Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor.

Hatásmechanizmus

A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glukagon-szerű fehérje) és GIP (glükóz-dependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Farmakodinámiás hatások

Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükóz-dependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétel mellett végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükóz-érzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glukagon-elválasztást.

A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glukagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Több mint 15 000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős-vak, placebo- vagy aktív-kontrollos, 2 évet meghaladó kezelési ideig tartó klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000 beteg napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg vagy napi egyszer 100 mg vildagliptint kapott. Több mint 5000 férfi- és több mint 4000 nőbeteg kapott napi 50 mg vagy 100 mg vildagliptint. A napi egyszer 50 mg vagy napi 100 mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet.

Összességében a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva javította a vércukorszint beállítást, a HbA1c-szint a vizsgálat megkezdése és a vizsgálat befejezése között mért, klinikailag releváns csökkenése alapján (lásd 8. táblázat).

A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés mértéke vildagliptin mellett nagyobb volt a kiinduláskor magasabb HbA1c-értékkel rendelkező betegeknél.

Egy 52 hetes, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) -1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek adagját 2 g/nap értékig emelték) -1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást (nem jobb mint) nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointestinalis mellékhatások előfordulási gyakorisága.

Egy 24 hetes, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett -1,20%, a roziglitazon mellett -1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 kg), míg a vildagliptint kapó betegeknél nem tapasztalták a testtömeg növekedését (-0,3 kg). A perifériás ödéma incidenciája alacsonyabb volt a vildagliptin-, mint a roziglitazon-csoportban (sorrendben 2,1% vs. 4,1%).

Egy két évig tartó, hosszú távú vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,5% volt a vildagliptin és -0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 2020 mg) nem megfelelően beállított betegeknél. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 kg-os volt a testtömeg-gyarapodás.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg- átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömeg-változás a vildagliptin mellett -0,2 kg, míg a glimepirid mellett +1,6 kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin- (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, továbbá a testtömeg-változás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi adag: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási adagja 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetében (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai "non-inferioritás" ("nem rosszabb, mint") igazolódott (95% CI -0,11 - 0,20). A vildagliptin mellett a testtömeg-változás +0,1 kg, míg a gliklazid mellett +1,4 kg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a kezdeti kezelésként adott, fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek adagját fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra) hatásosságát értékelték a gyógyszerrel korábban még nem kezelt betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg adagban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg adagban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ?10,0% volt, nagyobb mértékű csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes, multicenteres, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50 mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben szenvedő, és közepesen súlyos (n=294) vagy súlyos vesekárosodásban (n=221) szenvedő betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek sorrendben 68,8%-át, illetve 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi adag sorrendben 56 egység és 51,6 egység volt). Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,53% volt). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,56% volt).

Egy 24 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ?1500 mg) és glimepiriddel (naponta ?4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről, a placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.

Egy 24 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről, a placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4%-nak, a placebo-csoportban pedig 7,2%-nak bizonyult. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömeg-csökkenést tapasztaltak (-0,7 kg).

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegsége volt, és nem megfelelően voltak beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin adag 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetében (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebo-csoportban (22,9% vs. 29,6%).

Egy 52 hetes, multicenteres, randomizált, kettős-vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n=128) a bal kamrai ejekciós frakcióra (LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n=126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a bal kamra funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről szignifikánsan csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c csökkenés a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% a placebo-csoportban pedig 5,6% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az "igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel" (HbA1c-érték ?7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ?7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis mellékhatások (major adverse cardiovascular events; MACE) - beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is - összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén [Mantel-Haenszel-féle kockázati arány; (M-H RR) 0,82 (95%-os CI 0,61-1,11)]. A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátor-csoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis mellékhatásról. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátor-csoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek - M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

2. táblázat A vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebo-kontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban)

Monoterlatok placebo-kontrollos vizsgálatok
Átlagos kiindulási HbA1c (%)
A HbA1c átlagos változása a 24. héten, a kiindulási értékhez viszonyítva
A HbA1c placebóra korrigált átlagos változása (%) a 24. héten (95%-os CI)
2301. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=90)
8,6
-0,8
-0,5* (-0,8; -0,1)
2384. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=79)
8,4
-0,7
-0,7* (-1,1; -0,4)
* p< 0,05 a placebóhoz viszonyítva
Kiegészítő / kombinációs terápiás
vizsgálatok
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin (n=143)
8,4
-0,9
-1,1* (-1,4; -0,8)
Vildagliptin napi 50 mg + glimepirid (n=132)
8,5
-0,6
-0,6* (-0,9; -0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + pioglitazon (n=136)
8,7
-1,0
-0,7* (-0,9; -0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin + glimepirid (n=152)
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0; -0,5)
* p< 0,05 a placebóhoz + komparátorhoz viszonyítva

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Éhomi állapotban, orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étellel együtt történő beadásakor csökkent a Cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (9,3%) és egyenlő mértékben oszlik el a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravascularis eloszlásra utal.

Biotranszformáció

Emberekben a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt adag 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt adag 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt adag 4%-a). Emberi vese mikroszómákon nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptinnek a hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4 hiányos patkányokon végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

Elimináció

14C-vel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt adag megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt adag 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél, intravénás bevitelt követően a vildagliptin teljes plazma- és renalis clearance-értéke sorrendben 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás / nem-linearitás

A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

Speciális betegcsoportok

Nem
Széles életkor- és BMI (testtömeg-index) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a résztvevők neme.

Idősek
Egészséges idős egyéneknél (? 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100 mg adag mellett) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását a nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás
A májkárosodás vildagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a Child-Pugh pontszám szerint enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben májkárosodásban szenvedő betegeknél (6 ponttól [közepes] 12 pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen adag vildagliptin bevitelét követően enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban az expozíció mértéke sorrendben 20%-kal, illetve 8%-kal csökkent, míg súlyos májkárosodás esetén az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.

Vesekárosodás
Egy többszöri adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance-szel definiált, különböző fokban krónikusan károsodott veseműködésű (enyhe: 50-<80 ml/perc, közepesen súlyos: 30-<50 ml/perc és súlyos: <30 ml/perc) betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze.

A normál veseműködéssel rendelkező, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC-je az enyhén, közepesen és súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél sorrendben az 1,4-szeresére, 1,7-szeresére és 2-szeresére emelkedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC-je az enyhén, közepesen és súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél átlagosan sorrendben az 1,5-szeresére, 3-szorosára és 7-szeresére emelkedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD- end stage renal disease) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél észlelthez hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2-3-szor magasabbak voltak, mint a súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél.

A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4 órával kezdett művesekezelés 3-4 óra alatt 3%-ot).

Etnikum
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákban az intracardialis ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a "hatást nem okozó" dózis15 mg/kg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányokban és egerekben habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A "hatást nem okozó" dózis patkányokban 25 mg/kg (a Cmax alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egerekben 750 mg/kg volt (a humán expozíció 142-szerese).

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és magasabb adagok mellett véres székletet. A "hatást nem okozó" dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt genotoxikus.

Egy patkányokon végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embryofoetalis toxicitást patkányokon és nyulakon vizsgálták. Patkányokon a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenéséhez társult, és a "hatást nem okozó" dózis 75 mg/kg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulakban a magzat testtömegének csökkenését és a retardált fejlődésre utaló csontváz-eltéréseket kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a "hatást nem okozó" dózis 50 mg/kg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot patkányokon végeztek. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ? 150 mg/kg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális adagokkal (a maximális ajánlott adagok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatban egerek kaptak 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális adagokat. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese) "hatást nem okozó" dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett észlelték.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban cynomolgus majmokban bőrléziókat írtak le ?5 mg/ttkg/nap adag mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. 5 mg/kg/nap adag mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os adag melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzíbilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farok-fekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ?20 mg/ttkg/nap adag mellett (a 100 mg-os humán adag melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ?80 mg/ttkg adag mellett. 160 mg/ttkg/nap adaggal kezelt majmokban egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzíbilisnek bizonyultak.