatosan elhagyandó. A metoprolol, a perifériás artériás keringési zavarok tüneteit fokozhatja. Phaechromocytomában szenvedő beteg kezelése során csak alfa-blokkolóval együtt adható. Sebészi beavatkozás előtt az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg metoprolol-kezelés alatt áll. Nem ajánlott a műtét előtt álló beteg béta-blokkoló-kezelését felfüggeszteni. Ha mégis szükséges, akkor ez a műtét előtt legalább 48 órával történjen meg, kivéve az olyan speciális állapotokat, mint a thyreotoxicosis és a phaeochromocytoma. A nagy dózisú metoprolol-terápia akut beállítása az általános sebészi beavatkozás előtt álló betegek esetében kerülendő, mivel bradycardiát, alacsony vérnyomást és végzetes kimenetelű agyvérzést okozhat azoknál a betegeknél, akiknél nagy a szív- és érrendszeri megbetegedések kockázata. Nem szabad a gyógyszeres kezelést hirtelen megszakítani, főleg a veszélyeztetett betegek esetében. A metoprololt csak fokozatosan, egyre csökkenő dózisok alkalmazásával vonjuk el, mintegy két héten keresztül. Minden egyes lépésben felére csökkentjük az adagot egészen az utolsó lépésig, amikor a teljes 25 mg-os adagot 12,5 mg-ra csökkentjük. A sorban a legkisebb adagot legalább négy nappal a kezelés teljes felfüggesztése előtt alkalmazzuk. Tünetek jelentkezése esetén lassabb ütemben hagyjuk el a gyógyszerezést. A béta-blokád hirtelen megvonása a krónikus szívelégtelenség súlyosbodásához vezethet, illetve fokozhatja a myocardialis infarctus és a hirtelen halál bekövetkeztének kockázatát. Metoprolol-terápiában részesülő betegek esetén az anaphylaxiás shock súlyosabb formában jelentkezhet. Normál dózisú adrenalin-kezelés nem mindig váltja ki az elvárt terápiás hatást. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metoprolol-kezelés alkalmanként szédülést, fáradtságot okozhat, ezért befolyásolhatja a gépjárművezetéshez szükséges képességet és a baleseti veszéllyel járó munka végzését. Ennek megfelelően, egyénileg kell meghatározni, hogy a gyógyszer milyen mennyisége mellett szabad járművet vezetni és/vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás tüneteihez tartozhat a hypotensio, a szívelégtelenség, a bradycardia és a bradyarrhythmia, a szív ingerületvezetési zavarai és a bronchospasmus. Kezelés Az ellátást megfelelő támogató kezelésre, megfigyelésre és ellenőrzésre alkalmas létesítményben kell biztosítani. Ha kellően megalapozott, gyomormosás és/vagy orvosi szén alkalmazható. A bradycardia és az ingerületvezetési zavarok kezelésére atropin, szimpatomimetikumok adhatók vagy pacemaker alkalmazható. A hypotensiót, az akut szívelégtelenséget és a shock-ot a plazmatérfogat megfelelő növelésével, glukagon injekcióval (ha szükséges, ezt követően iv. glukagon infúzióval), iv. szimpatomimetikumok, mint pl. dobutamin adásával, vasodilatatio fennállásakor alfa1-receptor-agonista szerekkel kiegészítve kell kezelni. Kalcium intravénás alkalmazása szintén megfontolható. A bronchospasmus bronchodilatatorokkal általában oldható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A metoprolol a citokróm P450 CYP 2D6 izoenzim metabolikus szubsztrátja. Enzimindukáló és enzimgátló hatást kifejtő anyagok hatással lehetnek a metoprolol plazmaszintjére. A metoprolol plazmakoncentrációja megemelkedhet a CYP 2D6 izoenzim által metabolizált szerek, például egyes antiarrhythmiás szerek (amiodaron, kinidin), antihisztaminok (difenhidramin), cimetidin, antidepresszánsok (klomipramin, szelektív szerotonin-reuptake-gátlók pl. paroxetin, fluoxetin, szertralin), antipszichotikumok (haloperidol), gombaellenes szerek (pl. terbinafin) és COX-2-inhibitorok (pl. celekoxib) együttes alkalmazása során. A rifampicin és a barbiturátok csökkenthetik, az alkohol és hidralazin pedig növelheti a metoprolol plazmakoncentrációját. Gondos megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akik egyidejűleg szimpatikus ganglion-blokkoló, egyéb béta-blokkoló (pl. szemcsepp) vagy monoaminooxidáz (MAO)-gátló szereket kapnak. Amennyiben az egyidejű klonidin-terápiát fel kell függeszteni, a béta-blokkoló adását a klonidin-terápia felfüggesztése előtt jó néhány nappal abba kell hagyni. A verapamil- vagy diltiazem-típusú kalcium-antagonisták egyidejű alkalmazásakor a lehetséges negatív inotrop és kronotrop hatás veszélye miatt elővigyázatosság szükséges (additív hatás). A béta-blokkoló-kezelés alatt álló betegeknél nem szabad verapamil-típusú kalcium-antagonistát intravénásan alkalmazni. A béta-blokkolók felerősíthetik az (amiodaron vagy kinidin-típusú) antiarrhythmiás szerek negatív inotrop és negatív dromotrop hatását (hypotensio, bradycardia, AV-block veszélye). Az interakció legjobban dizopiramiddal dokumentált. A propafenon okozta interakció hasonló a kinidinhez, a citokróm P450 2D6 enzimen keresztül gátolja a metoprolol metabolizmusát. Így ezen kombináció alkalmazásakor, nehéz a propafenon béta-receptor-blokkoló hatását kivédeni. A digitálisz-glikozidok és a béta-blokkolók együttadása növelheti az atrioventricularis vezetési időt és bradycardiát idézhet elő. A béta-blokkoló-kezelés alatt álló betegeknél az inhalációs anesztetikumok fokozzák a cardiodepressiv hatást. Indometacin, vagy más prosztaglandinszintézist gátló gyógyszer egyidejű adása csökkentheti a béta-blokkolók antihypertensiv hatását. Bizonyos körülmények között, amikor a béta-blokkolók mellett adrenalint kap a beteg, a cardioselectiv béta-blokkolók kisebb mértékben befolyásolják a vérnyomást, mint a nem-szelektív béta-blokkolók. Adrenalint, illetve nagy dózisú fenilpropanolamint szedő betegeknél egyidejű metoprolol adásával paradox hypertensiv reakció jelentkezhet. Az orális antidiabetikum dózismódosítása válhat szükségessé béta-blokkoló-kezelés alatt álló betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Betaloc ZOK retard tabletta jól tolerálható készítmény, mellékhatásai általában enyhék és átmenetiek. A következő mellékhatásokat a klinikai vizsgálatok vagy a mindennapos alkalmazás során észlelték, elsősorban a hagyományos metoprolol (metoprolol-tartarát) kezelések során. Számos esetben a mellékhatások előfordulása és a metoprolol-kezelés között nem állapítottak meg összefüggést. A következő meghatározások az alábbi előfordulási gyakoriságot jelentik: Nagyon gyakori: ? 1/10 Gyakori: ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100 Ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka: < 1/10 000 Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: bradycardia, posturalis hypotensio (esetenként syncopéval), hideg végtagok és palpitatio. Nem gyakori: szívelégtelenség tüneteinek rosszabbodása, cardiogen shock az akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél*, I. fokú AV-block, oedema, gyomortáji/mellkasi fájdalom. Ritka: ingerületvezetési zavarok, arrhythmiák. Nagyon ritka: korábban fennálló súlyos perifériás keringési zavarok esetén gangraena. * Egy 46 000 fős, akut myocardialis infarctusban szenvedő, alacsony sokk kockázatú betegcsoporton végzett vizsgálatban, placebóval történt összehasonlításban, 0,4% frekvenciatöbblet jelentkezett. A metoprololt szedő csoportban a cardiogen shock aránya 2,3%, míg a placebo-csoportban ez az érték 1,9% volt. A shock rizikó indexet a shock kialakulásának abszolút kockázata alapján egyénenként állapították meg az életkor, a nem, az eltelt idő, a Killip klasszifikáció, a vérnyomás, a szívfrekvencia, az EKG-eltérések és korábbi magas vérnyomás-betegség meglétéből. Az alacsony shock rizikó index csoportba tartozó betegeknél akut myocardialis infarctus esetén ajánlott a metoprolol használata. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fáradtság. Gyakori: szédülés, fejfájás. Nem gyakori: paraesthesia és izomgörcsök. Nagyon ritka: az ízérzés zavarai. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés. Nem gyakori: hányás. Ritka: szájszárazság. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon ritka: thrombocytopenia. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Ritka: májfunkció-eltérések. Nagyon ritka: hepatitis. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem gyakori: testtömeg-növekedés. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka: arthralgia. Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: depresszió, a koncentrálóképesség csökkenése, somnolentia vagy insomnia, rémálmok. Ritka: idegesség, szorongás, impotencia/szexuális diszfunkció. Nagyon ritka: amnesia/memóriazavarok, confusio, hallucinatio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: effort dyspnoe. Nem gyakori: bronchospasmus. Ritka: rhinitis. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Ritka: látászavarok, szemszárazság és/vagy a szem irritációja, conjunctivitis. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nagyon ritka: tinnitus. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: bőrkiütés (psoriasiform urticaria és dystrophiás bőrlaesiók formájában), fokozott izzadás. Ritka: hajhullás. Nagyon ritka: fényérzékenységi reakciók, psoriasis súlyosbodása. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor-blokkolók önmagukban ATC kód: C07A B02 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A metoprolol szelektív béta1-blokkoló, így a béta1-receptorokat sokkal kisebb dózisban blokkolja, mint ami a béta2-receptorok blokkolásához szükséges. A metoprolol membránstabilizáló hatása elhanyagolható, valamint részleges agonista hatása sincs. A metoprolol csökkenti vagy gátolja a fizikai és mentális stressz alatt felszabaduló katekolaminok szívre kifejtett agonista hatását. Ez annyit jelent, hogy a metoprolol csökkenti a hirtelen felszaporodott katekolamin-mennyiség hatására megemelkedett szívösszehúzódások számát, a szív által kilökött megnövekedett vérmennyiséget, a szív megnövekedett összehúzódó képességét és a megemelkedett vérnyomást. Amíg az endogén adrenalin szintje magas, a metoprolol sokkal kevésbé hat a vérnyomás szabályozásra, mint a nem szelektív béta-blokkolók. A Betaloc ZOK retard tabletta 24 órán keresztül egyenletes plazmakoncentráció-idő profilt és (béta1-blokkoló) hatást biztosít, a szelektív béta1-blokkolók (beleértve a metoprolol-tartarátot is) hagyományos tablettaformáival szemben. A kifejezett plazmakoncentráció-csúcsok elmaradásának köszönhetően, a Betaloc ZOK retard tablettával fokozottabb a klinikai béta1-szelektivitás, mint a szelektív béta1-blokkolók hagyományos tablettaformáival. Továbbá kisebb az esélye a plazma csúcskoncentráció mellett jelentkező lehetséges mellékhatásoknak (mint pl. bradycardia, lábfáradás). Szükség esetén a metoprolol adható béta2-agonistával kombinálva obstructiv tüneteket mutató tüdőbetegeknek. Béta2-agonistával történő együttadása esetén a terápiás adagban alkalmazott metoprolol kevésbé befolyásolja a béta2-agonisták okozta bronchodilatatiót, mint a nem-szelektív béta-blokkolók. A metoprolol kevésbé befolyásolja az inzulin-felszabadulást és a szénhidrát-anyagcserét, mint a nem-szelektív béta-blokkolók. Így diabetes mellitusban szenvedő betegeknek szintén adható. A metoprolol kevésbé befolyásolja a hypoglycaemiára kialakuló cardiovascularis válaszreakciót (tachycardia), és a vércukorszint normalizálódása is gyorsabb, mint a nem-szelektív béta-blokkolók esetében. Rövidebb időtartamú vizsgálatok szerint a metoprolol a triglyceridszint emelkedését és a szabad zsírsavszint csökkenését okozhatja a vérben. Néhány esetben megfigyelték a magas denzitású lipoprotein (HDL)-szint enyhe emelkedését, habár ez kisebb mértékű volt, mint nem-szelektív béta-blokkolók esetén. Ugyanakkor, egy több éven át végzett vizsgálat szerint a metoprolol-kezelést követően a teljes szérum koleszterinszint jelentősen csökkent. Metoprolol-kezelés időtartama alatt az életminőség nem romlott, illetve javult. Metoprolol-kezelés után az életminőség javulása volt megfigyelhető myocardialis infarctuson átesett betegeknél. Továbbá a Betaloc ZOK retard tablettával történő kezelés a szívelégtelenségben szenvedő betegek életminőségének javulását eredményezte. A hypertensióra kifejtett hatása A metoprolol több mint 24 órán át csökkenti a megemelkedett vérnyomást mind fekvő, mind pedig álló helyzetben, csakúgy mint testmozgás végzése közben. Előfordul, hogy a metoprolol-kezelés megkezdésekor a perifériás ellenállás rövid ideig tartó (néhány óra) és klinikai szempontból jelentéktelen emelkedése figyelhető meg. A hosszú távú kezelés ideje alatt a teljes perifériás ellenállás csökkenhet, mivel az artériás rezisztenciaerekben kialakult hypertrophia visszafejlődik. Bebizonyosodott, hogy a metoprolollal végzett hosszú távú antihypertensiv-terápia a bal kamra hypertrophiáját is csökkenti, valamint javítja a bal kamrai diasztolét és a bal kamrai töltődést. 144, elsősorban esszenciális hypertensióban szenvedő gyermek (6-16 éves) esetében, egy 4-hetes vizsgálatban a Betaloc ZOK 0,2 mg/kg adagja 5,2 Hgmm-rel (p= 0,145), 1,0 mg/kg adagja 7,7 Hgmm-rel (p= 0,027) és 2,0 mg/kg adagja (200 mg/nap maximális dózisig) 6,3 Hgmm-rel (p= 0,049) csökkentette a szisztolés vérnyomást, a placebo esetében tapasztalt 1,9 Hgmm csökkenéshez viszonyítva. A diasztolés vérnyomásnál ez a csökkenés sorrendben 3,1 (p= 0,655), 4,9 (p= 0,280), 7,5 (p= 0,017) és 2,1 Hgmm volt. A vérnyomás-csökkenésben nem figyeltek meg nyilvánvaló különbséget az életkor, a Tanner-skála vagy a rassz alapján. Az enyhe-közepes vérnyomás-emelkedésben szenvedő férfiakban a metoprolol bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis betegségből eredő halálozást, nagyrészt a cardiovascularis hirtelen halál veszélyének csökkentésével. Továbbá bizonyítottan csökkenti a halálos vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus valamint a stroke kialakulásának kockázatát. Az angina pectorisra kifejtett hatása Az angina pectorisban szenvedő betegekben a metoprolol bizonyítottan csökkenti az anginás rohamok és az ún. silent ischaemiás epizódok gyakoriságát, időtartamát és súlyosságát, valamint növeli a fizikai munkavégzéshez szükséges kapacitást. A szívelégtelenségre kifejtett hatása Szívelégtelenségben (NYHA II-IV.) szenvedő betegekben és csökkent ejekciós frakciójú (? 0,40) betegekben a Betaloc ZOK retard tabletta növelte a túlélés esélyét és csökkentette a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációk számát. A Betaloc ZOK-terápia továbbá javította az ejekciós frakció értékét, csökkentette a bal kamrai szisztolés végtérfogatot és a diasztolés végtérfogatot, javított a NYHA funkcionális osztályba soroláson és növelte az életminőséget. A MERIT-HF (Metoprolol retard/XL Randomizált Interventios Vizsgálat szívelégtelenségben) vizsgálatban az enyhétől a súlyosig terjedő szívelégtelenség tüneteit mutató és csökkent LVEF-fel bíró betegeknél a standard ACE-inhibitort és diuretikumot tartalmazó kezeléshez metoprolol retardot adva csökkent: - 34%-kal az összes mortalitás (p= 0,0062 (igazítva); p= 0,00009 (névleges). - 19%-kal (p =0,00012) az összes mortalitás kombinált végpontja és az összes kórházi felvétel (az első eseményig eltelt idő). - 31%-kal (p=< 0,00001) az összes mortalitásból és az összes szívelégtelenség rosszabbodása miatti kórházi felvételekből (az első eseményig eltelt idő) származó kombinált végpont. - 32%-kal (p= 0,0002) a halálesetek és szívtranszplantációk összesített végpontja. - 38%-kal (p= 0,00003) a cardiovascularis halálesetek. - 41%-kal (p= 0,0002) a hirtelen halál előfordulása. - 49%-kal (p= 0,0023) a szívelégtelenség súlyosbodásából eredő halál. - 39%-kal (p=< 0,00001) a cardialis halál és a nem-fatális akut myocardialis infarctusok összesített előfordulása. - 32%-kal (p=< 0,00001) az összes mortalitásból, a cardialis elégtelenség súlyosbodásából fakadó sürgősségi ellátásokból és kórházi felvételekből (az első eseményig eltelt idő) származó kombinált végpont. - 30%-kal a szívelégtelenség súlyosbodása miatti, és 15%-kal (p= 0,0003) a cardiovascularis okokból bekövetkező kórházi felvételek száma. A szívritmusra kifejtett hatása Supraventricularis tachycardiában vagy pitvarfibrillációban, valamint ventricularis extrasystolék jelentkezésekor a metoprolol hatékonyan szabályozza a szívfrekvenciát. Tachyarrhytmiákban a Betaloc ZOK retard tabletta a megnövekedett szimpatolitikus aktivitást blokkolja. Elsődlegesen úgy csökkenti a szívfrekvenciát, hogy a pacemaker sejtek autonóm működését csökkenti, ugyanakkor növeli a supraventricularis vezetési időt. A myocardialis infarctusra kifejtett hatása Diagnosztizált myocardialis infarctus vagy annak gyanúja esetén a metoprolol csökkenti a halálozások számát, nagyrészt a hirtelen halál kockázatának csökkentésével. Ennek oka feltehetően részben a ventricularis fibrilláció kialakulásának megelőzése. Az antifibrillációs hatásának kialakulásában két mechanizmusnak tulajdonítanak jelentőséget. Egyrészt a vér-agy gáton belül a vagus-hatás pozitívan befolyásolja a szív elektromos működését. Másrészt, közvetlenül a szívre ható, szimpatikus, antiischaemiás hatás hatékonyan befolyásolja a szív összehúzódó képességét, az összehúzódások számát és a vérnyomást. Mind a korai, mind a késői alkalmazás esetén csökkent a mortalitás a magas rizikófaktorú, korábban már valamilyen cardiovascularis betegségen átesett betegeknél és a diabetes mellitusban szenvedőknél is. A metoprolol bizonyítottan csökkenti a nem-halálos kimenetelű myocardialis reinfarctus kialakulásának valószínűségét. A palpitatióval járó szívbetegségekre kifejtett hatása A metoprolol hatékony a palpitatióval járó szívműködési rendellenességek kezelésében. A migrénre kifejtett hatása A metoprolol alkalmas a migrén profilaktikus kezelésére. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás Per os adagolást követően a metoprolol a tápcsatornából teljes mértékben felszívódik. A metoprolol a szisztémás keringésbe való belépés előtt már a májban nagymértékben metabolizálódik (first-pass effektus). A kontrollált hatóanyagleadású készítmény (ZOK) biohasznosíthatósága 30-40%. A plazmában a metoprolol fehérjekötő képessége kicsi, kb. 5-10%. A kontrollált hatóanyagleadású tabletta több száz metoprolol-szukcinát szemcsét tartalmaz. Minden egyes szemcse polimer membránbevonattal van ellátva, ami a metoprolol-felszabadulás sebességét szabályozza. A bevételt követően a tabletták gyorsan szétesnek, a szemcsék eloszlanak a gyomor-béltraktusban és a metoprolol kb. 20 órán át folyamatosan szabadul fel a szemcsékből. A metoprolol eliminációs felezési ideje átlagosan 3,5 óra (lásd "Metabolizmus és elimináció" fejezet). Ily módon egyenletes metoprolol plazmakoncentráció alakul ki a 24 órás adagolási perióduson belül. A hatóanyagleadás mértéke független a fiziológiás faktoroktól, azaz a pH-tól, az étkezéstől és a perisztaltikától. Metabolizmus és elimináció A metoprolol oxidatív típusú metabolizmus útján bomlik le a májban. Három fő metabolitját határozták meg, azonban egyik sem bír klinikai szempontból jelentős béta-blokkoló hatással. Általában a per os adag több mint 95%-a jelenik meg a vizeletben. A dózis 5%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe, bár egyes esetekben ez az érték 30%-ra is emelkedhet. A plazmában lévő metoprolol kiürülésének átlagos felezési ideje 3,5 óra (szélsőértékek: 1 és 9 óra). A teljes clearance értéke megközelítőleg 1 liter/perc. A fiatalabb betegekkel összehasonlítva, az idősekben a metoprolol farmakokinetikája klinikai szempontból jelentősen nem változik. A metoprolol szisztémás biohasznosíthatósága és eliminációja csökkent vesefunkciójú betegekben sem változik, ugyanakkor a metabolitok kiválasztása csökken. Jelentős metabolit-akkumulációt figyeltek meg olyan betegeknél, akiknél a glomerulus filtrációs ráta értéke (GFR) kevesebb volt, mint 5 ml/perc. A metabolitok akkumulációja azonban nem növeli a béta-blokkoló hatást. Alacsony fehérjekötő képessége miatt a metoprolol farmakokinetikáját a csökkent májműködés kismértékben befolyásolja. Ugyanakkor súlyos májcirrhosis és portocavalis-shunt esetén a metoprolol biohasznosíthatósága növekedhet, és a teljes clearance értéke csökkenhet. Portocavalis-anastomosis fennállása esetén a beteg teljes clearance értéke megközelítőleg 0,3 liter/perc, és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értéke hatszor nagyobb volt, mint egészséges egyénekben. A metoprolol farmakokinetikai profilja a 6-17 éves hypertensiós gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőtteknél előzőekben leírt farmakokinetikához. A metoprolol látszólagos orális clearance (Cl/F) értéke a testtömeggel lineárisan növekedett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nincsenek releváns adatok. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Betaloc ZOK 25 mg retard tabletta: 2×14 db retard tabletta színtelen, átlátszó PVC//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Betaloc ZOK 50 mg retard tabletta: 30 db retard tabletta garanciazáras, fehér, csavaros PE kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályba töltve, dobozban. Betaloc ZOK 100 mg retard tabletta: 30 db retard tabletta garanciazáras, fehér, csavaros PE kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályba töltve, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Ireland Ltd. Raheens East, Ringaskiddy, Cork, P43 KD30 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4235/01 (50 mg 30×, HDPE tartály) OGYI-T-4235/03 (100 mg 30×, HDPE tartály) OGYI-T-4235/04 (25 mg 28×, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolás) OGYI-T-4235/05 (25 mg 28×, PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. november 21. (50 mg, 100 mg); 2001. május 15. (25 mg) A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. január 11. (25 mg), 2010. szeptember 15. (50 mg, 100 mg) 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. június 25. 12 OGYÉI/33827/2021 OGYÉI/33831/2021 OGYÉI/33834/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Hasonlóan a legtöbb gyógyszerhez, a Betaloc ZOK retard tabletta alkalmazása sem javasolt a terhesség és a szoptatás ideje alatt, kivéve, ha alkalmazása kellő megfontolás után is egyértelműen szükségszerű. Általánosságban, a béta-blokkolók csökkentik a placenta perfúzióját, amelyhez a magzati növekedés visszamaradása, méhen belüli elhalálozás, vetélés és koraszülés társul. Ezért, metoprolol-kezelésben részesülő terhes nőknél megfelelő materno-foetalis monitorozás javasolt. Mint más vérnyomáscsökkentő szerek, a béta-blokkolók is okozhatnak mellékhatásokat (pl. bradycardia) a magzatban, az újszülöttben és az anyatejjel táplált csecsemőben egyaránt. A csecsemőre gyakorolt béta-blokkoló hatást tekintve, az anyatejjel a csecsemő szervezetébe jutó metoprolol mennyisége elhanyagolhatónak mondható, ha az anya a szokásos terápiás mennyiségben kapja a metoprololt. | 
