Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: alfa- és béta-adrenerg receptor-blokkolók,
ATC kód: C07A G02

A karvedilol többféle hatással rendelkező, harmadik generációs adrenerg receptor-blokkoló, egyaránt gátolja az alfa1-, béta1- és béta2-adrenerg receptorokat. A karvedilolnak szervvédő hatása is van, valamint erős antioxidáns és szabadgyök-kötő tulajdonsággal is rendelkezik. A hatóanyag két sztereoizomer racém keveréke. Jobbra és balra forgató enantiomerje azonos mértékű alfa1-adrenerg receptor-blokkoló és antioxidáns hatással rendelkezik. A karvedilol nem szeletíven gátolja a béta1- és béta2-adrenerg receptorokat, ez a hatás a balra forgató, S(-)-enantiomernek köszönhető. A karvedilolnak nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, viszont a propranololhoz hasonlóan membránstabilizáló hatással rendelkezik. A karvedilol béta-blokkoló tulajdonsága révén gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ennek következtében csökken a renin-felszabadulás, így alkalmazása mellett ritkán jön létre folyadékretenció. A karvedilol gátolja a humán érfal simaizomsejtjeinek proliferációját.

Klinikai vizsgálatokban karvedilollal tartósan kezelt betegeken különböző markerek mérésével igazolták, hogy a karvedilol csökkenti az oxidatív stresszt.

A karvedilol szelektív alfa1-adrenoreceptor-blokád révén csökkenti a perifériás vascularis rezisztenciát. A karvedilol az alfa1-adrenoreceptor-agonista fenilefrin által kiváltott vérnyomás-emelkedést csökkenti, de az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedést nem.

A karvedilol nem befolyásolja a lipid-profilt. A nagy denzitású és kis denzitású lipoproteinek arányát (HDL/LDL) nem befolyásolja.

A klinikai vizsgálatokban a következő eredményeket kapták karvedilollal
Magas vérnyomás
Magas vérnyomásban a karvedilol csökkenti a vérnyomást a béta-receptor-blokád és az alfa1-adrenerg receptor-blokád következtében létrejött értágulat kombinációja révén. Vérnyomáscsökkentő hatását nem kíséri a más, tisztán béta-blokkoló hatású gyógyszerekre jellemző teljes perifériás rezisztencia növekedése. Alkalmazása mellett a szívfrekvencia enyhén csökken. A veseátáramlás és a vesefunkció a magas vérnyomásban szenvedőkön nem változik. A karvedilol nem befolyásolja a verőtérfogatot és csökkenti a teljes perifériás ellenállást. Nem rontja egyes körülírt szervek és szervekhez vezető erek vérellátását, beleértve a vesék, vázizmok, alkarok, lábak, bőr, és agy ereit, ill. az arteria carotist. A más, vazodilatátor tulajdonsággal nem rendelkező béta-blokkolókkal végzett kezelés során gyakran előforduló hideg végtagok és a fizikai aktivitás során jelentkező korai kifáradás előfordulásának aránya csökken.

A karvedilol hypertensióra kifejtett tartós hatását néhány, az originális készítménnyel végzett kettős vak, kontrollos vizsgálatban bizonyították. A vérnyomáscsökkentő hatás gyorsan lép fel, maximumát a bevétel után 2-3 óra múlva éri el és 24 órán át tart. Tartós kezelés során teljes hatása kb. 3-4 hét múlva fejlődik ki.

Renalis hypertensio
Az originális készítménnyel végzett több nyílt vizsgálat is bizonyította, hogy a karvedilol hatékonyan alkalmazható renalis hypertensióban. Ez a krónikus veseelégtelenségben szenvedő vagy hemodializált, ill. vesetranszplantáción átesett betegekre nézve is igaz. A karvedilol mind a dialízises, mind a dialízismentes napokon fokozatosan csökkenti a vérnyomást, és vérnyomás-csökkentő hatása a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél megfigyelthez hasonló.
Hemodializált betegeken végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a karvedilol hatásosabb és jobban tolerálható, mint a kalciumcsatorna-blokkolók.

Koszorúér-betegség
Koszorúér-betegségben antiischaemiás és antianginás hatása van, mely hosszú távú kezelés alatt is kimutatható. Akut hemodinamikai vizsgálatokban a karvedilol szignifikánsan csökkentette a szívizom oxigénigényét és a szimpatikus túlsúlyt. A karvedilol csökkenti a szív előterhelését (a pulmonalis arteriás nyomást és a tüdő kapilláris éknyomást) és az utóterhelést (teljes perifériás rezisztencia) is.

Krónikus szívelégtelenség
Az originális karvedilollal végzett vizsgálatokban, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, a karvedilol szignifikánsan csökkentette a különböző okokból bekövetkező mortalitást és a cardiovascularis panaszok miatti hospitalizáció gyakoriságát. A COPERNICUS-vizsgálatban a karvedilol súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél is hatékonynak és jól tolerálhatónak bizonyult. A karvedilol növelte az ejekciós frakciót és csökkentette az ischaemiás és nem ischaemiás eredetű krónikus szívelégtelenség tüneteit. A karvedilol hatása dózisfüggő. A COMET-vizsgálatban a karvedilol standard terápia részeként történő alkalmazása szignifikánsan nagyobb mortalitás-csökkenést eredményezett, mint a komparátor metoprolol.

Veseelégtelenség
A karvedilol csökkenti a morbiditást és mortalitást dilatatív cardiomyopathiában szenvedő, dializált betegeknél. Az originális készítménnyel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok nagyszámú (> 4000), enyhe vagy közepesen súlyos krónikus vesebeteget magában foglaló metaanalízise szerint, a karvedilol-kezelés a tüneteket okozó szívelégtelenséggel társuló vagy anélküli balkamra-diszfunkciót mutató vesebetegeknél csökkenti a halálozást és a szívelégtelenséggel kapcsolatos események gyakoriságát.

Akut myocardialis infarctust követő balkamra-diszfunkció
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 1959 olyan beteg vett részt, akiknél a myocardialis infarctust követően a balkamra ejekciós frakció ? 40% volt vagy a falmozgási index értéke ? 1,3 volt (a szívelégtelenség tünetei vagy észlelhetők voltak vagy nem). A vizsgálatban a karvedilol nem mutatott statisztikailag szignifikáns csökkenést az egyik elsődleges végpont, az összmortalitás vagy cardiovascularis panaszok miatti hospitalizáció (8%-os csökkenés a placebóhoz képest, p= 0,297) tekintetében, de szignifikánsan, 23%-kal (p= 0,031) csökkentette az összmortalitást, 29%-kal (p= 0,002) csökkentette az összmortalitást vagy a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust, 25%-kal (p= 0,024) csökkentette a cardiovascularis panaszok miatti mortalitást és 41%-kal (p= 0,014) csökkentette a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus miatti hospitalizációt. Egy kiegészítő analízis szerint a karvedilol szignifikánsan, 17%-kal (p= 0,019) csökkentette a haláleseteket vagy a súlyos cardiovascularis panaszok miatti hospitalizációt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A készítmény hatóanyaga, a karvedilol gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktusból, felszívódása után first-pass metabolizmusa igen gyors. Emiatt orális biológiai felhasználhatósága megközelítőleg 25%-os. A karvedilol a bélben lévő efflux transzporter P-glikoprotein szubsztrátja, ami kiemelt szerepet játszik bizonyos gyógyszerek biohasznosíthatóságában. Bevétele után csúcskoncentrációját kb. 1 óra múlva éri el a szérumban. Farmakokinetikája lineáris (plazmakoncentrációja a beadott dózissal arányos). Étkezés nem befolyásolja a biohasznosulását, illetve maximális koncentrációját, de a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges időtartamot meghosszabbítja.

Eloszlás
Erősen lipofil tulajdonságú, 98-99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Megoszlási tere kb. 2 l/ttkg.

Biotranszformáció
Emberben a karvedilol számos metabolittá alakul át, melyek főként az epével ürülnek. Per os adagolást követően a first-pass metabolizmus 60-75%-os. Állatkísérletek során a karvedilol enterohepaticus körforgását figyelték meg.

A karvedilol főként a májban metabolizálódik, nagyobb részt glükuronidáció útján. A fenol gyűrű demetilációja és hidroxilációja három aktív, béta-receptor-gátló tulajdonságú metabolitot eredményez. Preklinikai vizsgálatok alapján a 4'-hidroxi-fenol-metabolit a karvedilolnál kb. 13-szor hatásosabb béta-receptor-blokkolónak bizonyult. Ugyanakkor a három aktív metabolit vazodilátor hatása gyengébbnek bizonyult a karvedilol hatásánál. A 3 aktív metabolit szérumkoncentrációja a karvedilol koncentráció 10-ed része volt. A karvedilol két hidroxi-karbazol metabolitja az anyavegyületnél 30-80-szor hatásosabb antioxidáns aktivitással bír.

Emberen végzett farmakokinetikai vizsgálatok igazolják, hogy a karvedilol oxidatív metabolizmusa sztereoszelektív. Egy in vitro vizsgálat eredményei szerint az oxidációs és hidroxilációs folyamatokban több különböző citokróm P450 izoenzim - a CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 2C9 és CYP 1A2 izonenzimeket is beleértve - is szerepet játszhat.
Egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok alapján az R-enantiomert többségében a CYP 2D6 metabolizálja, míg az S-enantiomert főként a CYP 2D6 és CYP 2C9 izoenzim.

Genetikai polimorfizmus
Emberen végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatok eredményei szerint a CYP 2D6 jelentős szerepet játszik az R- és S-karvedilol lebontásában. Ennek megfelelően a lassú CYP 2D6 metabolizáló egyéneknél magasabbak az R- és S-karvedilol plazmakoncentrációk. A CYP 2D6-genotípus jelentőségét az R- és S-karvedilol farmakokinetikájában populációs farmakokinetikai vizsgálatok támasztják alá, míg más vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Összességében azt a következtetést vonták le, hogy a CYP 2D6 genetikai polimorfizmusának valószínűleg korlátozott a klinikai jelentősége.

Elimináció
A karvedilol átlagos eliminációs felezési ideje kb. 6 óra, plazmaclearance értéke 500-700 ml/perc. Kiválasztása főként az epével, kiürülése a széklettel történik. Kis részben, metabolitok formájában, a vesén keresztül távozik a szervezetből.

Vesekárosodásban szenvedő betegek
A karvedilollal történő krónikus kezelés során a vese saját vérkeringése nem károsodott, és a glomerulus filtráció is változatlan maradt.

A hypertensióban és veseelégtelenségben szenvedő betegeken a plazma AUC-értéke, az eliminációs felezési idő és a maximális plazmakoncentráció nem változott szignifikánsan. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökken a karvedilol vesén keresztül történő kiválasztása, azonban farmakokinetikai paraméterei csak kismértékben változnak.

Dialízissel nem távozik a szervezetből, valószínűleg a plazmafehérjékhez való erős kötődés miatt nem jut át a dializáló membránon.

Májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos májműködési zavar esetén a karvedilol biohasznosulása nagymértékben (80%-ig) megnő a first pass metabolizmus csökkenése miatt.
Ezért a karvedilol alkalmazása súlyos májműködési zavarban ellenjavallt. Egy, cirrhoticus betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálat során azt találták, hogy a karvedilol-expozíció (AUC) májkárosodás fennállása esetén az egészséges alanyoknál mért érték 6,8-szorosára emelkedik.

Szívelégtelenség
24, szívelégtelenségben szenvedő japán betegnél végzett vizsgálat szerint, az R- és S-karvedilol clearance-e szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséges önkéntesek esetén korábban becsültnél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az R- és S-karvedilol farmakokinetikáját szignifikánsan módosította a szívelégtelenség.

Idősek
Hypertensiós betegeken a karvedilol farmakokinetikáját a beteg kora nem befolyásolta. Egy, az originális karvedilollal idős, hypertensiós betegeken végzett vizsgálat nem mutatott különbséget a mellékhatás-profil tekintetében a fiatal betegekhez képest. Egy másik, koszorúér-betegségben szenvedő idős betegeken végzett vizsgálatban sem tapasztaltak különbséget a mellékhatások tekintetében.

Gyermekek
A gyermekeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a testsúlyra vonatkoztatott clearance jelentősen nagyobb a gyermeknél, a felnőttekkel összehasonlítva.

Diabeteses betegek
A béta-blokkolók fokozhatják az inzulinrezisztenciát és elfedhetik a hypoglykaemiás tüneteket. Ugyanakkor már számos vizsgálatban megállapítást nyert, hogy a vazodilatátor hatású béta-blokkolók, mint amilyen a karvedilol is, kedvezőbb hatást gyakorolnak a vércukor- és lipidprofilra. A karvedilolról kimutatták, hogy kismértékben növeli az inzulin iránti érzékenységet és mérsékelni képes a metabolikus szindróma egyes megnyilvánulásait.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitási vizsgálatokban patkányokon és egereken a maximálisan ajánlott emberi dózis 38-100-szorosát adagolva sem észleltek karcinogén hatást.

In vitro és in vivo emlősökön és nem emlősökön végzett vizsgálatokban a karvedilol nem volt mutagén hatású.
Nőstény patkányokban, a toxikus dózisban adott karvedilol (a humán dózis 100-szorosa) a termékenység károsodását okozta, míg a humán dózis 30-szorosának megfelelő adagolás az utódok lassúbb növekedését vagy fejlődését váltotta ki. Patkányokon és nyulakon embriotoxicitást figyeltek meg a humán dózis 38-100-szorosának alkalmazásakor, de torzfejlődést nem tapasztaltak.