Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: migrain-ellenes szerek, szelektív szerotonin (5HT1) agonisták, ATC kód: N02CC04

Hatásmechanizmus
Szelektív szerotonin (5-HT1B/1D) agonisták

A rizatriptán szelektíven és nagy affinitással kötődik az humán 5-HT1B és 5-HT1D receptorokhoz, és egyáltalán nincs vagy csekély hatása vagy farmakológiai aktivitása van az 5-HT2-, 5-HT3-, az alfa1-, alfa2- vagy béta-adrenerg, a D1, D2 dopaminerg, a H1 hisztamin-, a muszkarin- vagy a benzodiazepin-receptorokon.

A rizatriptán migrénes fejfájás kezelésében mutatott terápiás aktivitása a feltételezések szerint a roham alatt kitáguló extracerebralis intracranialis erek és az azokat innerváló szenzoros trigeminus idegek 5-HT1B és 5-HT1D receptoraira gyakorolt agonista hatásainak tulajdonítható. Ezeknek az 5-HT1B és 5-HT1D receptoroknak az aktiválódása a fájdalmat okozó intracranialis erek constrictióját és a neuropeptid felszabadulás gátlását eredményezheti, ami az érzékeny szövetekben a gyulladás csökkenéséhez és a trigeminális fájdalom szignálok központi idegrendszer felé történő transzmissziójának csökkenéséhez vezet.

Farmakodinámiás hatások

Felnőttek
A rizatriptán belsőleges liofilizátum hatékonyságát a migrénes rohamok akut kezelésében két, multi-centrikus, randomizált, placebo-kontrollos, a rizatripán tabletták vizsgálataihoz hasonló elrendezésű vizsgálatban bizonyították. Egy vizsgálat során (n = 311), 2 órával az alkalmazás után a rizatriptán belsőleges liofilizátummal kezelt betegeknél a tünetek csökkenésének aránya az 5 mg és 10 mg-ot kapó csoportban 66% volt, míg a placebocsoportban 47% volt. Egy nagyobb vizsgálatban (n = 547), 2 órával az alkalmazás után a tünetek csökkenésének aránya a rizatriptán 5 mg-os belsőleges liofilizátummal kezelt betegeknél 59%, a 10 mg-ot kapóknál 74% volt, a placebót kapóknál észlelt 28%-kal szemben. A rizatriptán belsőleges liofilizátum csökkentette a migrénes rohamokat kísérő funkcionális gátoltságot, a hányingert, a fotofóbiát és fonofóbiát is. Szignifikáns fájdalomcsillapító hatás jelentkezett már 30 perccel a bevétel után, a kettő közül az egyik, 10 mg-os dózissal végzett vizsgálat során (lásd 5.2 pont).

A szájon át alkalmazott tablettával végzett vizsgálatok alapján, a rizatriptán hatásos marad a menstruációs migrén, vagyis a menses elkezdődését megelőző vagy az azt követő 3 napban jelentkező migrén kezelésére.

Gyermekek és serdülők
Serdülők (12-17 évesek)
A rizatriptán belsőleges liofilizátum hatásosságát (12-17 éves) gyermekeknél egy többcentrumos, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos (n = 570) vizsgálatban értékelték. A betegpopulációra vonatkozó előfeltétel volt a korábbi NSAID- és acetaminofen-kezelés sikertelensége. A kritériumoknak megfelelő migrénben szenvedő betegeknél kezdetben placebót vagy rizatriptánt alkalmaztak a fejfájás jelentkezésétől számított 30 percen belül. 15 perccel a placebo alkalmazása után azok a betegek, akik nem reagáltak a placebóra, az adott migrénes rohamra placebót vagy rizatriptánt kaptak. Testtömegen alapuló adagolási stratégiát alkalmazva azok a betegek, akiknek testtömege 20 kg és 40 kg között volt, 5 mg rizatriptánt, akiknek pedig meghaladta a 40 kg-ot, azok 10 mg rizatriptánt kaptak.

Ebben a felerősített populációs vizsgálatban a fájdalommentességre (a fájdalom csökkenése a kezdeti közepes erősségű vagy súlyos fájdalomról a fájdalommentességre) mint az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozólag 9%-os különbséget figyeltek meg az aktív kezelés és a placebo között a kezelést követő 2 óra elteltével [rizatriptánnal 31%, míg placebóval 22% (p = 0,025)]. A fájdalomcsillapítás (a fájdalom csökkenése a kezdeti, közepes erősségű vagy súlyos fájdalomról az enyhe fájdalomra vagy a fájdalommentességre) mint másodlagos végpont tekintetében nem találtak szignifikáns különbséget.

Gyermekek (6-11 éves korig)
A rizatriptán belsőleges liofilizátum hatásosságát 6 és 11 éves kor közötti gyermekeknél szintén értékelték, ugyanabban az akut placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (n = 200). A kezelés után 2 órával fájdalommentességet elérők számában nem volt szignifikáns különbség az 5 és 10 mg rizatriptán belsőleges liofilizátumot kapott betegeket a placebót kapott betegekkel összehasonlítva (39,8% szemben a 30,4%-kal, p = 0,269).

A rizatriptán belsőleges liofilizátum lehetővé teszi a migrénben szenvedő betegek számára, hogy a migrénes rohamot folyadék lenyelése nélkül kezeljék. Ez lehetővé teheti, a betegek számára a gyógyszerük korábbi alkalmazását, ha például nem áll rendelkezésre folyadék, és hogy elkerüljék a GI tünetek lenyelt folyadék által okozott esetleges rosszabbodását.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a rizatriptán gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A belsőleges liofilizátum átlagos orális biohasznosulása körülbelül 40-45%, és az átlagos plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelü 1,58 órán belül alakul ki (tmax). A rizatriptán belsőleges liofilizátum alkalmazásakor a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő a tablettához képest 30-60 perccel megnyúlt.

Táplálék hatása
A tápláléknak a rizatriptán belsőleges liofilizátumból történő felszívódására gyakorolt hatását nem vizsgálták. A rizatriptán tabletta esetén a tmax megközelítőleg 1 órával megnyúlik, ha a tablettát evés után alkalmazzák. A rizatriptán felszívódása még tovább elhúzódhat, ha a belsőleges liofilizátumot étkezést követően alkalmazzák.

Eloszlás
A rizatriptán minimálisan (14 %) kötődik plazmafehérjékhez. A megoszlási térfogat férfiaknál körülbelül 140 liter és nőknél 110 liter.

Biotranszformáció
A rizatriptán metabolizmusának elsődleges útja a monoaminooxidáz-A (MAO-A) általi, farmakológiailag inaktív indolecetsavvá történő oxidatív dezaminálás. Az 5HT1B/1D receptorokon az anyavegyületéhez hasonló hatású N-monodezmetil-rizatriptán metabolit kisebbˇmennyiségben képződik, de nem járul hozzá a rizatriptán farmakodinamiás aktivitásához szignifikáns mértékben. Az N-monodezmetil-rizatriptán plazmakoncentrációja az anyavegyületének körülbelül 14 %-a, és az eliminációjának sebessége pedig hasonló. Egyéb minor metabolit még az N-oxid, a 6-hidroxi-származék, és a 6-hidroxi-származék szulfát-konjugátuma. Ezen minor metabolitok közül farmakológiailag egyik sem aktív. 14C-gyel jelzett rizatriptán szájon át történő adását követően a rizatriptán a plazma radioaktivitásának nagyjából 17%-át teszi ki.

Elimináció
Intravénás alkalmazást követően az AUC a 10-60 ľg/kg-os dózistartományban a férfiaknál a dózissal arányosan, a nőknél pedig közel arányosan növekszik. Szájon át történő alkalmazást követően az AUC a 2,5-10 mg-os dózistartományban a dózissal közel arányosan növekszik. A rizatriptán plazma felezési ideje férfiaknál és nőknél átlagosan 2-3 óra. A rizatriptán plazma-clearance-e a férfiaknál átlagosan kb. 1000-1500 ml/perc és a nőknél kb. 900-1100 ml/perc; aminek nagyjából 20-30%-a renalis clearance. A 14C-gyel jelzett rizatriptán per os dózisának alkalmazását követően a radioaktivitás nagyjából 80%-a ürül a vizelettel, és a dózis nagyjából 10%-a ürül a széklettel. Ez azt mutatja, hogy a metabolitok elsősorban a vesén keresztül ürülnek.

First-pass metabolizmusának megfelelően az oralis dózisnak körülbelül 14%-a változatlan rizatriptánként ürül a vizelettel, míg 51%-a indolecetsav metabolitként ürül. Nem több, mint 1% ürül a vizelettel N-monodezmetil metabolitként.

Ha a rizatriptánt a maximális adagolási rendnek megfelelően alkalmazzák, nem alakul ki napról-napra a plazmában a gyógyszer akkumulációja.

Speciális betegcsoportok
A következő adatok a per os tabletta gyógyszerformával végzett vizsgálatokból származnak.

Migrénes rohamok
A migrénes roham nem befolyásolja a rizatriptán farmakokinetikáját.

Nem
A rizatriptán (per os adott 10 mg) AUC-je kb. 25%-kal alacsonyabb volt a férfiaknál, mint a nőknél, a Cmax 11%-kal volt alacsonyabb, és a tmax körülbelül ugyanakkor jelentkezett. Ennek a látszólagos farmakokinetikai különbségnek nem volt klinikai jelentősége.

Idősek
Tabletta formájában alkalmazva a rizatriptán plazmakoncentrációja idős (65-77 éves) betegeknél a fiatal felnőtteknél észlelthez hasonló volt.

Gyermekek és serdülők
A rizatriptán (belsőleges liofilizátum gyógyszerformában) farmakokinetikai vizsgálatát 6 és 17 év közötti migrénes gyermekekkel végezték. Az átlagos expozíció 5 mg rizatriptán belsőleges liofilizátum egyszeri adagját követően a 20 és 39 kg közötti testtömegű gyermekeknél 15%-kal alacsonyabb, a 10 mg rizatriptán belsőleges liofilizátum egyszeri adagját követően a 40 kg-ot meghaladó testtömegű gyermekeknél pedig 17%-kal magasabb volt, mint a 10 mg rizatriptán belsőleges liofilizátum egyszeri adagját követően felnőtteknél észlelt expozíció. Ezen különbségek klinikai relevanciája nem tisztázott.

Májkárosodás (Child-Pugh pontszám 5-6)
Enyhe-középsúlyos alkoholos májcirrhosis okozta májkárosodásban szenvedő betegek esetében a tabletta oralis adagolását követően a rizatriptán plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a fiatal férfiakban és nőkben megfigyeltekhez. Szignifikáns emelkedését észleltek az AUC (50%-os) és a Cmax (25%-os) értékekben a középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám 7). A farmakokinetikai tulajdonságokat a 7 feletti Child-Pugh pontszámú (súlyos májkárosodásban szenvedő) betegeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás
Károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 10-60 ml/perc/1,73 m2), a tabletta alkalmazása után, a rizatriptán AUC-je nem tért el szignifikánsan az egészséges alanyoknál észlelttől. A haemodyalisált betegeknél (kreatinin-clearance < 10 ml/perc/1,73 m2) a rizatriptán AUC-je megközelítőleg 44%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű betegeké. Bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rizatriptán maximális plazmakoncentrációja hasonló volt az egészségesekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási, farmakológiai biztonságossági és farmakokinetikai és metabolizmusra vonatkozó - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt jelzik, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban kockázat nem várható.