Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat, pH értéke 4,5-7,5, ozmolalitása 270-310 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóVivanta Generics s.r.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 1 mg klofarabint tartalmazmilliliterenként. 20 mg klofarabint tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 71 mg nátriumot tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 3,5 mg (0,2 mmol) nátriumnak milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) szenvedő, legalább két terápiás protokollal történt kezelés után relapszusba vagy refrakter stádiumba került gyermekek kezelésére, ha semmilyen más terápiás lehetőség nincs, amely tartós választ eredményezhetne. A biztonságosságot és hatásosságot az első diagnózis felállításakor ? 21 éves betegekkel végzett vizsgálatokban értékelték (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát akut leukaemiás betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. Adagolás Felnőttek (az időseket is ideértve) Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának felnőtt betegeknél történő megállapítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (1 éves vagy annál idősebb) Az ajánlott dózis monoterápiában 52 mg/testfelület m2, amit 5 egymást követő napon, 2 órás intravénás infúzióban kell beadni. Az egyes kezelési ciklusokat megelőzően a testfelületet a beteg tényleges magassága és testtömege alapján kell kiszámítani. A kezelési ciklusokat (az előző ciklus kezdőnapjától számítva) 2-6 hetenként kell megismételni a normál haemopoesis (azaz ANC ? 0,75 × 109/l) és a kiindulási szervfunkciók helyreállása után. Azoknál a betegeknél, akiknél jelentős toxicitás tapasztalható, 25%-os dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd alább). Jelenleg korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a háromnál több kezelési ciklusban részesülő betegekre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). A klofarabinra reagáló legtöbb betegnél 1 vagy 2 kezelési ciklus után mutatkozik terápiás válasz (lásd 5.1 pont). Éppen ezért azoknál a betegeknél, akiknek állapota hematológiai és/vagy klinikai szempontból két kezelési ciklus után nem javult, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásával járó potenciális előnyöket és kockázatokat (lásd 4.4 pont). Gyermekek < 20 kg A szorongás és az ingerlékenység gyakoriságának csökkentése, és a túlságosan magas maximális klofarabin-koncentrációk elkerülése érdekében megfontolandó a 2 óránál hosszabb infúziós idő (lásd 5.2 pont). Gyermekek < 1 év Csecsemők esetében nincsenek adatok a klofarabin farmakokinetikájáról, biztonságosságáról vagy hatásosságáról. Ezért az 1 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan még meg kell határozni a biztonságos és hatásos dózisajánlást. Dóziscsökkentés azoknál a betegeknél, akiknél hematológiai toxicitás alakul ki Amennyiben a kezelési ciklus kezdetétől számított hatodik hétre nem áll helyre az abszolút neutrofilszám, a lehetséges refrakter jelleg meghatározására csontvelő-aspirációt/biopsziát kell végezni. Amennyiben nem nyilvánvaló, hogy a leukaemia továbbra is fennáll, a következő ciklusban az addigi dózist 25%-kal ajánlott csökkenteni, miután az abszolút neutrofilszám elérte a ? 0,75 × 109/l értéket. Amennyiben az abszolút neutrolfilszám az utolsó ciklus kezdetétől számított több mint négy héten át < 0,5 × 109/l, ajánlatos a dózist 25%-kal csökkenteni. Dóziscsökkentés azoknál a betegeknél, akiknél nemhematológiai toxicitás alakul ki Fertőző események Amennyiben a betegnél klinikailag jelentős fertőzés alakul ki, a klofarabin-kezelés felfüggeszthető, a fertőzés klinikai rendezéséig. Ekkor a kezelés a teljes dózissal újraindítható. Egy második klinikailag jelentős fertőzés esetén a klofarabin-kezelést fel kell függeszteni, ameddig a fertőzés klinikailag nem rendeződik, majd a kezelés 25%-os dóziscsökkentés után indítható újra. Nem fertőző események Ha a betegeknél egy vagy többféle súlyos toxicitás jelentkezik (USA Nemzeti Rákkutató Intézet [NCI] általános toxicitás-kritériumok [CTC] szerinti 3. fokozatú toxicitás a hányinger és a hányás kivételével), a kezelést addig el kell halasztani, ameddig a toxicitással érintett területen helyreállnak az alapértékek, illetve ameddig a toxicitás már nem tekinthető súlyosnak, és a klofarabin-kezelés folytatásának potenciális előnye meghaladja a kezelés folytatásának kockázatát. Ajánlatos a klofarabint 25%-os dóziscsökkentéssel alkalmazni. Amennyiben a betegnél másodszor is ugyanilyen súlyos toxicitás jelentkezik, a kezelést addig kell elnapolni, ameddig a toxicitással érintett területen helyreállnak az alapértékek, illetve ameddig a toxicitás már nem tekinthető súlyosnak, és a klofarabin-kezelés folytatásának potenciális előnye meghaladja a kezelés folytatásának kockázatát. Ajánlatos a klofarabint további 25%-os dóziscsökkentéssel alkalmazni. Annál a betegnél, akinél harmadszor is súlyos toxicitás lép fel, és a súlyos toxicitás 14 napon belül nem rendeződik (a kivételeket lásd fent), illetve akinél életet fenyegető vagy tartós károsodást okozó toxicitás tapasztalható (az USA NCI CTC szerinti 4. fokozatú toxicitás), a klofarabin-kezelést meg kell szüntetni (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a klofarabin akkumulálódhat a csökkent a kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). A klofarabin súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és körültekintéssel alkalmazandó az enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepes súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30 - < 60 ml/perc) 50%-os dóziscsökkentés szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegeknél (a szérum bilirubin a normálérték felső határának több mint másfélszerese, az ASAT-, valamint ALAT a normálérték felső határának több mint ötszöröse), és a máj a toxicitás szempontjából egy potenciális célszerv. Ezért a klofarabin a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és körültekintéssel alkalmazandó enyhe, valamint közepesen súlyos májkárosodásban (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az ajánlott dózist intravénás infúzióban kell beadni, bár a klinikai vizsgálatok során centrális vénakatétert alkalmaztak. A klofarabin nem elegyíthető, illetve nem adható be egyidejűleg más gyógyszerekkel ugyanazon az intravénás szereléken keresztül (lásd 6.2 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti szűrésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos veseelégtelenségben vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klofarabin egy erős hatású daganatellenes szer, melynek potenciálisan jelentős hematológiai és nem hematológiai jellegű mellékhatásai vannak (lásd 4.8 pont). A klofarabin-kezelésben részesülő betegeknél a következő paramétereket szigorúan monitorozni kell: * Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot; még gyakrabban azoknál a betegeknél, akiknél cytopaenia alakul ki. * Vese- és májfunkció a kezelés megkezdése előtt, az aktív kezelés során és azt követően. A klofarabint azonnal le kell állítani, ha a kreatinin, a májenzimek és/vagy a bilirubin szintjének jelentős mértékű növekedése figyelhető meg. * Légzésfunkció, vérnyomás, folyadékegyensúly és testtömeg - az 5 napos klofarabin-adagolás során és közvetlenül az után. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Számítani kell csontvelő-szuppresszióra. Ez általában reverzibilis, és dózisfüggőnek tűnik. Súlyos csontvelő-szuppressziót, beleértve a neutropeniát, anaemiát és thrombocytopaeniát is, figyeltek meg klofarabinnal kezelt betegeknél. Vérzésről, beleértve a cerebralis, emésztőrendszeri és pulmonalis vérzést is, számoltak be, amely halálos kimenetelű lehet. Az esetek többsége thrombocytopeniával járt együtt (lásd 4.8 pont). Emellett a kezelés kezdetén a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek többségénél a leukaemia manifesztációjaként hematológiai károsodás jelentkezett. A betegek eleve legyengült immunrendszere és a klofarabin-kezelés eredményeként esetlegesen kialakuló tartós neutropenia miatt nő a súlyos opportunista fertőzések, így a potenciálisan halálos kimenetelű, súlyos sepsis kialakulásának kockázata. A betegeknél figyelni kell a fertőzésre utaló jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell őket. Enterocolitis, így neutropeniás colitis, caecitis és C. difficile colitis előfordulásáról számoltak be a klofarabin-kezelés alatt. Ez gyakrabban fordult elő a kezelés megkezdésétől számított 30 napon belül és kombinációs kemoterápia esetén. Az enterocolitis necrosishoz, perforációhoz vagy sepsishez vezethet, ami akár halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az enterocolitis okozta jeleket és tüneteket. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Beszámoltak Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) és toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont). A klofarabin alkalmazását abba kell hagyni, ha exfoliatív vagy hólyagos bőrkiütés jelentkezik, vagy ha SJS, illetve TEN gyanúja merül fel. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is), és immunrendszeri betegségek és tünetek A klofarabin alkalmazása a periférián lévő leukaemiás sejtek gyors csökkenését eredményezi. A klofarabinnal kezelt betegeknél értékelni és monitorozni kell a tumorlízis-szindróma és a citokin-felszabadulás (release) jeleit és tüneteit (pl. tachypnoe, tachycardia, hypotonia, tüdőödéma), amelyek szisztémás gyulladásos válasz szindrómává (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS), kapilláris szivárgás szindrómává (fokozott kapilláris-permeabilitás) és/vagy szervi diszfunkcióvá fejlődhetnek (lásd 4.8 pont). * Fontolóra kell venni az allopurinol profilaktikus alkalmazását, amennyiben hyperuricaemia (tumorlízis) kialakulása várható. * A tumorlízis és egyéb események hatásának csökkentése érdekében a betegeket intravénás folyadékpótlásban kell részesíteni a klofarabin 5 napos adagolása alatt. * A szteroidok profilaktikus alkalmazása (pl. 100 mg/m2 hidrokortizon az 1-3. napon) hatékony lehet a SIRS vagy kapilláris szivárgás szindróma okozta jelek és tünetek megelőzésében. A klofarabin adását azonnal meg kell szakítani és megfelelő támogató intézkedéseket kell tenni, ha a betegnél a SIRS, a kapilláris szivárgás szindróma első jelei vagy tünetei jelennek meg, illetve, ha jelentős szervi diszfunkció lép fel. A klofarabin-kezelést akkor is meg kell szakítani, ha a betegnél az alkalmazás 5 napja során bármilyen okból hypotonia alakul ki. A klofarabinnal való további kezelés, általában kisebb dózissal, akkor fontolható meg, amikor stabilizálták a beteg állapotát és a szervfunkció visszatért a kiindulási értékre. A klofarabinra reagáló legtöbb betegnél 1 vagy 2 kezelési ciklus után mutatkozik terápiás válasz (lásd 5.1 pont). Éppen ezért azoknál a betegeknél, akiknek az állapota hematológiai és/vagy klinikai szempontból két kezelési ciklus után nem javul, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásával járó potenciális előnyöket és kockázatokat. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A szívbetegségben szenvedő betegeket, valamint azokat, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten befolyásolják a vérnyomást vagy a szívműködést, a klofarabin-kezelés alatt szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A veseelégtelenségben szenvedő gyermekkorú betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatok során alkalmazott meghatározás szerint a szérum kreatinin az életkorra korrigált normálérték felső határának ? 2-szerese) nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálatból származó tapasztalat, a klofarabin kiválasztása túlnyomórészt pedig a veséken keresztül történik. A farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a klofarabin akkumulálódhat az olyan betegeknél, akiknél csökkent a kreatinin-clearence (lásd 5.2 pont). Ezért a klofarabin körültekintéssel alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben (a dózismódosításra vonatkozóan lásd 4.2 pont). A klofarabin biztonságossági profilja nem ismert súlyos vesekárosodásban vagy vesepótló kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.3 pont). A vesetoxicitást okozó és a tubularis szekrécióval kiválasztott gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), amfotericin B, metotrexát, aminozidok, szerves platinavegyületek, foszkamet, pentamidin, ciklosporin, takrolimusz, aciklovir és valganciklovir egyidejű alkalmazását kerülni kell, különösen a klofarabin-kezelés 5 napja alatt, és azokat a gyógyszereket kell előnyben részesíteni, amelyekről ismert, hogy nem okoznak vesetoxicitást (lásd 4.5 és 4.8 pont). Fertőzések, sepsis és tumorlízis-szindróma következményeképpen veseelégtelenséget vagy akut veseelégtelenséget figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a vesetoxicitás jeleit, és a klofarabin-kezelést szükség esetén meg kell szakítani. Kombinációban alkalmazott klofarabin alkalmazása során a mellékhatások, különösen a fertőzés, a myelosuppressio (neutropenia) és a hepatotoxicitás előfordulási gyakoriságának emelkedését és súlyosságának fokozódását figyelték meg. Mindezek tekintetében a betegek szoros monitorozása szükséges, amikor a klofarabint kombinációs kezelési protokoll szerinti kezelésbenalkalmazzák. A klofarabinnal kezelt betegeknél hányás és hasmenés fordulhat elő, ezért fel kell világosítani őket a kiszáradás elkerüléséhez szükséges teendőkről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha szédülést tapasztalnak, ájulás kerülgeti őket, illetve csökken az ürített vizelet mennyisége. Fontolóra kell venni hányáscsillapító gyógyszerek profilaktikus alkalmazását. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nincs tapasztalat a májkárosodásban szenvedő betegeknél (a szérum bilirubin a normálérték felső határának több mint másfélszerese, az ASAT és ALAT a normálérték felső határának több mint ötszöröse), és a máj a toxicitás szempontjából potenciális célszerv. Éppen ezért a klofarabin körültekintéssel alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (lásd 4.2 és 4.3 pont). A hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását - ahol csak lehetséges - kerülni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ha a betegnél IV. fokú neutropeniával járó, 4 hétig, vagy annál hosszabb ideig tartó hematológiai toxicitás észlelhető (ANC < 0,5 × 109/l), akkor a következő ciklusban az adagot 25%-kal csökkenteni kell. Bármely betegnél, akinél harmadszor is súlyos nem hematológiai toxicitás jelentkezik (USA NCI CTC 3. fokozatú toxicitás), és a súlyos toxicitás 14 napon belül nem rendeződik (az émelygés/hányás kivételével), illetve akinél életet fenyegető vagy tartós károsodást okozó nem fertőzéses, nem hematológiai toxicitás tapasztalható (USA NCI CTC szerinti 4. fokozatú toxicitás), a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.2 pont). A korábban haemopoeticus őssejt-átültetésen (hematopoietic stem cell transplant - HSCT) átesett betegeknél az etopoziddal (100 mg/m2) és ciklofoszfamiddal (440 mg/m2) kombinációban alkalmazott klofarabin-kezelést (40 mg/m2) követően fokozott lehet a vénaelzáródásos kórképre (veno-occlusive disease - VOD) emlékeztető hepatotoxicitás kockázata. A forgalomba hozatalt követő időszak alatt, a klofarabin-kezelés után halálos kimenetelű VOD esetekről számoltak be gyermekkorú és felnőtt betegeknél. Hepatitis és májelégtelenség, többek között fatális kimenetelű eseteiről is beszámoltak klofarabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg buszulfán-, melfalán- és/vagy ciklofoszfamid-tartalmú kombinációs kondicionáló kezelésben és teljestest-besugárzásban részesült. Súlyos hepatotoxikus eseményekről számoltak be egy I/II.fázisú kombinációs vizsgálatban, amelyben a klofarabin hatását vizsgálták relapszáló vagy kezelésre nem reagáló akut leukaemiás gyermekeknél. Jelenleg korlátozott adatok állnak rendelkezésre a háromnál több kezelési ciklusban alkalmazott klofarabin biztonságosságáról és hatásosságáról. Ez a gyógyszer 71 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 3,5%-ának.A gyógyszer maximális napi adagja megfelel a WHO általajánlott maximális napi nátriumbevitel 23,1%-ának. A Clofarabine Vivanta nátriumtartalma magas. Erre különösen oda kell figyelni alacsony sótartalmú diétát tartó betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klofarabin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket azonban tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés során nemkívánatos hatásokat tapasztalhatnak, például szédülést, bizonytalanságérzést vagy ájulás közeli állapotot, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ilyen körülmények között ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolásról nem számoltak be. Azonban, a túladagolás várható jelei a következők lehetnek: hányinger, hányás, hasmenés és súlyos csontvelő-szuppresszió. Ez idáig a legnagyobb humán napi adag 70 mg/m2 volt, 5 egymást követő napon beadva (2, ALL-ben szenvedő beteg gyermeknek). Ezeknél a betegeknél a toxicitás jelei a következők voltak: hányás, hyperbilirubinaemia, emelkedett transzamináz-aktivitás és maculopapulosus bőrkiütés. Kezelés Nincs specifikusan alkalmazható antidotum. Ajánlott a terápia azonnali megszüntetése, a szoros megfigyelés és a megfelelő támogató intézkedések bevezetése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mindamellett nem ismert, hogy a készítmény klinikailag jelentős mértékben kölcsönhatásba lépne egyéb gyógyszerekkel, vagy befolyásolná a laboratóriumi vizsgálat eredményeit. A klofarabin citokróm P450 (CYP) enzimrendszeren keresztül zajló metabolizációja nem kimutatható. Éppen ezért valószínűtlen, hogy interakcióba lépjen olyan hatóanyagokkal, amelyek gátolják vagy indukálják a citokróm P450 enzimeket. Emellett valószínűtlen, hogy a klofarabin az 52 mg/m2/nap adagban adott intravénás infúziót követően elért plazmakoncentráció mellett gátolná az 5 főbb humán CYP izoenzim bármelyikét (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4), vagy indukálna kettőt ezen izoenzimek közül (1A2 és 3A4). Ennek következtében nem várható, hogy befolyásolja azoknak a hatóanyagoknak a metabolizmusát, amelyek ezeknek az enzimeknek ismert szubsztrátjai. A klofarabin elsősorban a vesén keresztül választódik ki. Így a vesetoxicitást okozó és a tubularis szekrécióval kiválasztott gyógyszerek, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), amfotericin B, metotrexát, aminozidok, szerves platinavegyületek, foszkarnet, pentamidin, ciklosporin, takrolimusz, aciklovir és valganciklovir egyidejű alkalmazását kerülni kell, különösen a klofarabin-kezelés 5 napja alatt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A máj a toxicitás szempontjából potenciális célszerv. Így a májtoxicitást okozó gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell, ahol csak lehetséges (lásd 4.4 és 4.8 pont). Azokat a betegeket, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten befolyásolják a vérnyomást vagy a szívműködést, a klofarabin-kezelés alatt szigorúan monitorozni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Majdnem minden beteg (98%) tapasztalt legalább egy olyan mellékhatást, ami a vizsgáló szerint a klofarabinnal hozható kapcsolatba. Leggyakrabban hányingerről (a betegek 61%-a), hányásról (59%), lázas neutropeniáról (35%), fejfájásról (24%), bőrkiütésről (21%), hasmenésről (20%), pruritusról (20%), lázról (19%), kéz-láb szindrómáról (15%), fáradtságról (14%), szorongásról (12%), nyálkahártya-gyulladásról (11%) és kipirulásról (11%) számoltak be. Hatvannyolc beteg (59%) tapasztalt legalább egy, a klofarabinhoz kapcsolódó súlyos nemkívánatos eseményt. Egy beteg hagyott fel a kezeléssel a klofarabinnal összefüggésbe hozható IV. fokú hyperbilirubinaemia kialakulása következtében azt követően, hogy 52 mg/m2/nap klofarabint kapott. Három beteg halála következett be, amely a vizsgáló szerint a klofarabin okozta súlyos mellékhatásokhoz kötött: egy beteg légzési distress, hepatocellularis károsodás és kapilláris szivárgás szindróma, egy beteg vankomicin-rezisztens enterococcus (VRE) sepsis és többszervi elégtelenség, egy beteg pedig szeptikus sokk és többszervet érintőszervelégtelenség miatt halt meg. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az információk olyan klinikai vizsgálatokból származó adatokra támaszkodnak, amelyekben 115, akut lymphoblastos leukaemiában (ALL), illetve akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő (> 1 -? 21 éves) beteg kapott legalább egy adag klofarabint az ajánlott, napi ötször 52 mg/m2-es adagban. A mellékhatások szervrendszerenként csoportosítva, gyakoriság szerint [nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000)] vannak megadva az alábbi táblázatban. Az alábbi táblázatban a forgalomba hozatalt követő időszakban bejelentett mellékhatások is feltüntetésre kerültek a "nem ismert" (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriában. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva. Az előrehaladott ALL-ben vagy AML-ben szenvedő betegeknél fennállhatnak olyan zavaró hatású egészségi állapotok, amelyek az alapbetegség sokféle tünete, a betegség progressziója és a számos egyéb gyógyszer egyidejű alkalmazása miatt megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek értékelését. A klinikai vizsgálatok során ? 1/1000 gyakorisággal (azaz > 1/115 betegnél), illetve a forgalomba hozatalt követően a klofarabinnal összefüggésben jelentkező mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: szeptikus sokk*, sepsis, bacteriaemia, tüdőgyulladás, herpes zoster, herpes simplex, oralis candidiasis Nem ismert gyakoriság: C. difficile colitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: tumorlízis-szindróma* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: lázas neutropenia Gyakori: neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: anorexia, csökkent étvágy, kiszáradás Nem ismert gyakoriság: hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: szorongás Gyakori: izgatottság, nyugtalanság, a mentális állapot megváltozása Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori aluszékonyság, perifériás neuropathia, paraesthesia, szédülés, remegés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: hypoacusis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: pericardialis folyadékgyülem*, tachycardia * Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: kipirulás* Gyakori: hypotonia*, kapilláris szivárgás szindróma, haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: légzési distress, epistaxis, dyspnoe, tachypnoe, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányás, hányinger, hasmenés Gyakori: szájüregi vérzés, ínyvérzés, vérhányás, hasi fájdalom, stomatitis, gyomortáji fájdalom, proctalgia, fekélyképződés a szájban Nem ismert gyakoriság: pancreatitis, a szérum amiláz- és lipázszint emelkedése, enterocolitis, neutropeniás colitis, caecitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: hyperbilirubinaemia, icterus, vénaelzáródásos kórkép, alanin- (ALAT)* és aszpartát- (ASAT)* aminotranszferáz-szint emelkedése, májelégtelenség Nem gyakori: hepatitis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: fáradtság, láz, nyálkahártya-gyulladás Gyakori: többszervi elégtelenség, szisztémás gyulladásos reakció szindróma*, fájdalom, hidegrázás, ingerlékenység, ödéma, perifériás ödéma, forróságérzet, rossz közérzet A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, pruritus Gyakori: maculopapulosus bőrkiütés, petechia, erythema, viszkető bőrkiütés, bőrhámlás, generalizált bőrkiütés, alopecia, a bőr hyperpigmentatiója, generalizált erythema, erythemás bőrkiütés, száraz bőr, fokozott verejtékezés Nem ismert gyakoriság: Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: végtagfájdalom, myalgia, csontfájdalom, mellkasfali fájdalom, arthralgia, nyak- és hátfájás, Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: haematuria* Gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: testtömegcsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: zúzódás * = lásd alább ** Minden olyan mellékhatás feltüntetésre került a táblázatban, amely legalább kétszer előfordult (azaz 2 vagy több reakció [1,7%]). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A klofarabinnal kezelt betegeknél megfigyelt leggyakoribb hematológiai laboratóriumi eltérések az anaemia (83,3%; 95/114); a leukopenia (87,7%; 100/114); a lymphopenia (82,3%; 93/113), a neutropenia (63,7%; 72/113) és a thrombocytopenia (80,7%; 92/114) voltak. Az események többsége 3. vagy alacsonyabb fokozatú volt. A forgalomba hozatalt követő időszak alatt tartós cytopaeniák (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és leukopenia) és csontvelő-elégtelenség előfordulásáról számoltak be. Vérzéses eseményeket figyeltek meg thrombocytopenia esetén. Vérzésről, beleértve a cerebralis, emésztőrendszeri és pulmonalis vérzést is, számoltak be, amely halálos kimenetelű lehet(lásd 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek A 115-ből 64 beteg (55,7%) tapasztalt legalább egy, az érbetegségek és tünetek csoportjába tartozó mellékhatást. A 115 betegből 23 észlelt a klofarabinnal összefüggésbe hozható érbetegséget; a leggyakrabban kipirulásról (13 eset, nem súlyos) és alacsony vérnyomásról (5 eset, melyből az összes súlyos volt; lásd 4.4 pont) számoltak be. A legtöbb bejelentetett alacsony vérnyomásos eset olyan betegeknél fordult elő, akiknek emellett súlyos fertőzésük is volt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A betegek 50%-a tapasztalt legalább egy, a szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek csoportjába tartozó mellékhatást. 115 betegből 11 esetében fordult elő a klofarabinnal összefüggésbe hozható esemény, amelyek közül egyik sem volt súlyos. A leggyakrabban jelentett szívbetegség vagy szívvel kapcsolatos tünet a tachycardia volt (35%) (lásd 4.4 pont). A tachycardia 6,1%-ban (115/7) volt összefüggésbe hozható a klofarabinnal. A cardialis mellékhatások többsége az első 2 ciklusban fordult elő. Mellékhatásként a betegek 9%-ánál (115/10) számoltak be pericardialis folyadékgyülemről és pericarditisről. A későbbiekben az események közül hármat hoztak összefüggésbe a klofarabinnal: pericardialis folyadékgyülem (2 eset, ebből egy súlyos) és pericarditis (1 eset, nem súlyos). A betegek legnagyobb részénél (10/8) a pericardialis folyadékgyülemet és a pericarditist aszimptomatikusnak és az echokardiográfiás vizsgálat során klinikailag jelentéktelennek vagy kis jelentőségűnek ítélték. A pericardialis folyadékgyülem azonban klinikailag jelentős volt két olyan betegnél, akiknél valamely kísérő hemodinamikai zavar állt fenn. Fertőző betegségek és parazitafertőzések A klofarabin-kezelést megelőzően a betegek 48%-ának volt egy vagy több fennálló fertőzése. A betegek 83%-a tapasztalt legalább egy fertőzést (beleértve a gombás, vírusos és bakteriális fertőzéseket is) a klofarabin-kezelést követően (lásd 4.4 pont). Huszonegy eseményt (18,3%) a klofarabinnal hoztak kapcsolatba, amelyek közül a katéterfertőzést (1 esemény), a sepsist (2 esemény) és a szeptikus sokkot (2 esemény, 1 beteg meghalt [lásd fenn]) súlyosnak tekintették. A forgalomba hozatalt követő időszak alatt bakteriális, gombás és vírusfertőzésekről számoltak be, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Ezek a fertőzések szeptikus sokkhoz, légzési elégtelenséghez, veseelégtelenséghez és/vagy többszervi szervelégtelenséghez vezethetnek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek 115 betegből 41 (35,7%) tapasztalt legalább egy, a vese- és húgyúti betegségek és tünetek csoportjába tartozó mellékhatást. A leggyakrabban előforduló vesetoxicitás gyermekeknél az emelkedett kreatininszint volt. A betegek 8%-ánál fordult elő 3. vagy 4. fokozatú emelkedett kreatininszint. A vesetoxicitáshoz hozzájárulhatnak a vesekárosító hatású gyógyszerek, a tumorlízis és a hypeuricaemiával járó tumorlízis is (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hematuria előfordulását összesen a betegek 13%-ánál figyelték meg. A 115 betegből 4 olyan esetében hozták összefüggésbe a vesével összefüggő mellékhatást a klofarabinnal, amelyek közül egy sem volt súlyos: hematuria (3 eset) és akut veseelégtelenség (1 eset) (lásd 4.3 és 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A máj a klofarabin-toxicitás szempontjából potenciális célszerv, és a betegek 25,2%-a tapasztalt legalább egy, a máj- és epebetegségek és tünetek csoportjába sorolt mellékhatást (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hat eseményt hoztak összefüggésbe a klofarabinnal, amelyek közül az akut cholecystitist (1 eset), a cholelithiasist (1 eset), a hepatocellularis károsodást (1 eset, a beteg meghalt [lásd fent]), és hyperbilirubinaemiát (1 eset, a beteg abbahagyta a kezelést [lásd fent]) súlyosnak tekintettek. Két gyermek esetében (1,7%) a vénaelzáródásos kórképet (VOD) összefüggésbe hozták a vizsgálati gyógyszerrel. Halálos kimenetelű VOD-esetekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő időszak alatt gyermekkorú és felnőtt betegeknél (lásd 4.4 pont). Emellett a 113-ból 50 klofarabint kapó betegnél jelentkezett legalább súlyosan emelkedett (az USA NCI CTC szerint legalább 3. fokozatú) ALAT-aktivitás, 100-ból 36-nál emelkedett ASAT-aktivitás és 114-ből 15-nél emelkedett bilirubinszint. Az ALAT- és ASAT-aktivitás fokozódása legtöbbször a klofarabin beadásától számított 10 napon belül alakult ki, és 15 napon belül visszatért a 2. vagy az alacsonyabb fokozatnak megfelelő értékre. Azokban az esetekben, ahol rendelkezésre álltak utánkövetéses adatok azt tapasztalták, hogy az emelkedett bilirubinszint 10 napon belül visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokozatnak megfelelő értékre. Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) vagy kapilláris szivárgás szindróma A gyermekkorú betegek 5%-ánál (115/6) (5 ALL, 1 AML) számoltak be nemkívánatos eseményként SIRS-ről, kapilláris szivárgás szindrómáról (a citokin-felszabadulás okozta jelek és tünetek, pl. tachypnoe, tachycardia, hypotonia, tüdőödéma) (lásd 4.4 pont). Tizenhárom esetben számoltak be tumorlízis-szindrómáról, kapilláris szivárgásszindrómáról vagy SIRS-ről: SIRS (2 eset, mindkettőt súlyosnak ítélték), kapilláris szivárgásszindróma (4 eset, közülük 3 súlyos és a gyógyszerel összefüggő volt), és tumorlízis-szindróma (7 eset, amelyből 6-ot tekintettek a gyógyszerrel összefüggőnek és 3-at súlyosnak). Kapilláris szivárgás szindróma eseteiről is beszámoltak a forgalomba hozatalt követő időszak alatt, amelyek egy halálos kimenetellel is jártak (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, így neutropeniás colitis, caecitis és C. difficile colitis előfordulásáról számoltak be a klofarabin-kezelés alatt. Az enterocolitis necrosishoz, perforációhoz vagy sepsishez vezethet, amely akár halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisról (TEN) - ideértve halálos kimenetelű eseteket is - számoltak be olyan betegeknél, akik klofarabint kaptak, vagy akiket a közelmúltban klofarabinnal kezeltek. Egyéb exfoliatív bőrelváltozásokról is beszámoltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, ATC kód: L01BB06 Hatásmechanizmus A klofarabin egy purin-nukleozid antimetabolit. Tumorellenes hatását feltehetően hármas hatásmechanizmusának köszönheti: * DNS-polimeráz-alfa-gátlás, ami a DNS-lánc elongáció és/vagy a DNS-szintézis/javítás megszakítását eredményezi. * Ribonukleotid-reduktáz-gátlás a celluláris dezoxinukleotid-trifoszfát-poolok (dNTP) csökkentésével. * A mitokondriális membrán integritásának megbontása a citokróm C és egyéb proapoptotikus tényezők felszabadításával, ami programozott sejthalálhoz vezet még a nem osztódó lymphocyták esetén is. A klofarabinnak először be kell diffundálnia vagy transzport segítségével be kell jutnia a célsejtekbe, ahol az intracelluláris kinázok először mono- és bifoszfáttá, majd végül az aktív konjugátummá, klofarabin 5'-trifoszfáttá foszforilálják. A klofarabin nagy affinitást mutat az egyik aktiváló foszforiláló enzimhez, a dezoxicitidin-kinázhoz, amely affinitás nagyobb, mint a természetes szubsztráté, a dezoxicitidiné. Emellett a klofarabin nagyobb ellenállást mutat az adenozin-deamináz általi lebontással szemben, és kevésbé hajlamos a foszforolitikus hasadásra, mint az osztályába tartozó egyéb hatóanyagok, míg a klofarabin-trifoszfátnak a DNS-polimeráz-alfához és a ribonukleotid-reduktázhoz való affinitása hasonló vagy nagyobb, mint a dezoxiadenozin-trifoszfáté. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a klofarabin gátolja a sejtnövekedést és citotoxikus hatása van számos gyorsan proliferáló hematológiai és szolid tumoros sejtvonalban. Ugyancsak aktív volt a nyugalmi állapotú lymphocyták és makrofágokkal szemben. Emellett a klofarabin késlelteti a tumor növekedését és egyes esetekben a tumor regresszióját váltotta ki számos, egerekbe beültetett humán- és egértumor-xenograft esetében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság: A betegeknél megfigyelt válaszok módszeres értékelése érdekében egy nem vak elrendezésű Független Válaszfelülvizsgáló Panel (IRRP) határozta meg az alábbi válaszadási mutatókat a Gyermekonkológiai Csoport által kidolgozott meghatározások alapján: CR = Teljes remisszió Az alábbi kritériumok mindegyikének megfelelő betegek: * Nincs bizonyíték keringő blasztokra vagy extramedulláris betegségre. * M1-es csontvelő (? 5% blaszt). * A perifériás vérkép-értékek rendeződése (thrombocyták ? 100 × 109/l és ANC ? 1,0 × 109/l). CRp = Teljes remisszió a teljes thrombocyta-restitúció nélkül * A CR-re vonatkozó valamennyi kritériumnak megfelelő betegek, kivéve a thrombocytaszám rendeződését> 100 × 109/l-ig. PR = részleges remisszió Az alábbi kritériumok mindegyikének megfelelő betegek: * A keringő blasztok teljes eltűnése. * M2-es csontvelő (? 5% és ? 25% blaszt) és normál progenitor sejtek megjelenése. * M1-es csontvelő, amely nem felel meg a CR vagy a CRp kritériumainak. Összesített remissziós mutató (OR) * (CR-es betegek száma + CRp-s betegek száma) ÷ klofarabinnal kezelt, figyelembe vehető betegek száma. A klofarabin biztonságosságát és hatásosságát egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, dóziseszkalációs vizsgálatban értékelték, amelyben 25, relapszusos vagy makacs leukaemiában szenvedő gyermekkorú beteg vett részt (17 ALL, 8 AML), akiknél a szokásos kezelési mód nem vált be, illetve akiknél semmilyen más terápia nem állt rendelkezésre. Az adagolást 11,25 mg/m2/nap dózissalkezdték, ezt emelték 15, 30, 40, 52 és 70 mg/m2/nap dózisra intravénás infúzióban öt napon át, 2-6 hetente a toxicitástól és a válaszreakciótól függően. A 17 ALL beteg közül 9-et kezeltek klofarabinnal 52 mg/m2/nap adagolásban. A 17 ALL-ben szenvedő betegből kettőnél értek el teljes remissziót (12%, CR), kettőnél részleges remissziót (12%, PR) különféle dózisok mellett. A dóziskorlátozó toxicitás a vizsgálatban hyperbilirubinaemiát, emelkedett transzamináz-szinteket és maculopapulosus bőrelváltozást jelentett, ami 70 mg/m2/nap adag esetén jelentkezett (2 ALL-ben szenvedő beteg, lásd 4.9 pont). Egy multicentrikus, II. fázisú, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító klofarabin-vizsgálatot végeztek a francia-amerikai-brit osztályozás szerint relapszusos vagy refrakter ALL-ben szenvedő, korábban intenzíven kezelt (a kezdeti diagnóziskor ? 21 éves) betegeknél az OR (összesített remissziós) mutató meghatározására. Az I. fázisú vizsgálatban meghatározott, 52 mg/m2/nap klofarabin-dózis feletti maximális tolerált dózist adták intravénás infúzióban 5 napon át, 2-6 hetente. Az alábbi táblázat az ebben a vizsgálatban született kulcsfontosságú hatásossági eredményeket foglalja össze. Az ALL-ben szenvedő betegek nem részesülhettek nagyobb terápiás hatású kezelésben, kétszer vagy többször kellett relapszusba és/vagy refrakter stádiumba kerülniük, ami azt jelenti, hogy náluk legalább 2 korábbi kezelési protokollal sem értek el remissziót. A vizsgálatba történő felvételt megelőzően a 61 betegből 58 (95%) már részesült 2-4 indukciós kezelésben, és a 61 betegből 18-nál (30%) már legalább egyszer végeztek hematológiai őssejt-transzplantációt (HSCT). A kezelt betegek (37 fiú, 24 lány) átlagéletkora 12 év volt. A klofarabin beadása után a kiinduláskor mérhető abszolút blasztszámot mutató 33 betegből 31-nél (94%) drámai és gyors csökkenés következett be a perifériás leukémiás sejtekben. Az összesített remissziót (CR + CRp) elérő 12 beteg átlagos túlélési ideje 66,6 hét volt az adatgyűjtés lezárásakor. Az ALL különféle immun-fenotípusaiban mutatkozott válasz, ideértve a pre-B-sejteket és a T-sejteket. Bár a transzplantációs ráta nem volt vizsgálati végpont, a 61 betegből 10 (16%) a klofarabin-kezelés után HSCT-t kapott (3 beteg CR, 2 beteg CRp, 3 beteg PR után, 1 beteg azt követően, hogy az IRRP sikertelennek minősítette a kezelést, és 1 beteg akkor, amikor az IRRP értékelhetetlennek minősítette). A válasz időtartama nem értékelhető azoknál a betegeknél, akik HSCT-t kaptak. A relapszusos vagy refrakter ALL-ben szenvedő (az első diagnózis felállításakor ? 21 éves), legalább két korábbi kezelési rend alkalmazásán átesett beteg kulcsfontosságú vizsgálatának hatásossági eredményei Válaszkategória Kezelni szándékozott (ITT)* betegek (n = 61) A remisszióig eltelt idő középértéke (hét) (95% CI) A progresszióig eltelő idő középértéke (hét)** (95% CI) A teljes túlélési idő középértéke (hét) (95% CI) Teljes remisszió (CR+ CRp) 12 (20%) 32,0 (9,7-47,9) 38,2 (15,4-56,1) 69,5 (58,6--) CR 7 (12%) 47,9 (6,1- -) 56,1 (13,7- -) 72,4 (66,6- -) CRp 5 (8%) 28,6 (4,6-38,3) 37,0 (9,1-42) 53,7 (9,1- -) PR 6 (10%) 11,0 (5,0- -) 14,4 (7,0- -) 33,0 (18,1- -) CR+ CRp + PR 18 (30%) 21,5 (7,6-47,9) 28,7 (13,7-56,1) 66,6 (42,0- -) Sikertelen kezelés 33 (54%) N/A 4,0 (3,4-5,1) 7,6 (6,7-12,6) Nem értékelhető 10 (16%) N/A Minden beteg 61 (100%) N/A 5,4 (4,0-6,1) 12,9 (7,9-18,1) *ITT = beválasztás szerinti [intention-to-treat] **Az utolsó utánkövetés időpontjában életben lévő és remisszióban lévő betegek számát az adott időpillanatban részleges információként kezelték az elemzés során. Egyedi remissziós és túlélési adatok a CR-t és CRp-t elérő betegeknél Legjobb válasz A teljes remisszióig eltelt idő (hét) A remisszió időtartama (hét) Teljes túlélés (hét) Olyan betegek, akik nem estek át transzplantáción CR 5,7 4,3 66,6 CR 14,3 6,1 58,6 CR 8,3 47,9 66,6 CRp 4,6 4,6 9,1 CR 3,3 58,6 72,4 CRp 3,7 11,7 53,7 Olyan betegek, akik transzplantáción estek át a folyamatos relapszus alatt* CRp 8,4 11,6+ 145,1+ CR 4,1 9,0+ 111,9+ CRp 3,7 5,6+ 42,0 CR 7,6 3,7+ 96,3+ Olyan betegek, akik transzplantáción estek át alternatív terápiát vagy relapszust követően* CRp 4,0 35,4 113,3+** CR 4,0 9,7 89,4*** * A remisszió időtartama a transzplantáció időpontjában törlésre került ** A beteg alternatív terápia után esett át transzplantáción *** A beteg relapszus után esett át transzplantáción A klofarabin hatóanyagot tartalmazó referenciakészítményt"kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén jelen alkalmazási előírás a referenciakészítmény alkalmazási előírása alapján módosításra kerül. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás A klofarabin farmakokinetikáját 40, relapszusos és refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő, 2 és 19 éves életkor közötti betegnél vizsgálták. A betegeket egyetlen I. fázisú (n = 12), vagy két II. fázisú (n = 14 / n = 14) biztonságossági és hatásossági vizsgálatba sorolták, és intravénás infúzióban több dózist kaptak (lásd 5.1 pont). Farmakokinetika a relapszusos vagy refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő, 2 és 19 éves életkor közötti betegeknél a klofarabin többféle dózisának intravénás infúzióval történő beadását követően Paraméter Becslések nem kompartment analízis alapján (n = 14 / n = 14) Becslések egyéb analízis alapján Eloszlás: Eloszlási térfogat (dinamikus egyensúlyi állapotban/steady state) 172 l/m2 Plazmafehérje-kötődés 47,1% Szérumalbumin 27,0% Elimináció: Klofarabin béta felezési ideje 5,2 óra Klofarabin-trifoszfát felezési ideje > 24 óra Szisztémás clearance 28,8 l/óra/m2 Renalis clearance 10,8 l/óra/m2 Vizelettel kiválasztott dózis 57% A többváltozós elemzés megmutatta, hogy a klofarabin farmakokinetikája súlyfüggő, és bár a fehérvérsejtszám esetében megállapították, hogy hatással van a klofarabin farmakoninetikájára, ez nem elégséges ahhoz, hogy a beteg fehérvérsejtszáma alapján egyedi dózist állapítsanak meg. A klofarabin 52 mg/m2 intravénás infúzióban beadott adagja széles súlytartományban eredményezett egyenértékű expozíciót. A Cmax azonban fordítottan aránylik a beteg súlyához, és ezért kisgyermekeknél az infúziós kezelés végén magasabb Cmax-érték mutatkozik, mint egy tipikus, 40 kg tömegű gyermeknél, a testfelület m2-ére vetített ugyanakkora klofarabin-adag esetén. Ennek megfelelően a < 20 kg testtömegű gyermekeknél megfontolandó a hosszabb infúziós idő (lásd 4.2 pont). Biotranszformáció és elimináció A klofarabin renális és nem renális kiválasztás kombinációjával eliminálódik. Huszonnégy óra elteltével az adag kb. 60%-a választódik ki változatlanul a vizelettel. A klofarabin-clearance sebessége sokkal magasabbnak tűnik, mint a glomerulus filtrációs ráta, ami a filtrációra és a tubularis szekrécióra utal, mint a vesében zajló eliminációs mechanizmusra. Miután azonban a klofarabin kimutatható módon nem metabolizálódik a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben, a nem renális elimináció útjai jelenleg még ismeretlenek. Nem figyeltek meg nyilvánvaló farmakokinetikai különbséget az ALL-ben vagy az AML-ben szenvedő, illetve a férfi- és nőbetegeknél. Ebben a populációban nem állapítottak meg összefüggést a klofarabin- vagy a klofarabin-trifoszfát-expozíció, valamint a hatásosság vagy a toxicitás között. Különleges betegcsoportok Felnőttek (> 21 év és < 65 év közöttiek) Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának felnőtt betegeknél történő megállapításához. A relapszusos vagy refrakter AML-ben szenvedő felnőtteknél a klofarabin farmakokinetikája azonban egyetlen 40 mg/m2 klofarabin-dózis 1 órás intravénás infúzióban való beadását követően összehasonlítható volt a relapszusos vagy refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő 2-19 éves betegeknél fent leírtakkal, 52 mg/m2 klofarabin 2 órás intravénás infúzióban, 5 napon át való beadását követően. Idősek (? 65 év) Jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának megállapítására 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. Vesekárosodás Jelenleg csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre a klofarabin farmakokinetikáját illetően a csökkent kreatinin-clearance-szel rendelkező gyermekkorú betegekre vonatkozóan. Mindazonáltal ezek az adatok azt jelzik, hogy a klofarabin felhalmozódhat ezekben a betegekben (lásd az alábbi ábrát). A felnőtt- és gyermekkorú betegek populációjára vonatkozó farmakokinetikai adatok azt valószínűsítik, hogy a stabil, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance: 30-< 60 ml/perc) 50%-os dóziscsökkentés esetén hasonló mértékű klofarabin-expozíciót kapnak, mint a normál vesefunkciójú betegek a szokásos dózis melett. Becsült kreatinin-clearance a relapszusos vagy refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő, 2 és 19 év közötti betegeknél a klofarabin AUC0-24 óra (görbe alatti terület) alapértéke szerint (n = 11 / n = 12) a klofarabin több dózisának intravénás infúzióban történt beadását követően (kreatinin-clearance becslése a Schwartz-képlet alkalmazásával) Májkárosodás Nincs tapasztalat májelégtelenségben szenvedő betegekkel (a szérum bilirubin a normálérték felső határának több mint másfélszerese, az ASAT- és ALAT-aktivitás a normálérték felső határának több mint ötszöröse), és a máj a toxicitás szempontjából potenciális célszerv (lásd 4.3 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klofarabin egerekkel, patkányokkal és kutyákkal végzett toxikológiai vizsgálatai során kimutatták, hogy a toxicitás fő célszervei a gyorsan növekvő szövetek. Patkányoknál a cardiomyopathiának megfelelő szívre gyakorolt hatást figyeltek meg, mely ismételt kezelési ciklusok után hozzájárult a szívmegállás jeleihez. Ezen toxicitások előfordulási gyakorisága egyaránt függött a klofarabin beadott dózisától és a kezelés időtartamától; és amelyekről a klinikai expozíciónál kb. 7-13-szor, illetve 16-35-ször magasabb expozíciós szinteknél (Cmax) számoltak be (3 vagy több adagolási ciklus, illetve egy vagy több adagolási ciklus után). Az alacsonyabb dózisoknál látott minimális hatások tehát azt sugallják, hogy a szívet érintő toxicitásnak van egy küszöbértéke, és a nem lineáris plazma-farmakokinetika a patkányoknál szerepet játszhat a megfigyelt hatásokban. Emberek esetében a potenciális kockázat nem ismert. Patkányoknál a klinikai görbe alatti területnél (AUC) 3-5-ször magasabb expozíciós szinteknél, a klofarabin 6 adagolási ciklusa után glomerulo-nephropathiáról számoltak be. Ezt a glomerulus basalis membrán kismértékű megvastagodása jellemezte, csak enyhe tubularis károsodással járt és nem kötődött a plazma kémiai változásaihoz. A klofarabin krónikus alkalmazását követően patkányoknál hepatikus hatásokat figyeltek meg. Ezek valószínűleg degeneratív és regeneratív változások egymásra vetülését jelentik a kezelési ciklusok eredményeként, és nem kötődtek a plazma kémiai változásaihoz. Nagy dózisok akut alkalmazását követően kutyáknál figyelték meg a hepatikus hatások hisztológiai bizonyítékát, de ezeket sem kísérték a plazma kémiai változásai. Egereknél, patkányoknál és kutyáknál dózisfüggő toxicitást figyeltek meg a hím reproduktív szervekben. Ezen hatások között szerepelt patkányoknál a herecsatornácskák epitheliumának kétoldali degenerációja a spermatidok visszamaradásával, és a kötőszöveti sejtek atrófiája nagyon magas expozíciós szinteknél (150 mg/m2/nap), valamint kutyáknál a mellékhere-sejtek degenerációja és a herecsatornácskák epitheliumának degenerációja klinikailag releváns expozíciós szinteknél (? 7,5 mg/m2/nap klofarabin). Késleltetett petefészek-atrófia vagy -degeneráció és a méhnyálkahártya apoptózisa volt megfigyelhető nőstény egereknél a klofarabin egyetlen alkalmazott, 225 mg/m2/nap dózisa mellett. A klofarabin teratogén volt patkányoknál és nyulaknál. Patkányoknál a klinikai expozíciós szint (54 mg/m2/nap) 2-3-szorosát eredményező, nyulaknál pedig 12 mg/m2/nap klofarabin-dózis mellett az implantáció utáni elhullás növekedéséről, csökkent embrionális súlyról és csökkent alomnagyságról számoltak be, a fejlődési rendellenességek megnövekedése (bruttó külső, lágyszövetes) és a csontrendszer elváltozásai mellett (ideértve a késleltetett csontképződést). (Nyulak esetében nincsenek expozíciós adatok.) A fejlődést érintő toxicitás küszöbértéke patkányok esetén 6 mg/m2/nap, nyulak esetén 1,2 mg/m2/nap. Patkányoknál az a szint, amely mellett anyai toxicitás még nem volt megfigyelhető 18 mg/m2/nap volt, míg nyulaknál ez a szint meghaladta a 12 mg/m2/nap értéket. Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek. A genotoxicitás-vizsgálatok azt mutatták, hogy a klofarabin a bakteriális fordított mutációs vizsgálatban nem volt mutagén, de klasztogén hatásokat váltott ki a nem aktivált kromoszóma-aberrációs vizsgálatban a CHO-sejtekben (kínai aranyhörcsög petefészeksejtek) és az in vivo patkány mikronukleusz vizsgálatban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml oldat brómbutil gumidugóval, világoskék védőlappal és rollnizott alumíniumkupakkal ellátott, I-es típusú injekciós üvegben és dobozban. Kiszerelések: 1 db, 3 db, 4 db, 10 db vagy 20 db injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az alkalmazásra vonatkozó különleges óvintézkedések A Clofarabine Vivanta 1 mg/ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot felhasználás előtt fel kell hígítani. Steril, 0,2 mikrométeres fecskendőszűrőn át kell szűrni, majd 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú intravénás nátrium-klorid infúziós oldattal - a táblázatban megadott példáknak megfelelően - a teljes térfogatra fel kell hígítani. A végleges hígítási térfogat azonban változhat a beteg klinikai állapotától és a kezelőorvos döntésétől függően. (Amennyiben a 0,2 mikrométeres fecskendőszűrő alkalmazása nem lehetséges, a koncentrátumot egy 5 mikrométeres szűrőn először át kell szűrni, hígítani, majd egy 0,22 mikrométeres szerelékbe beépített szűrőn keresztül kell beadni.) Javasolt hígítási ütemezés a klofarabin javasolt 52 mg/m2/nap dózisa alapján Testfelület (m2) Koncentrátum (ml)* Teljes hígított térfogat ? 1,44 ? 74,9 100 ml 1,45-2,40 75,4-124,8 150 ml 2,41-2,50 125,3-130,0 200 ml *A koncentrátum 1 mg klofarabint tartalmaz milliliterenként. Minden 20 ml-es injekciós üveg 20 mg klofarabint tartalmaz. Ezért a ? 0,38 m2 testfelületű betegek számára egy injekciós üveg tartalmának csak egy része szükséges a klofarabin ajánlott napi dózisának előállításához. Azoknál a betegeknél azonban, akiknek testfelülete > 0,38 m2, 1-7 injekciós üveg tartalma szükséges a klofarabin ajánlott napi dózisának elkészítéséhez. A felhígított koncentrátumnak tiszta, színtelen oldatnak kell lennie. Az alkalmazás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy láthatók-e benne részecskék vagy elszíneződés. A kezelésre vonatkozó utasítások A daganatellenes szerek megfelelő kezelésére vonatkozó eljárásokat be kell tartani. A citotoxikus gyógyszereket kellő körültekintéssel kell kezelni. A Clofarabine Vivanta előkészítése során ajánlatos eldobható kesztyűt és védőruházatot használni. Amennyiben a készítmény szembe, bőrre vagy a nyálkahártyára kerül, azonnal bő vízzel le kell öblíteni. Terhes nők nem kezelhetik a Clofarabine Vivanta-t. Megsemmisítés A Clofarabine Vivanta kizárólag egyszeri felhasználásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Hígítás utáni tárolási előírások: A hígított koncentrátum kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C-on és szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) 3 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami általános esetben 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált, aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vivanta Genericss.r.o. Třtinová 260/1, Čakovice 196 00 Prague 9 Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23533/01 1×20 ml OGYI-T-23533/02 3×20 ml OGYI-T-23533/03 4×20 ml OGYI-T-23533/04 10×20 ml OGYI-T-23533/05 20×20 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 20. 2 OGYÉI/67513/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A klofarabin genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes korú nőknek a klofarabin-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig biztonságos fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. A férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és a gyermeknemzés nemjavasolt a klofarabin-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3 hónapig. Terhesség A klofarabin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, beleértve a teratogenitást is (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott klofarabin súlyos születési rendellenességeket okozhat. Ezért a klofarabint, különösen a terhesség első harmadában, kizárólag akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van (vagyis csak akkor, ha az anya szempontjából a potenciális előny meghaladja a magzat szempontjából fennállókockázatot). Amennyiben a beteg a klofarabin-kezelés alatt lesz terhes, tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy a klofarabin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A klofarabin anyatejbe történő kiválasztódását állatoknál nem vizsgálták. Az anyatejjel táplált csecsemőknél potenciálisan kialakuló súlyos mellékhatások miatt azonban a klofarabinnal végzett kezelést megelőzően abba kell hagyni előtt szoptatást, és a kezelés alatt, illetve az után sem szabad szoptatni(lásd 4.3 pont). Termékenység A hím reproduktív szervekre gyakorolt dózisfüggő toxicitást egerek, patkányok és kutyák esetében figyeltek meg, női reproduktív szervekre gyakorolt toxicitást pedig egereknél (lásd 5.3 pont). Miután a klofarabin-kezelésnek az ember fogamzóképességére gyakorolt hatása nem ismert, a családtervezést adott esetben meg kell beszélni a beteggel. | 
