Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Adimet XR 500 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, 16,5 mm hosszúságú, 8,2 mm szélességű és 6.1 mm vastagságú tabletta, egyik oldalán "SR 500" mélynyomással, a másik oldal sima. Adimet XR 750 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, 19,6 mm hosszúságú, 9,3 mm szélességű és 6.9 mm vastagságú tabletta, egyik oldalán "SR 750" mélynyomással, a másik oldal sima. Adimet XR 1000 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, ovális alakú, 22,0 mm hosszúságú, 10,5 mm szélességű és 8,9 mm vastagságú tabletta, egyik oldalán "SR 1000" mélynyomással, a másik oldal sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Adimet XR 500 mg retard tabletta Tablettánként 500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz, ami 390 mg metformin bázisnak felel meg. Adimet XR 750 mg retard tabletta Tablettánként 750 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz, ami 585 mg metformin bázisnak felel meg. Adimet XR 1000 mg retard tabletta Tablettánként1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz, ami 780 mg metformin bázisnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát; kolloid vízmentes szilícium-dioxid; karmellóz-nátrium; hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek 2-es típusú diabetes mellitusának kezelése, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem eredményezi a szénhidrát-anyagcsere megfelelő kontrollját. Az Adimet XR alkalmazható monoterápiában, vagy más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) 2-es típusú diabetes mellitusban, monoterápiában és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva * A szokásos kezdő adag naponta egyszer egy 500 mg-os metformin reatard tabletta * 10-15 nap után a dózist a vércukorszint-mérések eredménye alapján kell módosítani. Az adagok lassú emelése javíthatja az emésztőrendszeri toleranciát. A javasolt maximális dózis napi 2000 mg. * Az adagolást 10-15 naponként 500 mg-mal javasolt emelni, a maximális napi egyszer 2000 mg-ig, amit, az esti étkezéssel kell bevenni. Amennyiben a glikémiás kontroll nem érhető el naponta egyszer 2000 mg alkalmazásával, akkor megfontolandó a napi kétszer 1000 mg-os adagolás, ez esetben mindkét dózist étellel együtt kell bevenni. Ha a glikémiás kontroll még mindig nem érhető el, a betegeket standard metformin-hidroklorid tablettára kell átállítani maximum 3000 mg napi dózisig. * A metformin tablettával már kezelt betegeknél a metformin retard tabletta kezdő dózisának azonosnak kell lennie az azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi adagjával. A 2000 mg napi dózisnál nagyobb adaggal kezelt betegek esetén nem javasolt az átállítás metformin retard tablettára. * Ha egy másik orális antidiabetikumról tervezik az átállást, le kell állítani a másik gyógyszert, és el kell kezdeni a metformin retard tabletta szedését a fent javasolt adagban. * Az Adimet XR 750 mg és az Adimet XR 1000 mg retard tabletták olyan betegek számára ajánlottak, akiket már kezeltek (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) metformin tablettával. * Az Adimet XR 750 mg vagy az Adimet XR 1000 mg retard tabletták dózisainak meg kell egyezniük a (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) metformin tabletta napi adagjával, ami legfeljebb maximum 1500 mg, illetve 2000 mg lehet, az esti étkezésekkel bevéve. Inzulinnal kombinált alkalmazás A vércukorszint jobb beállítása érdekében a metformin és az inzulin alkalmazható kombinált terápiában. A szokásos kezdő adag naponta egyszer egy 500 mg-os retard tabletta, míg az inzulin mennyiségét a vércukorszint mérések alapján kell megállapítani. Azon betegek esetén, akiket már kezeltek metformin és inzulin kombinációjával, az Adimet XR 750 mg vagy az Adimet XR 1000 mg retard tabletták dózisainak meg kell egyezniük a (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású) metformin tabletta napi adagjával, ami legfeljebb maximum 1500 mg, illetve 2000 mg lehet, az esti étkezésekkel bevéve, míg az inzulin mennyiségét a vércukorszint mérések alapján kell megállapítani. Idősek Időseknél a csökkent vesefunkció lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR-t a metformin tartalmú készítménnyel végzett kezelés elindítása előtt, majd ezt követően legalább évente ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a vesekárosodás további progressziójának kockázata, továbbá az időseknél a veseműködést gyakrabban, például 3-6 havonta kell ellenőrizni. GFR ml/perc Maximális napi összdózis További megfontolások 60-89 2000 mg A csökkenő veseműködéstől függően megfontolandó az adagolás csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) tekintetbe kell venni, a metformin-kezelés elindításának megfontolása előtt. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Megfelelő adatok hiányában az Adimet XR gyermekeknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja Az Adimet XR-t étellel kell bevenni és egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. Amikor az Adimet XR-t napi egyszeri adagolásban alkalmazzák, az adagot az esti étkezés során kell bevenni. A tablettákat nem szabad szétrágni, eltörni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis). * Diabeteses prekóma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, melyek megváltoztathatják a veseműködést, mint pl.: - dehidráció - súlyos infekció - sokk. * Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.: - dekompenzált szívelégtelenség - légzési elégtelenség - nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus - sokk. * Májelégtelenség, akut alkohol-intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy sepsisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetleg akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) alkalmazásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy a gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. A laktátacidózisra utaló tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-t a kezelés megkezdése előtt és ezt követően a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg fel kell függeszteni a veseműködést módosító állapotokban (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fokozottabb a hypoxia és az elégtelen veseműködés kockázata. Stabil, krónikus szívelégtelenségben a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedőknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása a kontrasztanyag által előidézett nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformint a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére fel kell függeszteni, és csak legalább 48 óra elteltével lehet visszaállítani, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Egyéb óvintézkedések Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek energiaszegény diétát kell tartaniuk. A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni. A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát; ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. A tabletta külső bevonata megjelenhet a székletben. A beteget fel kell világosítani arról, hogy ez normális jelenség. Segédanyag Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, tehát gyakorlatilag "nátriummentesnek" mondható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteget azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin-hidroklorid 85 g-os adagjáig, habár ilyen esetben laktátacidózis jelentkezett. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt járó rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkohol intoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformint a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére fel kell függeszteni, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Körültekintő alkalmazást igénylő kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. A veseműködés szoros ellenőrzése szükséges, amikor ezeket a készítményeket metforminnal együtt kezdik el adni, illetve alkalmazzák kombinációs kezelés során. Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például [szisztémás vagy lokális alkalmazású] glükokortikoidok, valamint szimpatomimetikumok) Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzésre lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, az ezzel a gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén módosítani kell a metformin adagját. Organikus kation transzporterek (OCT) A metformin mind az OCT1, mind az OCT2 transzporter szubsztrátja. Metformin egyidejű alkalmazása: - OCT1 inhibitorokkal (például verapamillal) csökkentheti a metformin hatásosságát. - OCT1 induktorokkal (például rifampicinnel) fokozhatja a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatásosságát. - OCT2 inhibitorokkal (például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkentheti a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - OCT1 és OCT2 inhibitorokkal (például crizotinibbel és olaparibbal) megváltoztathatja a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért körültekintés tanácsos - különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél - ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A forgalomba hozatalt követő adatok alapján, illetve a kontrollált klinikai vizsgálatokban a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellegüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak azokhoz, amelyekről az azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettával kezelt betegek esetében számoltak be. A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin retard tablettával végzett terápia során. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: (? 1/10); gyakori: (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori: (? 1/1000 - < 1/100); ritka: (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka: (< 1/10 000); Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosságuk szerint ismertetjük Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori * csökkent B12-vitamin-szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka * laktátacidózis (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori * ízérzés zavar; Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * gastrointestinalis zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. Az adag lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka * májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűntek; A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka * bőrreakciók, mint erythema, pruritus, urticaria. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok; biguanidok ATC kód: A10BA02 A metformin egy antihiperglikémiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és a posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát. Hatásmechanizmus A metformin 3 mechanizmuson keresztül fejtheti ki a hatását: * a glikoneogenezis és a glikogenolízis csökkentésével gátolja a máj glükóztermelését; * az izomban növeli az inzulin-érzékenységet, elősegítve ezzel a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást; * késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz befolyásolásán keresztül. A metformin fokozza az eddig ismert összes típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) szállítókapacitását. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a metformin nem-glikiémiás hatásainak többsége vagy a testtömeg-stabilizálódás vagy a kismértékű testtömeg-csökkenés volt. Emberben - a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül - az azonnali hatóanyag-leadású metforminnak kedvező hatása van a lipid-metabolizmusra. Terápiás adaggal végzett kontrollált, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy az azonnali hatóanyag-leadású metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és a triglicerid szinteket. Hasonló hatást nem mutattak ki a retard gyógyszerformánál, feltehetően az esti alkalmazás miatt, továbbá előfordulhat a trigliceridszint emelkedése. Klinikai hatásosság 2-es típusú diabetes mellitus kezelése A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat kimutatta a 2-es típusú, túlsúlyos diabeteses betegek intenzív vércukorszint kezelésének hosszú távú előnyeit az első vonalbeli terápiaként alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású metforminnal, miután a diéta nem volt elégséges. A csak diétás kezelés elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta: * Bármilyen, a diabetessel összefüggő szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a metformin csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034; * Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetessel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában: a metformin csoportban, 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoporthoz képest, 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017. * Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az össz-mortalitás abszolút kockázatában: a metformin csoportban, 13,5 eset/1000 betegév, összehasonlítva a csak diétát tartó csoporttal, 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal, 18,9 eset/1000 betegév (p=0,021). * Szignifikáns csökkenés volt látható a myocardialis infarctus abszolút kockázatában: a metforminnal kezelt csoportban, 11 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoporthoz képest, 18 eset/1000 betegév (p=0,01). A szulfonilureához második vonalbeli terápiaként kombinációban adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás. 1-es típusú diabetes mellitusban a metformin és inzulin kombinációját alkalmazták egyes kiválasztott betegeknél, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin retard tabletta orális alkalmazását követően a felszívódás jelentősen megnyúlt az azonnali hatóanyag leadású tablettával összehasonlítva, a tmax ideje 7 óra (az azonnali hatóanyag-leadású tablettánál tmax 2,5 óra). Az azonnali hatóanyag-leadású tablettához hasonlóan, dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban, a Cmax és az AUC nem arányosan emelkedik az alkalmazott dózissal. Az egyszeri 2000 mg metformin retard tabletta orális alkalmazása utáni AUC hasonló ahhoz, amit az 1000 mg azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi kétszeri bevételénél megfigyeltek. A retard metformin tabletta Cmax és AUC egyénen belüli variábilitása hasonló az azonnali hatóanyag-leadású tablettáéhoz. Az AUC 30%-kal csökken, ha a retard tablettát éhgyomorra adják (a Cmax és a Tmax változatlan marad). Retard tabletta adásakor a metformin felszívódásának mértékét az étkezés nem befolyásolja. Ismételten alkalmazott retard metformin tabletta esetén napi 2000 mg-ig nem figyeltek meg akkumulációt. A 750 mg-os retard tabletták formájában beadott egyetlen 1500 mg metformin dózis után 1193 ng/ml átlagos plazma csúcskoncentráció érhető el, aminek átlagos ideje 5 óra, 4-12 óra tartománnyal. 1500 mg adag alkalmazásakor a metformin 750 mg-os és 500 mg-os retard tabletták bioekvivalensnek bizonyultak a Cmax és az AUC tekintetében, egészséges alanyoknál, jóllakott, illetve éhomi állapotban. A táplálkozás után beadott, egyetlen, 1000 mg-os metformin retard tablettával 1214 ng/ml átlagos plazma csúcskoncentráció érhető el, aminek átlagos ideje 5 óra (tartomány: 4-10 óra). A metformin 1000 mg-os retard tabletta az 1000 mg dózisban alkalmazott, 500 mg-os metformin retard tablettával bioekvivalensnek bizonyult, a Cmax és AUC tekintetében, egészséges egyéneknél, éhomi alkalmazás során. Amikor az 1000 mg-os retard tablettát jóllakott állapotban adják be, az AUC 77%-kal emelkedik (a Cmax 26%-kal növekszik, a Tmax kismértékben, körülbelül 1 órával megnyúlik). Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs, és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l közötti. Metabolizmus A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin vese-clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális adagot követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítően 6,5 óra. Ha a vesefunkció károsodott, a renalis clearance a kreatinin arányában csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyokra vonatkozó, rendelkezésre álló adatok ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport és a normál veseműködés összehasonlítása vonatkozásában. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alu/PVC buborékcsomagolás. Kiszerelések: 30 db és 60 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V., Swensweg 5. 2031 GA Haarlem, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Adimet XR 500 mg retard tabletta OGYI-T-23485/01 30× Alu/PVC buborékcsomagolásban OGYI-T-23485/02 60× Alu/PVC buborékcsomagolásban Adimet XR 750 mg retard tabletta OGYI-T-23485/03 30× Alu/PVC buborékcsomagolásban OGYI-T-23485/04 60× Alu/PVC buborékcsomagolásban Adimet XR 1000 mg retard tabletta OGYI-T-23485/05 30× Alu/PVC buborékcsomagolásban OGYI-T-23485/06 60× Alu/PVC buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 1. 6 10 OGYÉI/51721/2022 OGYÉI/51725/2022 OGYÉI/51728/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenyég, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat az anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél. Mivel azonban csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metformin-kezelés ideje alatt. El kell dönteni, hogy abba kell-e hagyni a szoptatást, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát. Termékenység A metformin 600 mg/ttkg/nap adagban - ami a testfelületre számított maximális ajánlott humán adag megközelítőleg háromszorosa - nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont). | 
