Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a leukaemia kórmeghatározásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Felnőtt betegek
Az ajánlott kezdő adag Ph+ ALL-ben naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők (Ph+ ALL)
Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy dazatinib filmtabletta vagy dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában (lásd a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását). A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban kell újra számítani. A tabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a porból elkészített belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni. A dazatinib-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat.
A dazatinib filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalensek. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettát és át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a dazatinib tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.
A Dasatinib STADA filmtabletta gyermek- és serdülőkorú betegeknek javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat: A Dasatinib STADA filmtabletta adagolása Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek számára
Testtömeg (kg)a
Napi adag (mg)
10 - kevesebb mint 20 kg
40 mg
20 - kevesebb mint 30 kg
60 mg
30 - kevesebb mint 45 kg
70 mg
legalább 45 kg
100 mg
a A tabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni.
A kezelés időtartama
A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amíg a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [complete cytogenetic response, CCyR], a major molekuláris választ [major molecular response, MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5-öt is).
A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a dazatinibet az alap kemoterápiás kezelés egymást követő blokkjai mellett folyamatosan adták, maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.
A Dasatinib STADA 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségekben kerül forgalomba, melyekkel az ajánlott dózis biztosítható. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni.
Dózisemelés
A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL-es felnőtt betegek esetében a dózis napi egyszeri 180 mg-ra történő emelését azoknál a betegeknél engedélyezték, akiknél a javasolt kezdő adag mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni.
A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a dazatinibet kemoterápiával kombinálva adják.
Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor
Myelosuppressio
A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta- vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Rezisztens myelosuppressio esetén haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak.
A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 2. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozó irányelveket a táblázat alatt egy különálló bekezdés tartalmazza.
2. táblázat Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén, felnőtteknél
Ph+ ALL felnőtteknél (kezdő adag naponta egyszer 140 mg)
ANC < 0,5 × 109/l és/vagy thrombocytaszám < 10 × 109/l
1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátum vagy biopszia).
2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0 × 109/l, thrombocytaszám ? 20 × 109/l, és a kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni.
3. Cytopenia ismételt jelentkezése esetén meg kell ismételni az 1. lépést, és a kezelést csökkentett adaggal, (a második epizód jelentkezésekor) napi egyszeri 100 mg-mal vagy (a harmadik epizód jelentkezésekor) napi egyszeri 80 mg-mal kell folytatni.
4. Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszeri 180 mg-ra emelése.
ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)
A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, majd ugyanazon a dózisszinten újra kezdeni, amikor a következő kezelési blokk elindul. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast sejtek arányának meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC > 500/mikroliter (0,5 × 109/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a dazatinib-kezelés újraindítását.
Nem haematológiai mellékhatások
Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2-es fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett adaggal kell újra indítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3-as vagy 4-es fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Azoknál a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél, akik eddig napi egyszeri 140 mg-ot kaptak, az adagot napi egyszeri 100 mg-ra ajánlott csökkenteni, illetve szükség esetén ez a 100 mg-os adag tovább csökkenthető 50 mg-ra. Azoknál a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél nem haematológiai mellékhatások jelentkeznek, amennyiben szükséges dóziscsökkentés, a haematológiai mellékhatások esetére meghatározott, fentiekben leírt ajánlásoknak megfelelően, az adagot egy szinttel kell csökkenteni.
Pleuralis folyadékgyülem
Pleuralis folyadékgyülem diagnosztizálásakor a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy amíg állapota vissza nem tér a kiindulási helyzetbe. Ha a beteg állapota körülbelül egy héten belül nem javul, egy vizelethajtó vagy egy kortikoszteroid kúrát, illetve ezek együttes alkalmazását fontolóra kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása megfontolandó. Egy további epizód megszűnése után a dazatinib-kezelés egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kezdhető újra. Egy súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) epizód megszűnése után folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében.
Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén
Kerülni kell a dazatinib és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Amennyiben lehetséges, az egyidejűleg adott gyógyszer alternatívájaként olyat kell választani, aminek nincs vagy csak minimális mértékű az enzimgátló potenciálja. Ha a dazatinibet erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:
* 140 mg-os dazatinib tablettát szedő betegeknél napi 40 mg-ra,
* 100 mg-os dazatinib tablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra,
* 70 mg-os dazatinib tablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra.
A napi 60 mg és 40 mg dazatinibet szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a dazatinib adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával (lásd a dazatinb por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását). Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib-kezelést újra indítják.
A dazatinib ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC) értéke előreláthatóan visszatér a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartományba, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ilyen dózismódosításokkal kapcsolatos klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek esetében. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a dazatinibet, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a dazatinib alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a dazatinib dózisát megemelik.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg a korral összefüggő, klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség az adag specifikus módosítására.
Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. A dazatinibet azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával. Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.
Az alkalmazás módja
A Dasatinib STADA-t szájon át kell alkalmazni.
A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknek is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni.
A Dasatinib STADA étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni. A Dasatinib STADA-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Klinikailag releváns interakciók
A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).
A dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkenthetik a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont).
A dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).
A dazatinib és hisztamin-2 (H2) antagonisták (pl. famotidin) vagy protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol), vagy alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinib-expozíciót. Ezért H2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig legalább 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadás után kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Egy egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel ezen klinikai vizsgálat korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.
Fontos mellékhatások
Myelosuppressio
A dazatinibbel végzett kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, dazatinib-monoterápiában részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, illetve amikor az klinikailag indokolt. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél 2 hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 héten keresztül, majd azt követően 3 havonként, vagy amikor az klinikailag indokolt. A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Vérzések
A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%-ánál fordult elő súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. Hármas vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, és általában a kezelés megszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál következett be. A legtöbb, vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá, az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrombocyta-aktivációt.
Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkciót gátló vagy antikoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.
Folyadékretenció
A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt, és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos utánkövetés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet jelentettek a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál, a fenti sorrendben. Ezen betegek 1-1%-ánál jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú pulmonalis ödémát, illetve pulmonalis hypertoniát.
Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. Hármas vagy 4-es fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat jellemzően szupportív terápiával, többek között diuretikumokkal és rövid távon adott szteroidokkal kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozásra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont).
Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)
PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt hogy több mint egy év kezelés után.
A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell ennek elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat, úgymint pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot, vagy ha az adag csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, a diagnózis felállításakor a PAH-ot figyelembe kell venni. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Amennyiben a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.
QT-szakasz megnyúlás
In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel, és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérése 4-6 ms-nak bizonyult, Fridericia-módszert (QTcF) alkalmazva; a kiindulási értéktől való átlagos eltérések 95%-os konfidenciaintervallumának felső határa < 7 ms volt (lásd 4.8 pont).
A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig a QTcF > 500 ms volt.
A dazatinibet elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél QTc-megnyúlás már jelen van vagy kialakulhat. Ide tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett hosszú-QT-szindrómában szenvedők, továbbá azok, akik antiarrhythmiás gyógyszereket vagy más, QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.
Cardialis mellékhatások
A dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, köztük korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-szakasz megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű eseteket is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros monitorozás szükséges a cardialis dysfunctióval összefüggő jelek és tünetek szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).
Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak ajánlatos megszakítania a dazatinib alkalmazását és mérlegelnie másik, CML-specifikus kezelési alternatíva szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (? 2-es fokozat) történhet az eredeti dózissal, súlyos mellékhatások (? 3-as fokozat) jelentkezésekor pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket.
Thromboticus microangiopathia (TMA)
A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazását összefüggésbe hozták thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni.
Hepatitis B reaktiváció
A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett.
A dazatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegségben szenvedőket is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A dazatinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).
A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél
A dazatinib gyermekgyógyászati vizsgálataiban, az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket jelentettek 6 betegnél (4,6%), amelyek közül egynek az intenzitása súlyos volt (3-as fokozatú növekedési zavar). E között a 6 eset között volt késői epiphysisporc-záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.
A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib gyermekgyógyászati vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1-es fokozatú osteopenia volt.
Laktóz
Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A dazatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.
4.9 Túladagolás
A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, és mindkettőjüknél a thrombocytaszám jelentős mértékben csökkent. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, a myelosuppressio mielőbbi felismerése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az alábbiakban ismertetett adatok - a 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteg, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteg és 188 gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban (N = 2900) tesztelt összes vizsgált dózisban - tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib-expozíciót.
A 2712 felnőtt beteg kezelésének medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0-93,2 hónap), akár krónikus fázisú CML-lel, előrehaladott stádiumú CML-lel vagy Ph+ ALL-lel kezelték őket.
Egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónapnak bizonyult (tartomány: 0-92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0-93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0-99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1-99,6 hónap).
A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt valamilyen mellékhatást a kezelés valamely időpontjában. A 2712, dazatinibbel kezelt felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt olyan mellékhatásokat, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek.
A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú populációban a gyógyszerformától függetlenül hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, azzal a különbséggel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermek- és serdülőkorú populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentették (3. táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
fertőzés (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem azonosított fertőzéseket is)
Gyakori
pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás eredetű eseteket is), felső légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció (beleértve a cytomegalovírus, CMV okozta fertőzést is), enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a nem gyakori, fatális kimenetelű eseteket is)
Nem ismert
hepatitis B reaktiváció
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is)
Gyakori
lázas neutropaenia
Nem gyakori
lymphadenopathia, lymphopenia
Ritka
tiszta vörösvértest aplasia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori
túlérzékenység (beleértve az erythema nodosumot is)
Ritka
anaphylaxiás shock
Endokrin betegségek és tünetek
Nem gyakori
hypothyreosis
Ritka
hyperthyreosis, thyreoiditis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori
étvágyzavaroka, hyperurikaemia
Nem gyakori
tumorlízis-szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia
Ritka
diabetes mellitus
Pszichiátriai kórképek
Gyakori
depresszió, insomnia
Nem gyakori
szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libidó
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
fejfájás
Gyakori
neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, ízérzészavar, aluszékonyság
Nem gyakori
központi idegrendszeri vérzés*b, ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar
Ritka
cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak, convulsio, látóideg-gyulladás, a VII. agyideg paralízise, demencia, ataxia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori
látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), száraz szem
Nem gyakori
látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Gyakori
tinnitus
Nem gyakori
hallásvesztés, vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori
pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar*c, pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók
Nem gyakori
myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, QT-szakasz megnyúlás az elektrokardiogramon*, pericarditis, ventricularis arrhythmia (beleértve a ventricularis tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint
Ritka
cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria-szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis
Nem ismert
pitvarfibrilláció/pitvarlebegés
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori
haemorrhagia*d
Gyakori
hypertonia, bőrpír
Nem gyakori
hypotonia, thrombophlebitis, thrombosis
Ritka
mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis
Nem ismert
thromboticus microangiopathia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe
Gyakori
pulmonalis ödéma*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés
Nem gyakori
pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chylothorax*
Ritka
pulmonalis embolia, akut respiratorikus distressz-szindróma
Nem ismert
intersititalis tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom
Gyakori
gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyrész rendellenességei
Nem gyakori
pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség
Ritka
fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani
Nem ismert
fatális gastrointestinalis vérzés*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori
hepatitis, cholecystitis, cholestasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
bőrkiütése
Gyakori
alopecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis
Nem gyakori
neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia-szindróma, hajbetegség
Ritka
leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis
Nem ismert
Stevens-Johnson-szindrómaf
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
csont- és izomrendszeri fájdalomg
Gyakori
arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus
Nem gyakori
rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis
Ritka
késői epiphysisporc-záródásh, növekedési zavarh
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori
vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria
Nem ismert
nephrosis-szindróma
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek
Ritka
abortus
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori
gynecomastia, menstruációs zavar
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
perifériás ödémai, fáradtságérzet, láz, arcödémaj
Gyakori
asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált ödéma*k, hidegrázás
Nem gyakori
rossz közérzet, egyéb superficialis ödémal
Ritka
járászavar
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori
testtömegcsökkenés, testtömeg-gyarapodás
Nem gyakori
emelkedett szérumkreatinfoszfokináz-szint, emelkedett gammaglutamiltranszferáz-szint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Gyakori
contusio
a Ide tartozik többek között a csökkent étvágy, a korai jóllakottság és a fokozott étvágy.
b Ide tartozik többek között a központi idegrendszeri vérzés, az agyi haematoma, az agyi haemorrhagia, az extraduralis haematoma, az intracranialis haemorrhagia, a haemorrhagiás stroke, a subarachnoidealis haemorrhagia, a subduralis haematoma és a subduralis haemorrhagia.
c Ide tartozik többek között az emelkedett agyi natriureticus peptidszint, a kamrai diszfunkció, a balkamra-diszfunkció, a jobbkamra-diszfunkció, a szívelégtelenség, az akut szívelégtelenség, a krónikus szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diasztolés diszfunkció, a csökkent ejekciós frakció és a kamrai elégtelenség, a balkamra-elégtelenség, a jobbkamra-elégtelenség és a ventricularis hypokinesis.
d Nem tartozik ide a gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.
e Ide tartozik többek között a gyógyszer okozta eruptio, az erythema, az erythema multiforme, az erythrosis, az exfoliativ bőrkiütés, a generalizált erythema, a genitális bőrkiütés, a meleg okozta bőrkiütés, a milia, a miliaria, a psoriasis pustulosa, a bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a maculo-papularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a bőrhámlás, a bőrirritáció, a toxikus cutan eruptio, az urticaria vesiculosa és a vasculitises bőrkiütés.
f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens-Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.
g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.
h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.
i Gravitációs ödéma, lokális ödéma, perifériás ödéma.
j Conjunctiva ödéma, szemödéma, szemduzzanat, szemhéjödéma, arcödéma, ajaködéma, maculaödéma, szájödéma, orbitalis ödéma, periorbitalis ödéma, az arc feldagadása.
k Folyadék-túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis ödéma, generalizált ödéma, perifériás duzzanat, ödéma, szívbetegség miatti ödéma, perinephricus folyadékgyülem, beavatkozást követő ödéma, visceralis ödéma.
l Genitális duzzanat, ödéma az incisio helyén, genitális ödéma, péniszödéma, péniszduzzanat, scrotalis ödéma, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.
* További részletekért lásd az "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" pontot.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Myelosuppressio
A dazatinib-kezelés összefüggésbe hozható a kialakult anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában (lásd 4.4 pont).
Vérzés
A dazatinibet szedő betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be, melyek között a petechiától és az epistaxistól a 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagiáig és a központi idegrendszerben fellépő vérzésig többféle mellékhatás szerepelt (lásd 4.4 pont).
Folyadékretenció
Az olyan különböző mellékhatások, mint a szuperficiális ödémával vagy anélkül jelentkező pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis ödéma és pericardialis folyadékgyülem, együttesen "folyadékretencióként" írhatók le. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretencióhoz mint mellékhatáshoz a következők tartoztak: pleuralis folyadékgyülem (28%), szuperficiális ödéma (14%), pulmonalis hypertonia (5%), generalizált ödéma (4%) és pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis ödémáról a betegek < 2%-ánál számoltak be.
A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) időtartam szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% a 24. hónapban, 19% a 36. hónapban, 24% a 48. hónapban és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis effusiója. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6-nál alakult ki 3 mellékhatás, 18-nál 4-8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint 8 epizódja.
Az első, dazatinibbel összefüggő 1-es vagy 2-es fokozatú pleuralis effusióig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4-299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel diagnosztizált betegek kevesebb mint 10%-ánál jelentkezett súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú), dazatinib-kezeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem. A ? 3-as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első megjelenéséig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114-274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) fennállásának medián időtartama 283 nap volt (~40 hét).
A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával, valamint diuretikumok vagy egyéb, megfelelő szupportív terápia alkalmazásával kezelték (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknél a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem jelentkezett (n = 73), 45-nél (62%) szakították meg a kezelést, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezenkívül 34 (47%) beteg kapott diuretikumot, 23 (32%) kortikoszteroidot, és 20 (27%) beteg kapott kortikoszteroidot és diuretikumot is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracocentesisen.
A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem miatt.
A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, 96% ért el megerősített teljes citogenetikai választ (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR), 82% ért el MMR-t, és 50% ért el MR4,5-öt az adagolás megszakításának vagy a dózis módosításának ellenére.
A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot.
Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.
Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)
A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt hogy több mint egy év kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes, PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.
QT-szakasz megnyúlás
Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1 esetében (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF egy minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról.
A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek ismételt EKG vizsgálatokat a kiinduláskor, majd a kezelés közben, előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt a Fridericia-módszer szerint a szívfrekvenciához korrigálták. A 8. napon, a bevételt követően, a QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított átlagos eltérései 4 és 6 ms között voltak mindegyik időpont esetén; az ehhez kapcsolódó 95%-os konfidenciaintervallumok felső határértékei 7 ms-nál kisebbek voltak. A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig a QTcF > 500 ms volt (lásd 4.4 pont).
Cardialis mellékhatások
Azokat a betegeket, akik szívbetegség szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, a cardialis dysfunctióra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, állapotukat folyamatosan felül kell vizsgálni és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Hepatitis B reaktiváció
A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).
A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis dysfunctio előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akik naponta kétszer 70 mg dazatinibet kaptak. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg adaggal kezelt csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg adaggal kezelt csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1-91 hónap). Azoknak a kiválasztott mellékhatásoknak a kumulatív arányait, melyeket a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 4.a táblázat mutatja.
4.a táblázat: Mellékhatások, melyeket egy III. fázisú, dózisoptimalizációs (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML) vizsgálat során jelentett mellékhatások közül választottak ki a
Minimum 2 éves utánkövetés
Minimum 5 éves utánkövetés
Minimum 7 éves utánkövetés
Minden fokozat
3-as/4-es fokozat
Minden fokozat
3-as/4-es fokozat
Minden fokozat
3-as/4-es fokozat
Preferált kifejezés
A betegek százalékos aránya (%)
Hasmenés
27
2
28
2
28
2
Folyadékretenció
34
4
42
6
48
7
Szuperficiális ödéma
18
0
21
0
22
0
Pleuralis folyadékgyülem
18
2
24
4
28
5
Generalizált ödéma
3
0
4
0
4
0
Pericardialis folyadékgyülem
2
1
2
1
3
1
Pulmonalis hypertonia
0
0
0
0
2
1
Vérzés
11
1
11
1
12
1
Gastrointestinalis vérzés
2
1
2
1
2
1
a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették.
A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban az előrehaladott stádiumú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blasztos CML-es, 4 hónap a lymphoid blasztos CML-es és 3 hónap volt a Ph+ ALL-es betegeknél. Azokat a kiválasztott mellékhatásokat, amelyeket a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 4.b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os adagolási rendet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os adagolási rend, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.
4.b táblázat: Mellékhatások, melyeket a III. fázisú, dózisoptimalizációs (előrehaladott stádiumú CML és Ph+ ALL) vizsgálatban jelentett mellékhatások közül választottak kia
napi egyszeri 140 mg
n = 304
Minden fokozat
3-as/4-es fokozat
Preferált kifejezés
A betegek százalékos aránya (%)
Hasmenés
28
3
Folyadékretenció
33
7
Szuperficiális ödéma
15
< 1
Pleuralis folyadékgyülem
20
6
Generalizált ödéma
2
0
Pangásos szívelégtelenség / Cardialis dysfunctiob
1
0
Pericardialis folyadékgyülem
2
1
Pulmonalis ödéma
1
1
Vérzés
23
8
Gastrointestinalis vérzés
8
6
a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évében végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.
b Ide tartozik többek között a ventricularis dysfunctio, a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diastolés dysfunctio, a csökkent ejectiós frakció és a kamrai elégtelenség.
Ezenkívül volt két vizsgálat, összesen 161 Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg részvételével, melyekben a dazatinibet kemoterápiával kombinációban alkalmazták. A pivotális vizsgálatban 106 gyermek- és serdülőkorú beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermek- és serdülőkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik folyamatos adagolási rend szerint kapták a dazatinibet, a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4-33 hónap).
A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2 (1,6%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. Azokat a mellékhatásokat, melyeket e két gyermekgyógyászati vizsgálat során ? 10%-os gyakorisággal jelentettek a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél, az 5. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy pleuralis folyadékgyülemet ebben a betegcsoportban 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért a táblázat nem tartalmazza.
5. táblázat: A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegek ? 10%-ánál jelentett mellékhatások (n = 126)a
Betegek százaléka (%)
Mellékhatások
Minden fokozat
3-as/4-es fokozatú
lázas neutropenia
27,0
26,2
hányinger
20,6
5,6
hányás
20,6
4,8
hasi fájdalom
14,3
3,2
hasmenés
12,7
4,8
láz
12,7
5,6
fejfájás
11,1
4,8
csökkent étvágy
10,3
4,8
fáradtság
10,3
0
a A pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott porból készített belsőleges szuszpenziót, és közülük 8 kizárólag a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapta.
Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései
Haematológia
A III. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél a következő 3-as vagy 4-es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentették minimum 12 hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében: neutropenia (21%), thrombocytopenia (19%) és anaemia (10%). Minimum 60 hónapos követés után a kumulatív arány a neutropenia esetében 29%, a thrombocytopenia esetében 22%, az anaemia esetében pedig 13% volt.
Azon dazatinibbel kezelt újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressiót figyeltek meg, az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendeződött, a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos utánkövetés elteltével a kezelés 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.
A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) előfordulásáról rendszeresen beszámolnak. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3-as és 4-es fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 6. táblázatban található.
6. táblázat: CTC 3-as és 4-es fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokbana
Krónikus fázis
(n = 165)b
Akcelerált fázis
(n = 157)c
Myeloid blasztos fázis
(n = 74)c
Lymphoid blasztos fázis
és
Ph+ ALL
(n = 168)c
A betegek százalékos aránya (%)
Haematológiai paraméterek
Neutropenia
36
58
77
76
Thrombocytopenia
23
63
78
74
Anaemia
13
47
74
44
a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évében végzett kontrollvizsgálatakor jelentették.
b A CA180-034 vizsgálat napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.
c A CA180-035 vizsgálat napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei.
CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ? 0,5 - < 1,0 × 109/l, 4-es fokozat: < 0,5 × 109/l); thrombocytopenia (3-as fokozat: ? 25 - < 50 × 109/l, 4-es fokozat: < 25 × 109/l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat: ? 65 - < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l).
A napi egyszeri 100 mg-os adaggal kezelt betegek között a 3-as vagy 4-es fokozatú cytopeniák kumulatív aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, többek között: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%).
Azon betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio alakult ki, rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően, és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb betegnél a kezelés folytatása után további, myelosuppressióra utaló jel nem volt kimutatható.
Biokémia
Az újonnan diagnosztizált krónikus CML vizsgálatban, a dazatinibbel kezelt betegek 4%-ánál jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemiát, a betegek kevesebb mint 1%-ánál pedig a transzaminázok, a kreatini
