Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szomatosztatin és analógjaik, ATC kód: H01CB02

Hatásmechanizmus
Az oktreotid a természetes szomatosztatin szintetikus oktapeptid származéka, melynek farmakológiai hatásai a szomatosztatinéval azonosak, hatástartama azonban lényegesen hosszabb. Gátolja az gastroentero-pancreaticus (GEP) endokrin rendszerből származó növekedési hormon (GH) és peptidhormonok, valamint a szerotonin patológiásan megnövekedett szekrécióját.

Állatoknál az oktreotid a szomatosztatinnál hatékonyabban gátolja a GH, a glükagon és az inzulin felszabadulást, a GH-t és glükagont pedig szelektívebben szupprimálja.

Egészséges alanyoknál kimutatták, hogy az oktreotid a szomatosztatinhoz hasonlóan gátolja:
* az arginin-, a testmozgás és az inzulin indukálta hypoglykaemia által serkentett GH felszabadulást;
* az inzulin, glükagon, gasztrin és egyéb GEP endokrin rendszerből származó peptidek posztprandiális felszabadulását, továbbá az arginin által stimulált inzulin- és glükagon szekréciót;
* gátolja a tireotropin-felszabadító hormon (TRH) által kiváltott pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) felszabadulást.

A szomatosztatintól eltérően az oktreotid a GH-t az inzulinnál jobban gátolja, és a beadást nem követi a hormonok rebound hypersecretiója (azaz a GH hypersecretiója acromegaliás betegeknél).

Acromegaliás betegeknél az Oktreotid Teva, az oktreotid ismételt adására alkalmas galenusi formulája, 4 hetes időközönként alkalmazva állandó és terápiás oktreotid szérumkoncentrációt biztosít, ezáltal a betegek többségénél következetesen csökkenti a GH-, és normalizálja az IGF-1 szérumkoncentrációját. A legtöbb betegnél az oktreotid retard injekció jelentősen csökkenti a betegség klinikai tüneteit, mint például a fejfájást, izzadást, paraesthesiát, fáradtságot, osteoarthralgiát és carpal tunnel szindrómát. Növekedési hormont szekretáló, hypophysis adenomában szenvedő, korábban nem kezelt acromegaliás betegeknél az oktreotid retard injekcióval végzett kezelés a tumortérfogat >20%-os csökkenését eredményezte a betegek jelentős hányadánál (50%).

Növekedési hormont szekretáló, hypophysis adenomában szenvedő egyes betegeknél arról számoltak be, hogy az oktreotid retard injekció a daganat zsugorodásához vezetett (a műtét előtt). Ugyanakkor a műtétet nem szabad halasztani.

A gastroentero-pancreaticus endokrin rendszer funkcionáló tumoraiban szenvedő betegeknél az Oktreotid Teva-kezelés folyamatosan mérsékli az alapbetegséggel összefüggő tüneteket. Az oktreotid különböző típusú gastro-entero-pancreaticus tumorokra gyakorolt hatásai a következők:

Carcinoid tumorok
Az oktreotid alkalmazása a tünetek, különösen a kipirulás és a hasmenés javulását eredményezheti. Számos esetben ez együtt jár a plazma szerotoninszintjének esésével és a vizelettel kiválasztott 5-hidroxi-indolecetsav mennyiségének csökkenésével.

VIPomák
Ezeknek a tumoroknak a biokémiai jellemzője a vasoaktiv intestinalis peptid (VIP) fokozott termelődése. Az oktreotid alkalmazása a legtöbb esetben a betegségre jellemző súlyos szekréciós hasmenés enyhülését eredményezi, aminek következtében javul az életminőség. Ezt a társuló elektrolitzavarok, pl. hypokalaemia javulása kíséri, így az enterális és parenterális folyadék- és elektrolitpótlás abbahagyható. A betegek egy részénél a komputer tomográfiás vizsgálat - különösen a máj metastasisok esetén - a daganat progressziójának lassulására vagy stagnálására, sőt, akár zsugorodására is utal. A klinikai javulás rendszerint a plazma VIP-szint csökkenésével is együtt jár, ami a normál referenciatartományba is eshet.

Glükagonomák
Az oktreotid alkalmazása a legtöbb esetben a betegségre jellemző necrolyticus migráló bőrkiütés lényeges javulását eredményezi. Az oktreotidnak a gyakran kialakuló, az enyhe diabetes mellitus állapotra gyakorolt hatása nem jelentős, és általánosságban nem eredményezi az inzulin-, illetve az orális antidiabetikum-igény csökkenését. Az oktreotid csökkenti a hasmenést, aminek következtében ezeknél az érintett betegeknél növeli a testtömeget. Habár az oktreotid alkalmazása a kezelés kezdetén gyakran azonnal a glükagon plazmaszintjének csökkenéséhez vezet, ez a csökkenés azonban a tünetek folyamatos javulása ellenére általában nem marad fenn a tartós kezelés alatt.

Gastrinoma/Zollinger-Ellison szindróma
A protonpumpa-inhibitorokkal vagy H2-receptor blokkoló szerekkel végzett kezelés rendszerint megszünteti a gyomorsav hypersecretiót. Ugyanakkor a hasmenés, ami szintén egy jelentős tünet, nem enyhíthető megfelelően protonpumpa-inhibitorokkal vagy H2-receptor blokkoló szerekkel. Az Oktreotid Teva segíthet tovább csökkenteni a gyomorsav hypersecretiót, és javítja a tüneteket, köztük a hasmenést, mivel a betegek egy részénél csökkenti az emelkedett gasztrinszintet.

Insulinomák
Az oktreotid alkalmazása csökkenti a keringő immunreaktív inzulin szintjét. Olyan betegeknél, akiknek daganata operábilis, az oktreotid segíthet az operáció előtt helyreállítani és fenntartani a normoglykaemiát. Az inoperábilis benignus, illetve malignus tumorban szenvedő betegeknél, a szénhidrátanyagcsere-egyensúly még a keringő inzulin mennyiségének tartós csökkentése nélkül is javulhat.

A középbélből eredő, előrehaladott neuroendokrin tumorok vagy primer, ismeretlen eredetű neuroendokrin tumorok, ahol a nem középbélből való eredetet kizárták

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (PROMID) igazolta, hogy az oktreotid a középbél előrehaladott neuroendokrin tumoraiban szenvedő betegeknél gátolja a daganat növekedését. Nyolcvanöt beteget randomizáltak 18 hónapon át vagy a daganat progressziójáig vagy a beteg haláláig, 4 hetente adott 30 mg oktreotid retard injekcióra (n = 42) vagy placebóra (n = 43).

A fő beválogatási kritériumok a következők voltak: korábban még nem kezelt; szövettanilag igazolt; lokálisan inoperábilis vagy metasztatizáló, jól differenciált; funkcionálisan aktív vagy inaktív neuroendokrin tumorok/karcinómák; a primer tumor a középbélre lokalizált vagy nem ismert eredetű, de középbél eredetűnek tartották, ha a pancreason és a mellkason belüli vagy bárhol máshol lévő primer tumor kizárásra került.

Az elsődleges végpont a daganat progressziójáig eltelt idő vagy a daganattal összefüggő halálozás volt (TTP).

Az intent-to-treat (beválogatás szerinti) analízis populációban (ITT) (az összes randomizált beteg) sorrendben 26 és 41 progressziót vagy a daganattal összefüggő halálozást észleltek az oktreotid retard injekciót kapó és a placebo-csoportban (HR = 0,32; 95%-os CI, 0,19-0,55; p-érték = 0,000015).

A konzervatív ITT (cITT) analízis populációban, amelyben a randomizációkor 3 beteget cenzúráztak, sorrendben 26 és 40 progressziót vagy a daganattal összefüggő halálozást észleltek az oktreotid retard injekció és a placebo-csoportban (HR = 0,34; 95%-os CI, 0,20-0,59; p-érték = 0,000072; 1. ábra). A daganat progressziójáig eltelt medián időtartam 14,3 hónap volt (95%-os CI, 11,0-28,8 hónap) abban a csoportban, ahol a betegek oktreotid retard injekciót kaptak, és 6,0 hónap (95%-os CI, 3,7-9,4 hónap) a placebocsoportban.

A protokoll szerinti analízis populációban (PP), amelyben a vizsgálati kezelés végén további betegeket cenzúráztak, sorrendben 19 és 38 daganat progressziót vagy a daganattal összefüggő halálozást észleltek az oktreotid retard injekciót és a placebo-t kapóknál (HR = 0,24; 95%-os CI, 0,13-0,45; p-érték = 0,000036).

1. ábra A TTP Kaplan-Meier-féle becslése, az oktreotid retard injekció és a placebo összehasonlítása (konzervatív ITT populáció)

3. táblázat Analízis populáció szerinti TTP eredmények

TTP események
TTP hónapok (medián) [95%-os CI]
HR [95%-os CI]
p-érték *

oktreotid retard injekció
Placebo
oktreotid retard injekció
Placebo

ITT
26
41
NR
NR
0,32
[95%-os CI, 0,19-0,55] P = 0,000015
cITT
26
40
14,3
[95%-os CI, 11,0-28,8]
6,0
[95%-os CI, 3,7-9,4]
0,34
[95%-os CI, 0,20-0,59] P = 0,000072
PP
19
38
NR
NR
0,24
[95%-os CI, 0,13-0,45] P = 0,0000036
NR = nem jelentették; HR = relatív hazárd; TTP = a daganat progressziójáig eltelt idő; ITT = intention to treat; cITT = konzervatív ITT; PP = per protocol
*Lograng-próba funkcionális aktivitás szerint stratifikálva

A terápiás hatás hasonló volt a funkcionálisan aktív (HR = 0,23; 95%-os CI, 0,09-0,57) és inaktív tumoros betegeknél (HR = 0,25; 95%-os CI, 0,10-0,59).

Hat hónapig tartó kezelés után az állapot stabilizálódását észleltek az oktreotid retard injekciót kapó csoport betegeinek 67%-ánál és a placebocsoport betegeinek 37%-ánál.

Az ebben az előre megtervezett időközi analízisben az oktreotid retard injekció esetében megfigyelt, jelentős kedvező klinikai hatása alapján a vizsgálatba történő beválogatást leállították.

Ebben a vizsgálatban az oktreotid retard injekció biztonságossága a megállapított biztonságossági profiléval konzisztens volt.

TSH-szekretáló hypophysis adenomák kezelése
Kimutatták, hogy a TSH-szekretáló adenomás betegeknél a 4 hetente egyszer, im. injekció formájában adott oktreotid retard injekció szuppresszálja az emelkedett pajzsmirigyhormonokat, normalizálja a TSH-t, és javítja a hyperthyreosis okozta jeleket és klinikai tüneteket. Az oktreotid retard injekció terápiás hatása 28 nap után statisztikai szignifikanciát ért el a kezelés megkezdéséhez képest, és a kedvező terápiás hatás akár 6 hónapon át folytatódott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Egyszeri intramuscularis oktreotid retard injekció után az oktreotid szérumkoncentráció átmeneti csúcsot mutat a beadástól számított egy órán belül, melyet az oktreotid-szint fokozatos csökkenése követ, ami 24 órán belül alacsony, nem detektálható szintet ér el. Ezután az 1. napon észlelt kezdeti csúcs után a következő 7 napban az oktreotid a betegek többségénél terápiás szint alatt marad. Ezt követően az oktreotid-koncentráció ismét növekszik, majd a 14. nap körül elér egy platószintet, ami a következő 3-4 hétben viszonylag állandó marad. Az első napi csúcsérték alacsonyabb, mint a plató-fázis alatti szint, és nem több, mint az 1. nap felszabadult teljes gyógyszermennyiség 0,5%-a. A 42. nap körül az oktreotid koncentrációja a gyógyszerforma polimer mátrixának terminális degradációjával arányosan, lassan csökken.

Acromegaliás betegeknél egyszeri 10 mg, 20 mg, illetve 30 mg oktreotid retard injekció beadása után a plató oktreotid-koncentráció sorrendben 358 ng/l, 926 ng/l, illetve 1710 ng/l. A 4 hetes időközönként adott 3 injekció után elért dinamikus egyensúlyi állapotú oktreotid szérumkoncentrációk megközelítőleg 1,6-1,8-szer nagyobbak, illetve az oktreotid retard injekció 20 mg-os és 30 mg-os adagjainak többszöri injekciója után sorrendben 1557 ng/l és 2384 ng/l volt.

Carcinoid tumoros betegeknél az átlagos (és medián) dinamikus egyensúlyi állapotú oktreotid szérumkoncentráció a 4 hetenkénti 10 mg, 20 mg, illetve 30 mg oktreotid retard injekció többszöri beadását követően a dózissal lineárisan növekedett, és sorrendben 1231 ng/l (894), 2620 ng/l (2270) és 3928 ng/l (3010) volt.

A kioldódási profilok várt átfedésén túlmenően legfeljebb 28, havonkénti oktreotid retard injekciót követően oktreotid akkumuláció nem volt észlelhető.

Eloszlás és biotranszformáció
Az oktreotid retard injekció beadása után az oktreotid farmakokinetikai profilja követi a polimer-mátrixból való kioldódási profilt, illetve a mátrix biológiai degradációját. A szisztémás keringésbe jutást követően az oktreotid eloszlása az ismert farmakokinetikai sajátosságainak megfelelően, a subcutan alkalmazásnál leírt módon történik. Az oktreotid dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 0,27 l/ttkg, a teljestest clearance-e 160 ml/perc. A plazmafehérje-kötődés mértéke 65%-os, és alapvetően a gyógyszer nem kötődik a vérsejtekhez.

Korlátozott számú vérmintából nyert farmakokinetikai adatok szerint azoknál a hypothalamicus obesitasban szenvedő, 7 és 17 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegeknél, akik havonta egyszer kaptak 40 mg oktreotid retard injekciót, a minimális oktreotid plazmakoncentráció átlaga az első injekció után 1395 ng/l, dinamikus egyensúlyi állapotban pedig 2973 ng/l volt. Nagyfokú egyének közötti variabilitást észleltek.

A dinamikus egyensúlyi állapotú minimális oktreotid koncentráció nem mutatott összefüggést az életkorral és a testtömeg index-szel (BMI), azonban mérsékelt összefüggést találtak a testtömeggel (52,3-133 kg), és jelentős különbség volt a férfi- és nőbetegek között, azaz megközelítőleg 17%-kal magasabbak voltak a nőbetegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási állatkísérletekből származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok az oktreotid legfeljebb 1 mg/ttkg/nap parenteralis dózisa mellett nem találtak teratogén, embrionális/magzati vagy egyéb reprodukciós hatásokra utaló bizonyítékot. A fiziológiás növekedés bizonyos mértékű retardációját észlelték patkányok utódainál, ami átmeneti jellegű volt, és a túlzott mértékben jelentkező farmakodinámiás hatásnak, a növekedési hormon-inhibiciónak volt tulajdonítható (lásd 4.6 pont).

Fiatal patkányokkal nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban az anyaállatok F1 utódainál csökkent növekedést és érést észleltek, ha az oktreotidot a teljes vemhességi és szoptatási periódus alatt adták. Az F1 hím utódok esetében a herék késői leszállását találták, de az érintett F1 hím kölykök fertilitása normális maradt. Ezért a fent említett megfigyelések átmeneti jellegűek voltak, és a növekedési hormon-inhibiciónak volt tulajdonítható.