Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Nyelvalatti tabletta. Bulnexo 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 6,5 mm átmérőjű bevonat nélküli tabletta az egyik oldalán "N2", a másik oldalán "^" logó bevéséssel. Bulnexo 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 10,5 mm átmérőjű bevonat nélküli tabletta az egyik oldalán "N8", a másik oldalán "^" logó bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAlkaloid-int, d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Bulnexo 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta 2 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 0,5 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti tablettánként. Bulnexo 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta 8 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 2 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti tablettánként. Ismert hatású segédanyag: Bulnexo 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta 27,34 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) nyelvalatti tablettánként. Bulnexo 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta 109,37 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) nyelvalatti tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát mannit kukoricakeményítő povidon K 30 vízmentes citromsav nátrium-citrát lime aroma citrom aroma aceszulfám-kálium nátrium-sztearil-fumarát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az opioid kábítószer-függőség szubsztitúciós kezelése orvosi, szociális és pszichológiai terápia keretében. A naloxon összetevő célja az intravénás visszaélés megakadályozása. A Bulnexo alkalmazása olyan felnőtteknél és 15 évesnél idősebb serdülőknél javallott, akik beleegyeztek függőségük kezelésébe. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést csak opiátfüggőség/hozzászokás kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. Az indukció előtt az alábbi óvintézkedések megtétele szükséges: A kezelés elkezdése előtt figyelembe kell venni az opioid-függőség típusát (azaz tartós vagy rövid hatású opioid), az utolsó opioid használat óta eltelt időt és az opioid-függőség fokát. A megvonás felgyorsulásának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon vagy csak buprenorfin indukciót akkor kell elkezdeni, ha a megvonás objektív és egyértelmű tünetei fennállnak (például ha a validált Klinikai ópiátmegvonási skálán (COWS) enyhétől közepesig terjedő megvonási pontszámot ér el). o A heroin- vagy rövid hatású opioid-függő betegek esetében az első buprenorfin/naloxon dózist a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 6 órával az utolsó opioid használat után kell bevenni. o Metadont kapó betegek esetében a buprenorfin/naloxon terápia elkezdése előtt a metadon dózisát maximum 30 mg/napra kell csökkenteni. A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor figyelembe kell venni a metadon hosszú felezési idejét. Az első buprenorfin/naloxon dózist csak a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 24 órával az utolsó metadon használat után kell bevenni. A metadonfüggő betegeknél a buprenorfin felgyorsíthatja a megvonási tünetek megjelenését. Adagolás A kezelés elkezdése (indukció) A felnőttek és 15 évesnél idősebb serdülők esetében javasolt kezdődózis 4 mg/1 mg (két Bulnexo 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta), amely az 1. napon 12 mg/3 mg-os maximális dózis eléréséig ismételhető a nemkívánatos megvonási tünetek minimalizálása és a beteg kezelésben való együttműködésének megtartása érdekében. Az iniciációs kezelés alatt az adagolás napi rendszerességgel végzett ellenőrzése ajánlott a dózis megfelelő nyelvalatti elhelyezésének biztosítása és a betegek kezelésre adott reakciójának megfigyelése érdekében, ami a dózis hatékony beállítását célozza, a klinikai hatásnak megfelelően. Az adagolás stabilizálása és fenntartó terápia Az 1. napi kezdő kezelést követően a beteg klinikai és pszichés állapotának újraértékelése alapján gyorsan olyan stabil, megfelelő fenntartó dózist kell beállítani, amely biztosítja a beteg kezelésben való együttműködését és gátolja az opioid-megvonási hatásokat. A maximális egyszeri napi adag nem haladhatja meg a 24 mg buprenorfint. A fenntartó terápia során szükség lehet a beteg adagjának időnkénti újrastabilizálására, és új fenntartó dózis beállítására a beteg változó igényeinek megfelelően. Naponkéntinél ritkább adagolás Kielégítő stabilizálódást követően a Bulnexo adagolásának gyakorisága másnaponkénti adagolásra csökkenthető az egyénileg beállított napi dózis kétszeresével. Például, ha a beteg 8 mg/2 mg-os stabil napi adagot kap, minden második napon kaphat 16 mg/4 mg-ot, míg a köztes napokon nem történik gyógyszeradagolás. Egyes betegeknél, a kielégítő stabilizálódást követően, a Bulnexo adagolásának gyakorisága heti 3-ra csökkenthető (például hétfőn, szerdán és pénteken). A hétfői és szerdai dózis az egyénileg beállított napi dózis kétszerese, a pénteki dózis pedig az egyénileg beállított napi dózis háromszorosa kell, hogy legyen, míg a közbeeső napokon nincs adagolás Azonban az egy napon beadott adag nem haladhatja meg a 24 mg-ot. Azok a betegek, akiknél a beállított napi dózis meghaladja a 8 mg-ot, ezt az adagolási rendet nem fogják megfelelőnek találni. Gyógyszermegvonás Kielégítő stabilizációt követően, és ha a beteg beleegyezik, a dózis fokozatosan csökkenthető egy alacsonyabb fenntartó dózisra, kedvező esetben pedig a kezelés leállítható. A nyelvalatti tabletta elérhető 2 mg/0,5 mg-os és 8 mg/2 mg-os hatáserősségei lehetővé teszik a dózis fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknek alacsonyabb buprenorfin dózisra van szükségük, a 0,4 mg-os buprenorfin nyelvalatti tabletta alkalmazható. A gyógyszer megvonását követően a betegeket a visszaesés lehetősége miatt monitorozni kell. Váltás a buprenorfin és a buprenorfin/naloxon alkalmazása között Sublingualisan alkalmazva a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin hasonló klinikai hatásokkal rendelkezik és felcserélhető, ugyanakkor a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin közötti váltás előtt a gyógyszert felíró orvosnak és a betegnek egyeztetnie kell a változtatásról, és a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítása válna szükségessé. Váltás a nyelvalatti tabletta és a film között (ha vonatkozik) Azoknál a betegeknél, akiknél a Bulnexo nyelvalatti tabletta és a buprenorfin/naloxon film alkalmazása között váltanak, a korábban alkalmazott gyógyszerével azonos adaggal kell kezdeni a kezelést. Ugyanakkor a gyógyszerváltáskor szükség lehet az adag módosítására. A buprenorfin/naloxon filmnek a buprenorfin/naloxon nyelvalatti tablettához viszonyított potenciálisan nagyobb mértékű biohasznosulása miatt a nyelvalatti tablettáról a film alkalmazására váltó betegeket monitorozni kell a túladagolás lehetősége miatt. A film alkalmazásáról a nyelvalatti tablettára váltó betegeket a megvonás, illetve az aluldozírozás egyéb jelei tekintetében kell monitorozni. Klinikai vizsgálatokban a buprenorfin/naloxon film farmakokinetikája nem bizonyult következetesen hasonlónak a buprenorfin/naloxon nyelvalatti tabletta, valamint a kombinációk azonos hatáserősségeihez viszonyítva (lásd 5.2 pont). A buprenorfin/naloxon film és a buprenorfin/naloxon nyelvalatti tabletta közötti váltáskor a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítására lenne szükség. Különböző gyógyszerformák kombinálása vagy a film és a nyelvalatti tabletta gyógyszerformák váltogatása nem javasolt. Különleges betegcsoportok Idősek A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 65 év fölötti betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Májkárosodás Mivel a buprenorfin/naloxon farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél megváltozhat, enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis és óvatos dózistitrálás javasolt. A buprenorfin/naloxon súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a buprenorfin/naloxon dózis módosítása. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén indokolt az elővigyázatosság (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket, hogy ezen gyógyszer alkalmazásának egyetlen hatékony és biztonságos módja a nyelvalatti alkalmazás (lásd 4.4 pont). A tablettát a feloldódásig a nyelv alá kell helyezni. A beteg ne nyeljen és ne fogyasszon ételt és italt, amíg a tabletta teljesen fel nem oldódott. Az adag összeállítható több, különböző erősségű Bulnexo tablettából, amelyek bevehetők egyszerre vagy két részre osztva úgy, hogy a második adagot közvetlenül az első adag feloldódása után veszik be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos légzési elégtelenség. Súlyos májkárosodás. Akut alkoholizmus vagy delirium tremens. Opioid antagonisták (naltrexon, nalmefen) együttes adagolása alkohol- vagy ópiátfüggőség kezelésére. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió Az egyéb legális vagy tiltott opioidokhoz hasonlóan a buprenorfin esetében is előfordulhat helytelen alkalmazás és visszaélés. A helytelen alkalmazás és a visszaélés kockázatai közé tartoznak a túladagolás, a vér útján terjedő, lokalizált vagy szisztémás vírusfertőzések terjedése, légzésdepresszió és a májkárosodás. Ha nem a kezelt beteg, hanem egy másik személy visszaél a buprenorfinnal, az a buprenorfint, mint elsődleges szert használó gyógyszerfüggők megjelenésének kockázatát hordozza magában, ami akkor valósul meg, ha a gyógyszert a beteg illegális felhasználás céljából terjeszti, vagy ha nem történnek megfelelő óvintézkedések a gyógyszerlopás megakadályozása érdekében. A buprenorfinnal/naloxonnal végzett szuboptimális kezelés visszaélést válthat ki a betegből, és túladagoláshoz vagy a kezelés abbahagyásához vezethet. Az a beteg, aki a szükségesnél kisebb dózisú buprenorfint/naloxont kap, opiodokkal, alkohollal vagy egyéb szedato-hipnotikumokkal például a benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezéssel válaszolhat a nem szűnő elvonási tünetekre. A helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió kockázatának minimalizálása érdekében a buprenorfin felírásakor és kiadásakor megfelelő óvintézkedésekről kell gondoskodni, például kerülni kell a kezelés korai szakaszában a többszörös utánpótlás felírását, és a klinikai állapot monitorozása szükséges a beteg igényeinek megfelelő gyakoriságú kontrollvizsgálatok során. A Bulnexo tablettában a buprenorfin naloxonnal való kombinálásának célja a buprenorfin helytelen alkalmazásának és a visszaélésnek a megakadályozása. A Bulnexo helytelen, visszaélésszerű intravénás és intranasalis alkalmazása kevésbé valószínű, mint az önmagában alkalmazott buprenorfin esetében, mivel a gyógyszerben levő naloxon felgyorsíthatja a megvonási tüneteket a herointól, metadontól vagy egyéb opioid agonistáktól való függőségben szenvedő személyeknél. Alvással kapcsolatos légzészavarok Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (CSA), vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioiddózis csökkentése. Légzésdepresszió Számos, légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az alkalmazási előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket jelentettek buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is. Ha olyan, nem ópiátfüggő személy kap buprenorfint, aki nem tolerálja az ópiátok hatásait, potenciálisan végzetes légzésdepresszió is kialakulhat. A gyógyszer óvatosan alkalmazható asztmás vagy légzési elégtelenségben (például krónikus obstruktív tüdőbetegségben, cor pulmonaléban, a légzési rezerv csökkenésében, hypoxiában, hypercapniában, előzetesen fennálló légzésdepresszióban vagy kyphoscoliosisban [gerincferdülés okozta esetleges nehézlégzés]) szenvedő betegeknél. A véletlenül vagy szándékosan lenyelt buprenorfin/naloxon súlyos, potenciálisan végzetessé váló légzésdepressziót okozhat gyermekeknél és felnőtteknél. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a buborékcsomagolást biztonságos helyen tárolják, ne nyissák ki előre, ne hagyják gyermekek és más családtagok előtt, és ne vegyék be gyermekek előtt. A gyógyszer véletlen lenyelésének vagy lenyelésének gyanúja esetén azonnal mentőt kell hívni. Központi idegrendszeri depresszió A buprenorfin/naloxon álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal (pl. benzodiazepinekkel, nyugtatókkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal) együtt alkalmazva (lásd 4.5 pont). Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazásának kockázata A buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírását olyan betegek számára kell korlátozni, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a nyugtató hatású gyógyszerből a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és a szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Szerotonin-szindróma A Bulnexo és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Függőség A buprenorfin a µ(mű)-opiátreceptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioid típusú dependenciát okoz. Állatkísérletek és klinikai tapasztalatok szerint a buprenorfin okozhat függőséget, de a teljes agonistáknál (pl. a morfinnál) kisebb mértékben. A kezelés hirtelen leállítása nem javasolt, mivel ez megvonási szindrómához vezethet, mely lehet akár késleltetett is. Hepatitis és májbetegségek Akut májkárosodás eseteit jelentették opioid dependens kábítószerfüggőknél a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatásokról szóló jelentésekben is. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes transzamináz-emelkedéstől a májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az előzetesen fennálló mitokondriális károsodás (genetikai eredetű betegségnek, májenzim eltérésnek, hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésnek, alkoholabúzusnak, anorexiának, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazásának) és a tovább folytatott injekciós kábítószerhasználatnak oki vagy közreműködői szerepe lehet. A buprenorfin/naloxon rendelése előtt és a kezelés során ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. A leletek függvényében a készítmény adagolása nagy körültekintés mellett leállítható, a megvonási tünetek és az illegális kábítószerhasználathoz való visszatérés megelőzésének biztosításával. A kezelés folyatása esetén a májfunkciót szorosan figyelemmel kell kísérni. Az opioid megvonási szindróma felgyorsulása A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor a kezelőorvosnak tisztában kell lennie a buprenorfin részleges agonista profiljával, és azzal, hogy opioidfüggő betegeknél felgyorsíthatja a megvonást, különösen akkor, ha az utolsó heroin vagy más, rövid hatású opioid használata után 6 órán belül, illetve az utolsó metadondózist követő 24 órán belül alkalmazzák. A betegeket gondosan monitorozni kell a buprenorfinról vagy metadonról a buprenorfin/naloxonra való átállási időszak alatt, mivel megvonási tüneteket jelentettek. A megvonás felgyorsításának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon indukciót akkor kell elkezdeni, ha fennállnak a megvonás objektív és egyértelmű tünetei (lásd 4.2 pont). Az optimálisnál kisebb dózisú adagolás ugyancsak okozhat megvonási tüneteket. Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatásait egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálat során értékelték. Mind a buprenorfin mind a naloxon nagymértékben metabolizálódik a májban, és a plazmaszintek mindkét hatóanyagnál magasabbak voltak a közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, hogy mutatnak-e elvonási, toxikus vagy túladagolási tüneteket az emelkedett naloxon-/buprenorfinszint miatt. A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós vizsgálatok elvégzése és a vírushepatitis-status dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést kapnak (lásd 4.5 pont), és/vagy meglévő májműködési zavaruk van, nagyobb a májkárosodás kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres monitorozása (lásd 4.4 pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegnél a buprenorfin/naloxon óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 5.2 pont). Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél a buprenorfin/naloxon alkalmazása kontraindikált. Vesekárosodás A vesén át való kiürülés elhúzódhat, mivel a beadott dózis 30%-a a vesén keresztül ürül. Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében felhalmozódnak a buprenorfin metabolitjai. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance < 30 ml/perc) óvatosan kell adagolni a készítményt (lásd 4.2 és 5.2 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4 enzimet gátló gyógyszerek a buprenorfin koncentrációjának emelkedését idézhetik elő. A buprenorfin/naloxon dózisának csökkentésére lehet szükség. CYP3A4-inhibitorokkal kezelt betegek buprenorfin/naloxon dózisát körültekintően kell beállítani, mivel ezeknél a betegeknél csökkentett dózis is elegendő lehet (lásd 4.5 pont). A gyógyszercsoportra jellemző hatások Járóbetegeknél az ópiátok orthostaticus hypotensiót okozhatnak. Az opioidok megemelhetik a cerebrospinalis folyadék nyomását, ami görcsrohamokat válthat ki, ezért az opioidokat óvatosan szabad alkalmazni fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis laesiók esetében, egyéb olyan esetekben, amelyekben a cerebrospinalis nyomás emelkedett lehet, vagy ha a beteg kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethra stenosisban szenvedő betegeknél. Az opioidok által indukált miosis, a tudatszint változása vagy a fájdalomérzékelés változása befolyásolhatja a beteg értékelését vagy elfedheti a diagnózist, illetve egy kísérőbetegség klinikai lefolyását. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni myxoedemában, hypothyreosisban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben (pl. Addison-kórban) szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochalis nyomás, és az epeutak működési zavarában szenvedő betegeknél ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni idős vagy legyengült betegeknél. Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoaminoxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az ópiátok hatásának felerősödését okozhatja (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Serdülőknél történő alkalmazás (15- < 18 évesek) Mivel serdülőknél (15- < 18 évesek) nem állnak rendelkezésre adatok, az ebbe a korcsoportba tartozó betegeket gondosan monitorozni kell a kezelés alatt. Segédanyagok A Bulnexo laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A buprenorfin/naloxon az opioidfüggő betegeknél való alkalmazása során kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gyógyszer álmosságot, szédülést vagy a gondolkodási képesség csökkenését okozhatja, különösen az indukciós fázisban vagy a dózis módosításakor. Alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt alkalmazva a hatás valószínűleg kifejezettebb (lásd 4.4 és 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne üzemeltessenek veszélyes gépeket, abban az esetben, ha a buprenorfin/naloxon károsan befolyásolja az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás esetén a beavatkozást igénylő legjelentősebb tünet a központi idegrendszeri gátlás következtében fellépő légzésdepresszió, amely akár légzésleálláshoz és halálhoz is vezethet. A túladagolás tünetei közé tartozhat az aluszékonyság, amblyopia, miosis, hypotensio, hányinger, hányás és/vagy a beszédzavar. Kezelés Általános szupportív kezelést kell kezdeni, beleértve a beteg légzési és kardiális állapotának szoros monitorozását. El kell kezdeni a légzésdepresszió tüneti kezelését és a standard intenzív terápiás beavatkozásokat. Légútbiztosítást és asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést kell végezni. A beteget olyan ellátó egységbe kell szállítani, ahol az újraélesztés minden eszköze rendelkezésre áll. Ha a beteg hány, meg kell előzni a hányadék aspirációját. Opioid antagonista (pl. naloxon) alkalmazása javasolt, annak ellenére, hogy a tiszta agonista opioid szerekkel szemben kifejtett hatásával összehasonlítva csak csekély mértékben lehet képes a buprenorfin okozta légzési tünetek visszafordítására. Naloxon alkalmazásakor a túladagolás hatásainak visszafordításához szükséges kezelés és orvosi felügyelet időtartamának meghatározásához figyelembe kell venni a buprenorfin hosszú hatástartamát. A naloxon gyorsabban kiürülhet a szervezetből, mint a buprenorfin, melynek következtében kiújulhatnak a buprenorfin túladagolásának előzőleg kontrollált tünetei - ezért folyamatos infúzióra lehet szükség. Ha infúzió adására nincs lehetőség, akkor a naloxon ismételt adagolása válhat szükségessé. A folyamatosan adagolt intravénás infúzió adagját a beteg reakciója szerint kell titrálni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A buprenorfin/naloxon nem adható együtt: * Alkoholos italokkal vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerekkel, mivel az alkohol fokozza a buprenorfin szedatív hatását (lásd 4.7 pont). A Bulnexo az alábbiakkal együtt elővigyázatossággal alkalmazandó: o Nyugtató hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek: Az opioidok és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttadása növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Egyidejű alkalmazás esetén korlátozni kell a nyugtató hatású gyógyszerek dózisát és alkalmazásuk időtartamát (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a készítmény szedése alatt orvosi rendelvény nélkül beszerzett benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezés rendkívül veszélyes, és ugyancsak fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a gyógyszer alkalmazásával egyidejűleg csak a kezelőorvosuk utasításának megfelelően alkalmazzanak benzodiazepineket (lásd 4.4 pont). o Egyéb központi idegrendszeri depressziót okozó szerek, egyéb opioid származékok (pl. metadon, analgetikumok és köhögéscsillapítók), bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1-receptor antagonisták, barbiturátok, a benzodiazepinen kívüli egyéb anxiolitikumok, neuroleptikumok, klonidin és rokon vegyületek: ezek a kombinációk fokozzák a központi idegrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint veszélyessé teheti a gépjárművezetést és a gépek kezelését. o Továbbá lehetséges, hogy teljes ópiátagonista alkalmazása esetében nehéz lehet megfelelő analgaesia elérése buprenorfinnal/naloxonnal kezelt betegeknél. Ezért fennáll a teljes agonistával való túladagolás lehetősége, különösen akkor, amikor a buprenorfin parciális agonista hatását próbálják kiküszöbölni, vagy amikor csökken a buprenorfin szintje a plazmában. o Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont). o A naltrexon és a nalmefen olyan ópiátantagonisták, amelyek képesek a buprenorfin farmakológiai hatásait blokkolni. A buprenorfin/naloxon kezelés alatt történő egyidejű alkalmazásuk kontraindikált, mivel az esetlegesen veszélyes kölcsönhatás tartós és kifejezett ópiátmegvonási tüneteket válthat ki (lásd 4.3 pont). o CYP3A4-inhibitorok: a buprenorfinnal és ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitora) végzett kölcsönhatás-vizsgálatban a buprenorfin Cmax és AUC- (görbe alatti terület) értékei nőttek (körülbelül 50%-kal, illetve 70%-kal), s ugyanígy, kisebb mértékben, a norbuprenorfiné. A Bulnexo-t kapó betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és dóziscsökkentésre is szükség lehet, ha egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorral (pl. proteáz inhibitorokkal, mint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy azol típusú gombaellenes szerekkel, mint a ketokonazol vagy itrakonazol, makrolid antibiotikumok) kezelik őket. o CYP3A4-induktorok: a buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-induktorok hatására csökkenhet a buprenorfin plazmakoncentrációja, ami potenciálisan szuboptimálissá teheti az ópiátfüggőség kezelésére szánt buprenorfin-kezelést. A buprenorfint/naloxont alkalmazó betegek szoros megfigyelése javasolt induktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, rifampicin) egyidejű alkalmazása esetén. Lehetséges, hogy a buprenorfin vagy a CYP3A4-induktor adagját ennek megfelelően módosítani kell. o Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoaminoxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Fontos klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások a székrekedés és a leginkább a gyógyszer-megvonással összefüggő tünetek (pl. álmatlanság, fejfájás, hányinger, hyperhydrosis és fájdalom) voltak. Súlyosnak minősült néhány görcsrohamról, hányásról, hasmenésről és emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményről szóló jelentés. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat összefoglalja a meghatározó jelentőségű, klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokat, ezen vizsgálatokban 472 betegből 342 (72,5%) esetében jelentettek mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat. Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakorisága a következők alapján kerül meghatározásra: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - <1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). 1. táblázat: A buprenorfin/naloxonnal végzett klinikai vizsgálatok során és forgalmoba hozatalt követően jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Influenza Fertőzés Pharyngitis Rhinitis Húgyúti fertőzés Hüvelyi fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Leukocytosis Leukopenia Lymphadenopathia Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Hyperglykaemia Hyperlipidaemia Hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Szorongás Depresszió Csökkent libidó Idegesség Kóros gondolkodás Kóros álmok Nyugtalanság Apátia Depersonalisatio Gyógyszerfüggőség Eufóriás hangulat Ellenséges magatartás Hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Migrén Szédülés Fokozott izomtónus Paraesthesia Álmosság Amnesia Hyperkinesis Görcsroham Beszédzavar Tremor Májenkefalopátia Ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Amblyopia Könnyterme-léssel kapcsolatos betegség Kötőhártya gyulladás Pupillaszűkület A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Angina pectoris Bradycardia Szívizom infarktus Palpitatio Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypertensio Vasodilatatio Hypotensio Hirtelen felálláskor jelentkező vérnyomásesés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Asthma Nehézlégzés Ásítás Hörgőgörcs Légzésdepresszió Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Hányinger Hasi fájdalom Hasmenés Dyspepsia Flatulentia Hányás Szájüregi ulceratio Nyelvelszíneződés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitisz Akut hepatitisz Sárgaság Májnekrózis Hepatorenális szindróma A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis Viszketés Kiütés Csalánkiütés Akne Kopaszság Exfoliativ dermatitis Száraz bőr Bőrdaganat Angioödéma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Ízületi fájdalom Izomgörcsök Izomfájdalom Ízületi gyulladás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet rendellenesség Albuminuria Dysuria Haematuria Vesekövesség Húgyúti retentio A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Amenorrhoea Ejaculatiós zavar Menorrhagia Metrorrhagia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyógyszermegvonási szindróma Aszténia Mellkasi fájdalom Hidegrázás Magas láz Rossz közérzet Fájdalom Peripheriás oedema Hypothermia Újszülöttkori gyógyszermegvo-nási szindróma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Rendellenes májfunkciós értékek Csökkent testsúly Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett transzaminázszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Sérülés Hőguta Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A gyógyszerrel való intravénás visszaélés eseteiben bizonyos mellékhatások nem a gyógyszernek, hanem a helytelen alkalmazásnak tulajdoníthatók, ezek közé tartoznak a helyi - néha septicus - reakciók (abscessus, cellulitis), továbbá potenciálisan súlyos akut hepatitist, valamint egyéb fertőzéseket, például pneumoniát, endocarditist jelentettek (lásd 4.4 pont). Nagyfokú kábítószer-függőségben szenvedő betegeknél a buprenorfin kezdeti adagolása a naloxon alkalmazásával járó tünetegyütteshez hasonló gyógyszermegvonási szindrómát válthat ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb idegrendszerre ható gyógyszerek, függőségi rendellenességekben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BC51. Hatásmechanizmus A buprenorfin egy parciális opioid agonista/antagonista, amely az agy µ és ? (kappa) opioid receptoraihoz kötődik. Az opioid fenntartó kezelésben kifejtett hatása annak tulajdonítható, hogy lassan válik le az µ-opioid receptorokról, ami hosszabb időn át minimálisra csökkentheti a függőségben szenvedő betegek kábítószer-szükségletét. Opioid függő személyeken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során opioid agonista plafoneffektust figyeltek meg. A naloxon antagonista az µ-opioid receptorokon. Orálisan vagy sublingualisan a szokásos dózisban adva opioid megvonási tünetekkel rendelkező betegeknek, a naloxonnak alig van, vagy egyáltalán nincs farmakológiai hatása a csaknem teljes first pass metabolizmus miatt. Ha azonban intravénásan adják opioidfüggő személyeknek, a naloxon jelenléte a Bulnexo-ban kifejezett opioid antagonista hatásokat és opioid megvonást okoz, így akadályozza az intravénás visszaéléseket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A buprenorfin/naloxon hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok főként egy egyéves klinikai vizsgálatból származnak, amelyben a buprenorfin/naloxont, buprenorfint és placebót hasonlították össze randomizált módon, kettős-vak elrendezésben 4 héten át, amit a buprenorfin/naloxon 48 hetes biztonságossági vizsgálata követett. A vizsgálatban 326 heroinfüggő beteget soroltak be véletlenszerűen a napi 16 mg buprenorfin/naloxont, 16 mg buprenorfint vagy placebót kapó csoportba. Az aktív készítményt kapó csoportokba randomizált betegek a kezelés elkezdésekor az 1. nap 8 mg buprenorfint, a 2. nap 16 mg (két 8 mg-os tabletta) buprenorfint kaptak. A 3. naptól azok, akik a buprenorfin/naloxon-csoportba kerültek, a kombinációs tablettát kapták tovább. A betegek naponta jelentkeztek a vizsgálóhelyen (hétfőtől péntekig) a gyógyszeradagolás és a hatásosság értékelése érdekében. Hétvégére hazavihető dózisokat kaptak. Elsődleges vizsgálati összehasonlításban a buprenorfin és a buprenorfin/naloxon hatásosságát vetették össze külön-külön a placebóéval. A nem vizsgálati opioidokra negatív, hetente háromszor vett vizeletminták százalékos aránya statisztikailag nagyobb volt úgy a buprenorfin/naloxon esetében a placebóhoz képest (p < 0,0001), mint a buprenorfin esetében a placebóhoz képest (p < 0,0001). Egy kettős vak, kettős néma, párhuzamos csoportos vizsgálatban, melynek során a buprenorfin etanolos oldatát hasonlították össze egy tiszta agonista aktív kontrollal, randomizálás után 162 beteg kapott buprenorfin etanolos oldatot sublingualisan 8 mg/nap dózisban (ez a dózis nagyjából 12 mg/nap buprenorfin/naloxonnak felel meg) vagy az aktív kontrollkészítmény két, viszonylag alacsony dózisa közül az egyiket, amelyek közül az egyik elég alacsony volt ahhoz, hogy a placebo alternatívája legyen, egy 3-10 napos indukciós fázis, egy 16 hetes fenntartó fázis és egy 7 hetes detoxikációs fázis során. A buprenorfin fenntartó dózisát a 3. napra érték el, az aktív kontrollkészítmény dózisait ennél fokozatosabban állították be. A kezelés folytatása, valamint a hetente háromszor vett, a nem vizsgálati opioidokra negatív vizeletminták alapján a buprenorfin hatásosabb volt az alacsony dózisú kontrollnál a heroinfüggők kezelésben tartásában és a kezelés alatti opioid használat csökkentésében. A napi 8 mg buprenorfin hatásossága hasonló volt a közepes dózisú aktív kontrollkészítményéhez, de egyenértékűséget nem mutattak ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Buprenorfin Felszívódás Orális alkalmazását követően a buprenorfin first pass metabolizmuson megy keresztül, amelynek során N-dealkilálás és glükuronid-konjugáció történik a vékonybélben és a májban. Ezért a készítmény orális alkalmazásra nem alkalmas. A plazma-csúcskoncentráció a nyelvalatti alkalmazás után 90 perccel alakul ki. A buprenorfin plazmaszintje nőtt a buprenorfin/naloxon nyelvalatti dózisával. A buprenorfinnak mind a Cmax-, mind az AUC-értékei emelkedtek a dózis emelésével (a 4-16 mg-os tartományban), de az emelkedés a dózisarányosnál kisebb volt. 2. táblázat: A buprenorfin átlagos farmakokinetikai paraméterei Farmakokinetikai paraméter buprenorfin/naloxon 4 mg buprenorfin/naloxon 8 mg buprenorfin/naloxon 16 mg Cmax (ng/ml) 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC0-48 (óra×ng/ml) 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) 3. táblázat: Változások a sublingualisan vagy buccalisan alkalmazott buprenorfin/naloxon film farmakokinetikai paramétereiben a buprenorfin/naloxon nyelvalatti tablettáéhoz viszonyítva Adagolás Farmako-kinetikai paraméter Növekedés a buprenorfin esetében Farmako-kinetikai paraméter Növekedés a naloxon esetében A nyelvalatti film a nyelvalatti tablettához képest A bukkális film a nyelvalatti tablettához képest A bukkális film a nyelvalatti filmhez képest A nyelvalatti film a nyelvalatti tablettához képest A bukkális film a nyelvalatti tablettához képest A bukkális film a nyelvalatti filmhez képest 1 × 2 mg/0,5 mg Cmax 22% 25% - Cmax - - - AUC0-utolsó - 19% - AUC0-utolsó - - - 2 × 2 mg/0,5 mg Cmax - 21% 21% Cmax - 17% 21% AUC0-utolsó - 23% 16% AUC0-utolsó - 22% 24% 1 × 8 mg/2 mg Cmax 28% 34% - Cmax 41% 54% - AUC0-utolsó 20% 25% - AUC0- utolsó 30% 43% - 1 × 12 mg/3 mg Cmax 37% 47% - Cmax 57% 72% 9% AUC0-utolsó 21% 29% - AUC0-utolsó 45% 57% - 1 × 8 mg/2 mg plusz 2 × 2 mg/0,5 mg Cmax - 27% 13% Cmax 17% 38% 19% AUC0-utolsó - 23% - AUC0-utolsó - 30% 19% 1. megjegyzés: A "-" jel azt mutatja, hogy nincs változás, ahol a Cmax- és AUC0-utolsó-értékek mértani átlagainak arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum a 80-125%-os küszöbökön belül van. 2. megjegyzés: A 4 mg/1 mg hatáserősségű filmre vonatkozóan nincsenek adatok; ez összetételét tekintve arányos a 2 mg/0,5 mg hatáserősségű filmmel, és ugyanolyan méretű, mint a 2 × 2 mg/0,5 mg hatáserősségű film. Eloszlás A buprenorfin felszívódását gyors eloszlási fázis követi (az eloszlási felezési idő 2 és 5 óra között van). A buprenorfin erősen lipofil vegyület, ennek köszönhetően gyorsan átjut a vér-agy-gáton. A buprenorfin körülbelül 96%-ban fehérjéhez kötött, elsősorban az alfa- és béta-globulinhoz. Biotranszformáció A buprenorfin elsősorban a májmikroszómák CYP3A4 enzime által végzett N-dealkilezés útján metabolizálódik. Az alapmolekula és az elsődleges dealkilált metabolit, a norbuprenorfin, további glükuronidáción esik át. A norbuprenorfin in vitro opioid-receptorokhoz kötődik, ugyanakkor nem ismert, hogy a norbuprenorfin hozzájárul-e a buprenorfin/naloxon kombináció teljes hatásához. Elimináció A buprenorfin eliminációja bi- vagy tri-exponenciális, az átlagos plazmából való kiürülési félideje 32 óra. A buprenorfin a széklettel választódik ki (kb. 70%) a glükuronid-konjugált metabolitok biliaris exkréciója által, a fennmaradó rész (kb. 30%) pedig a vizelettel ürül. Linearitás/non-linearitás A buprenorfinnak mind a Cmax-, mind az AUC-értékei a dózis emelésével (a 4-16 mg-os tartományban) lineárisan emelkedtek, de az emelkedés nem volt közvetlenül dózisarányos. Naloxon Felszívódás és eloszlás A buprenorfin/naloxon sublingualis alkalmazását követően a naloxon plazmakoncentrációja alacsony és gyorsan csökken. A naloxon átlagos csúcskoncentrációja a plazmában túl alacsony volt ahhoz, hogy a dózisarányosságot értékelni lehessen. Megállapították, hogy a naloxon nem befolyásolja a buprenorfin farmakokinetikáját, és mind a buprenorfin nyelvalatti tabletta, mind a buprenorfin/naloxon nyelvalatti film hasonló buprenorfin plazmakoncentrációt biztosít. Eloszlás A naloxon körülbelül 45%-a kötődik fehérjékhez, elsősorban albuminhoz. Biotranszformáció A naloxon a májban, elsősorban glükuronid-konjugáció révén metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. A naloxon közvetlen glükuronidáció útján 3-glükuroniddá alakul, továbbá N-dealkiláción és a 6-oxocsoport redukcióján esik át. Elimináció A naloxon a plazmából 0,9-9 óra közötti átlagos eliminációs felezési idővel kiválasztódik a vizeletbe. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A vesén át történő elimináció viszonylag kis szerepet játszik (~30%) a buprenorfin/naloxon teljes kiürülésében. A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges, de elővigyázatosság ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek történő adagolás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálat során értékelték. A 4. táblázat foglalja össze annak a klinikai vizsgálatnak az eredményeit, amelyben buprenorfin/naloxon 2,0/0,5 mg nyelvalatti tabletta egészséges vizsgálati alanyoknál, illetve különböző fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál történő alkalmazása után meghatározták a buprenorfin- és a naloxon-expozíciót. 4. táblázat A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása buprenorfin/naloxon adását követően (egészséges alanyokhoz viszonyított változás) Farmakokinetikai parameter Enyhe fokú májkárosodás (Child-Pugh A stádium) (n = 9) Közepesen súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh B stádium) (n = 8) Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium) (n = 8) Buprenorfin Cmax 1,2-szeres növekedés 1,1-szeres növekedés 1,7-szeres növekedés AUCutolsó A kontrollhoz hasonló 1,6-szeres növekedés 2,8-szeres növekedés Naloxon Cmax A kontrollhoz hasonló 2,7-szeres növekedés 11,3-szeres növekedés AUCutolsó 0,2-szeres csökkenés 3,2-szeres növekedés 14,0-szeres növekedés Összességében, a buprenorfin plazmaexpozíció hozzávetőlegesen 3-szorosára nőtt a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, míg a naloxon plazmaexpozíció 14-szeresére nőtt a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokban a buprenorfin és naloxon kombinációját akut és ismételt dózistoxicitási (patkányokban legfeljebb 90 nap) vizsgálatokban vizsgálták. Nem figyeltek meg szinergista hatást a toxicitás növekedése vonatkozásában. A nemkívánatos hatások az opioid agonista és/vagy antagonista szerek ismert farmakológiai hatásán alapultak. A buprenorfin-hidroklorid és naloxon-hidroklorid (4:1) kombinációja nem volt mutagén egy bakteriális mutációs tesztben (Ames teszt), és nem volt klasztogén egy humán limfocitákon végzett in vitro citogenetikai tesztben, illetve patkányokon végzett intravénás mikronukleusz tesztben. Orálisan adagolt buprenorfin:naloxonnal (1:1 arányú kombináció) végzett reprodukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy patkányokban embrióelhalás következett be maternalis toxicitás mellett, minden dózis esetében. A legalacsonyabb vizsgált dózis buprenorfinra, illetve naloxonra nézve a mg/m2 számítással kapott maximális humán terápiás dózis 1-szeresének, illetve 5-szörösének felelt meg. Nyulaknál nem figyeltek meg reprodukciós toxicitást maternalisan toxikus dózisok mellett. Ezen kívül, nem figyeltek meg teratogenitást sem patkányoknál, sem nyulaknál. Peri-postnatalis vizsgálatot nem végeztek buprenorfin/naloxonnal, azonban a terhesség és szoptatás idején nagy dózisú buprenorfin maternalis orális adagolása nehéz elléshez (valószínűleg a buprenorfin szedatív hatásának eredményeképpen), magas neonatalis mortalitáshoz és bizonyos neurológiai funkciók (felületi testhelyzet-korrekciós reflex és vészreakció) kifejlődésének kismértékű késéséhez vezetett újszülött patkányoknál. Élelemmel, 500 ppm vagy magasabb dózisban adagolt buprenorfin/naloxon a patkányoknál csökkentette a fertilitást, amit a nőstények csökkent fogamzási aránya mutatott. Élelemmel adagolt 100 ppm-es dózis (a becsült buprenorfin expozíció körülbelül 2,4-szerese a buprenorfin/naloxon 24 mg-os AUC alapján számított humán adagjának, a naloxon plazmaszintje a kimutathatósági határ alatt volt a patkányoknál) nem befolyásolta károsan a nőstények fertilitását. A buprenorfin/naloxonnal karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon 7 mg/ttkg/nap, 30 mg/ttkg/nap és 120 mg/ttkg/nap dózisokkal, melyek a mg/m2-es számítás alapján a napi 16 mg-os humán sublingualis dózis 3-75-szörös becsült expozíciójának felelnek meg. Mindegyik csoportban a benignus testicularis interstitialis (Leydig) sejtes adenoma incidenciájának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Gyermekbiztos, adagonként perforált, lehúzható poliamid/alumínium/PVC/alumínium/PET buborékcsomagolás. Kiszerelések: 7×1 db tabletta és 28×1 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (két üres kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Különleges rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Alkaloid-INT d.o.o., Šlandrova ulica 4 1231 Ljubljana Črnuče Szlovénia Tel.: +386 1 300 42 90 Fax: +386 1 300 42 91 e-mail: info@alkaloid.si 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Bulnexo 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta OGYI-T-23534/01 7×1 OGYI-T-23534/02 28×1 Bulnexo 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta OGYI-T-23534/03 7×1 OGYI-T-23534/04 28×1 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 31. 17 OGYÉI/38340/2023 OGYÉI/38341/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A buprenorfin/naloxon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embereknél a potenciális kockázat nem ismert. A terhesség vége felé a buprenorfin légzésdepressziót válthatnak ki az újszülöttnél, még rövid időtartamú adagolást követően is. A buprenorfin hosszú távú adagolása a terhesség utolsó három hónapja alatt megvonási szindrómát (pl. hypertoniát, neonatalis tremort, neonatalis agitatiót, myoclonust vagy convulsiót) okozhat az újszülöttnél. A szindróma jelentkezése rendszerint a születés után néhány órától néhány napig húzódhat. A buprenorfin hosszú felezési ideje miatt, az újszülöttnél kialakuló légzésdepresszió vagy megvonási szindróma elkerülése érdekében megfontolandó a születés után az újszülött néhány napig tartó megfigyelése. Továbbá a buprenorfin/naloxon terhesség alatti alkalmazását orvosi ellenőrzésnek kell kísérnie. A buprenorfin/naloxon csak akkor alkalmazható terhesség során, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a naloxon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. A patkányoknál kimutatták, hogy a buprenorfin gátolja a tejelválasztást. Ezért a Bulnexo alkalmazásának ideje alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Állatkísérletek a nőstények termékenységének csökkenését mutatták magas (a javasolt maximális 24 mg-os dózis mellett adódó humán expozíciónál több mint 2,4-szer magasabb szisztémás expozíció, az AUC alapján) dózisok mellett. Lásd 5.3 pont. | 
