Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 5 mg tabletta: Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "ML 89" mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldala sima. Átmérő: 7 mm. 10 mg tabletta: Sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, az egyik oldalán "ML 88" mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldala sima. Átmérő: 9 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Donefien 5 mg filmtabletta 5 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 83,5 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Donefien 10 mg filmtabletta 10 mg donepezil-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 167 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó keményítő magnézium-sztearát Filmbevonat: Donefien 5 mg filmtabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) propilénglikol talkum Donefien 10 mg filmtabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) propilénglikol talkum sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Donefien az enyhe vagy középsúlyos Alzheimer dementia tüneti kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek/idősek A kezelést napi 5 mg-mal kell kezdeni (naponta egyszer). Az 5 mg/nap dózist legalább egy hónapon keresztül kell adni a kezelésre adott válasz legkorábbi értékeléséhez, valamint a donepezil-hidroklorid egyensúlyi koncentrációjának kialakulásához. Az 5 mg/nap dózissal folytatott egy hónapos kezelés klinikai értékelését követően a Donefien dózisa 10 mg/napra emelhető (naponta egyszer). A maximális javasolt napi dózis 10 mg. A 10 mg/napnál magasabb dózisokat nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A kezelést az Alzheimer dementia diagnosztikájában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A diagnózist az elfogadott irányelvek (pl. DSM IV, ICD 10) alapján kell felállítani. A donepezil-kezelés csak akkor kezdhető el, ha a gondozó rendszeresen ellenőrizni tudja, hogy a gyógyszert a beteg bevette. A fenntartó kezelés addig folytatható, amíg a betegnek terápiás hasznot hoz. Ezért a donepezil klinikai hatásait rendszeresen ellenőrizni kell. Akkor kell mérlegelni a készítmény leállítását, ha terápiás hatás már nem észlelhető. A donepezilre adott egyéni válasz nem jósolható meg előre. A kezelés leállítása során a Donefien előnyös hatásainak fokozatos csökkenése észlelhető. Vese- és májkárosodás Hasonlóan adagolható a donepezil vesekárosodás esetén, mivel a donepezil-hidroklorid clearance-ét ez az állapot nem befolyásolja. Enyhe és mérsékelten súlyos májkárosodás esetén az expozíció esetlegesen növekedhet (lásd 5.2 pont), ezért a dózis emelését az egyéni tolerancia szerint kell végezni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a Donefien alkalmazása nem releváns. Az alkalmazás módja A Donefient per os, este, közvetlenül lefekvés előtt kell alkalmazni. Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8 pont) meg kell fontolni a Donefien reggeli bevételét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A hatóanyaggal, piperidin-származékokkal vagy a gyógyszer (6.1 pontban felsorolt) bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A donepezil alkalmazását súlyos Alzheimer dementiában, más típusú dementiákban vagy egyéb típusú memóriazavarokban (pl. életkorral kapcsolatos kognitív hanyatlás) nem vizsgálták. Anesztézia Mivel a donepezil-hidroklorid egy kolinészteráz-inhibitor, valószínűleg felerősíti a szukcinilkolin-típusú izomrelaxációt az anesztézia során. Szív-érrendszeri betegségek Farmakológiai hatásuk miatt a kolinészteráz-inhibitoroknak vagotóniás hatása lehet a szívfrekvenciára (pl. bradycardia). Ennek a hatásnak a lehetősége különösen azoknál a betegeknél fontos, akik "sick sinus szindrómá"-ban vagy egyéb supraventricularis vezetési zavarban, pl. sinoatrialis vagy atrioventricularis blokkban szenvednek. Észlelték syncope és görcsrohamok jelentkezését is. Ilyen betegek kivizsgálása során mérlegelni kell a vezetési blokk vagy a hosszú sinus szünetek lehetőségét. A forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel, akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (pl. dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek, vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség. Emésztőrendszeri betegségek Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a fekély kialakulásának kockázata, pl. akiknek az anamnézisében fekélybetegség szerepel, vagy akik egyidejűleg nem-szteroid gyulladásgátlót (NSAID-ok) szednek, a fekélyes tüneteket ellenőrizni kell. Azonban a donepezillel végzett klinikai vizsgálatok a placebóhoz viszonyítva nem mutatták sem a peptikus fekély betegség, sem a gastrointestinalis vérzés incidenciájának növekedését. Húgy- és ivarszervi rendszer Bár a donepezillel végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték, a kolinomimetikumok hólyagürítési obstrukciót okozhatnak. Idegrendszeri betegségek Görcsrohamok: a kolinomimetikumokról feltételezik, hogy generalizált görcsöket okozhatnak. A görcstevékenység azonban az Alzheimer-betegség manifesztációja is lehet. A kolinomimetikumok felerősíthetik vagy indukálhatják az extrapiramidális tüneteket. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) A neuroleptikus malignus szindróma egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyre a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatinin-foszkokináz szint jellemző; további tünetek lehetnek a myoglobulinuria (rhabdomiolys) és az akut veseelégtelenség. A donepezil alkalmazásakor nagyon ritkán neuroleptikus malignus szindróma kialakulásáról számoltak be, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek. A kezelést meg kell szakítani, amennyiben az NMS jelei és tünetei jelentkeznek, vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS-re jellemző további klinikai tünetek nélkül. Tüdőbetegségek A kolinomimetikus hatás miatt a kolinészteráz-inhibitorokat csak elővigyázatosan szabad adni az anamnézisben szereplő asthma vagy obstructiv tüdőbetegség esetén. Kerülni kell a donepezil más acetilkolinészteráz-inhibitorokkal, kolinerg-agonistákkal vagy -antagonistákkal történő együttadását. Súlyos májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Halálozás a vascularis dementiát célzó klinikai vizsgálatok (Vascular Dementia Clinical Trials) során Három 6 hónap időtartamú klinikai vizsgálatot végeztek a NIND-AIREN kritériumoknak megfelelő, valószínűleg vagy lehetséges vascularis dementiában (VaD) szenvedő betegek részvételével. A NINDS-AIREN kritériumok célja azoknak a betegeknek az azonosítása, akiknél a dementia oka pusztán vascularis, és az Alzheimer-kórban szenvedő betegek kizárása. Az első vizsgálatban a halálozási arány 2/198 (1,0%) volt az 5 mg donepezil-hidrokloridot, 5/206 (2,4%) a 10 mg donepezil-hidrokloridot, és 7/199 (3,5%) a placebót kapó csoportban. A második vizsgálatban a halálozási arány 4/208 (1,9%) volt az 5 mg donepezil-hidrokloridot, 3/215 (1,4%) a 10 mg donepezil-hidrokloridot, és 1/193 (0,5%) a placebót kapó csoportban. A harmadik vizsgálatban a halálozási arány az 5 mg donepezil-hidrokloridot kapó csoportban 11/648 (1,7%), a placebocsoportban pedig 0/326 (0%) volt. A három VaD vizsgálatban a donepezilt kapók kombinált mortalitási aránya szám szerint nagyobb (1,7%) volt, mint a placebocsoportban (1,1%), ez a különbség azonban statisztikailag nem szignifikáns. A donepezil-hidrokloridot vagy placebót szedő betegeknél a halálesetek többsége különböző ér eredetű okból történt, amire ebben az idős populációban a fennálló vascularis betegségek miatt számítani lehet. A súlyos nem fatális és fatális események elemzése nem mutatott különbséget az előfordulás gyakoriságában a donepezil-hidroklorid- és a placebocsoport között. Az Alzheimer-betegség vizsgálatainak összesített eredményei (n=4146), valamint ezeknek az Alzheimer vizsgálatoknak más dementia vizsgálatokkal, közöttük a vascularis dementia vizsgálatokkal (össz esetszám= 6888) történő összesítése azt mutatta, hogy a halálozási arány a placebocsoportban számszerűleg meghaladta a donepezil-hidroklorid-csoportban észleltet. Segédanyagok: A gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A donepezil csak kismértékben, vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A dementia károsítja a gépjárművezetéshez szükséges képességeket, és befolyásolja a gépek kezelését. Továbbá a donepezil fáradtságot, szédülést és izomgörcsöket okozhat, különösen a kezelés kezdetekor vagy a dózis emelése esetén. A kezelőorvosnak rutinszerűen értékelnie kell, hogy a donepezilt szedő beteg vezethet-e gépjárművet vagy kezelhet-e komplex gépeket. 4.9 Túladagolás A donepezil-hidroklorid becsült átlagos halálos dózisa egyszeri orális adás esetén egereknél 45 mg/ttkg, patkányoknál pedig 32 mg/ttkg, vagy körülbelül 225-szöröse, illetve 160-szorosa a maximális javasolt 10 mg-os emberi dózisnak. Az állatoknál a kolinerg stimuláció dózisfüggő tüneteit figyelték meg, és ezek a következők voltak: csökkent spontán mozgás, hasonfekvés, tántorgó járás, könnyezés, klónusos görcsök, légzésdepresszió, nyálfolyás, myosis, fasciculatio és testhőmérséklet-csökkenés. A kolineszteráz-inhibitor túladagolás kolinerg krízist okozhat, aminek a tünetei a következők: súlyos hányinger, hányás, nyálfolyás, izzadás, bradycardia, hypotensio, légzésdepresszió, collapsus és convulsiók. Kialakulhat fokozódó izomgyengeség, ami a légzőizmok érintettsége esetén halálhoz vezethet. Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell kezdeni. A donepezil túladagolása esetén tercier antikolinerg szer, pl. atropin adható antidotumként. A hatás alapján titrált atropin-szulfát intravénás adása javasolt: a kezdődózis 1-2 mg iv., majd a későbbiekben a klinikai választól függő adagolás javasolt. Atípusos vérnyomás és szívfrekvencia választ észleltek más kolinomimetikumok esetén, ha kvaterner antikolinerg szerrel, például glikopirroláttal adták együtt. Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai eltávolíthatók-e dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis vagy hemofiltráció). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között: - az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin) - a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol) - bizonyos antidepresszánsok (pl. citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin) - egyéb antipszichotikumok (pl. fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon) - bizonyos antibiotikumok (pl. klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin) A donepezil-hidroklorid és/vagy anyagcseretermékei emberben nem gátolják a teofillin, warfarin, cimetidin vagy digoxin metabolizmusát. A donepezil-hidroklorid metabolizmusát nem befolyásolja digoxin vagy cimetidin egyidejű adása. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a citokróm P450 izoenzimek 3A4, és kisebb mértékben 2D6 alcsoportja játszik szerepet a donepezil metabolizmusában. Az in vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4-inhibitor ketokonazol és a 2D6-inhibitor kinidin gátolják a donepezil metabolizmusát. Így ezek, valamint más CYP3A4-inhibitorok, mint az itrakonazol és az eritromicin, valamint a CYP2D6-inhibitorok, mint a fluoxetin, gátolhatják a donepezil metabolizmusát. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a ketokonazol az átlagos donepezil-koncentrációkat körülbelül 30%-kal emelte. Az enziminduktorok, mint a rifampicin, fenitoin, karbamazepin és alkohol, csökkenthetik a donepezil-szinteket. Mivel a gátló vagy indukáló hatás mértéke nem ismert, az ilyen gyógyszerkombinációkat elővigyázatosan kell alkalmazni. A donepezil-hidroklorid kölcsönhatásba léphet az antikolinerg aktivitással bíró gyógyszerekkel. Fennáll a szinergista hatás lehetősége is olyan gyógyszerek egyidejű adása esetén, mint a szukcinilkolin, egyéb neuromuszkuláris blokkolók vagy kolinerg agonisták vagy a szívműködésre ható béta-blokkolók. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb mellékhatások: a hasmenés, izomgörcsök, fáradtság, hányinger, hányás és álmatlanság. A szórványosnál gyakrabban jelentkező mellékhatásokat az alábbiakban, szervrendszer és gyakoriság szerint ismertetjük. Szervrendszer Nagyon gyakori (> 1/10) Gyakori (? 1/100, < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000, < 1/100) Ritka (?1/10 000, <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Megfázás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Pszichiátriai kórképek Hallucinációk** Izgatottság** Agresszív viselkedés ** Abnormális álmok és rémálmok** Libido fokozódása Hiperszexualitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Syncope* Szédülés Álmatlanság Görcsroham* Extrapyramidalis tünetek Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Pleurothotonus (Pisa-szindróma) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Sino-atrialis blokk Atrioventricularis blokk Polimorf kamrai tachycardia, beleértve a torsade de pointes-ot; QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Hányás Hasi problémák Gastrointestinalis vérzés Gyomor- és nyombélfekély Fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek illetve tünetek Májműködési zavar, a hepatitist is beleértve*** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Viszketés A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Rhabdomyolysis**** Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet-incontinentia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fejfájás Fáradtság Fájdalom Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A szérum kreatinin-kináz értékének enyhe emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Balesetek, beleértve az elesést *Syncope vagy görcsroham miatt vizsgált betegeknél mérlegelni kell a vezetési blokk vagy hosszú sinus pausa lehetőségét (lásd 4.4). **A hallucináció, abnormális álmok, rémálmok, izgatottság és agresszív viselkedés a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását követően megszűnt. ***Ismeretlen eredetű májműködési zavar esetén a donepezil leállítását mérlegelni kell. ****Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil-kezelés elkezdésével vagy a dózis növelésével. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: pszichoanaleptikumok, antikolinészterázok, ATC kód: N06DA02 Hatásmechamizmus A donepezil-hidroklorid specifikusan és reverzibilisen gátolja az agy fő kolinészterázát, az acetilkolinészterázt. A donepezil-hidroklorid in vitro több mint ezerszer erősebben gátolja ezt az enzimet, mint az elsősorban a központi idegrendszeren kívül előforduló butiril-kolinészterázt. Alzheimer-féle dementia A klinikai vizsgálatokban résztvevő, Alzheimer-kórban szenvedő betegnek napi egyszeri 5, ill. 10 mg adagban adott donepezil-hidroklorid, a beadás után mérve, 63,6%-os, illetve 77,3%-os egyensúlyi acetilkolinészteráz-gátlást idézett elő (vörösvértest-membránon vizsgálva). A vörösvértestek acetilkolinészterázának (AChE) donepezi- hidroklorid általi gátlása korrelál a kognitív funkciók egyes aspektusait értékelő szenzitív skála, az ADAS-Cog-ban észlelt változásokkal. Nem vizsgálták, hogy a donepezil-hidroklorid a betegség hátterét képező neuropathológiai elváltozás előrehaladását képes-e befolyásolni. Ezért nem feltételezhető, hogy a donepezil-hidrokloridnak hatása lenne a betegség progressziójára. A donepezil-hidroklorid-kezelés hatékonyságát négy placebokontrollos vizsgálatban, két 6 hónapos és kettő egyéves időtartamú vizsgálatban tanulmányozták. A hat hónapos klinikai vizsgálatban a donepezil-kezelés befejezésekor az értékelést a következő három hatékonysági kritérium kombinációjával végezték: ADAS-Cog (a kognitív teljesítmény mérésére), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input-CIBIC+ (a gondozó véleményével kiegészített klinikai interjúval megállapított változás) (a globális funkcióképesség mérésére) és Activities of Daily Living Subscale of the Dementia Rating Scale (a szociális funkcióképesség, az otthoni feladatok, hobbik, illetve személyes szükségletek kielégítése képességének mérésére). A kezelés szempontjából azokat a betegeket tekintették reszpondernek, akik teljesítették az alábbi kritériumokat. Válasz = legalább 4 pontos javulást mutatott az ADAS-Cog skálán Nem volt romlás a CIBIC+ skálán. Nem volt romlás az Activities of Daily Living Subscale of the Dementia Rating skálán. %-os válaszarány Kezelendő (Intent to Treat) betegcsoport N=365 Értékelhető populáció n=352 Placebocsoport 10% 10% Donepezil-hidroklorid 5 mg csoport 18%* 18%* Donepezil-hidroklorid 10 mg csoport 21%* 22%** *p<0,05 **p<0,01 A donepezil-hidroklorid dózisfüggő, statisztikailag szignifikáns mértékben emelte a kezelésre reszponderek százalékos arányát. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: A maximális plazmaszintek az orális bevétel után 3-4 órával alakulnak ki. A plazmakoncentráció és a görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott adaggal arányosak. A terminális felezési idő kb. 70 óra, így napi egyszeri adagok ismételt bevételét követően az egyensúly (steady state) fokozatosan alakul ki. A megközelítő egyensúlyi állapot általában a kezelés kezdetét követő három héten belül alakul ki. Ezt követően a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációja és farmakodinámiás hatása a nap folyamán kis mértékű variabilitást mutat. Az étkezés a donepezil-hidroklorid felszívódását nem befolyásolja. Eloszlás: A donepezil-hidroklorid megközelítőleg 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Az aktív metabolit, a 6-O-dezmetil-donepezil plazmaprotein-kötődése nem ismert. A donepezil-hidroklorid megoszlását a különböző szövetekben nem vizsgálták. Azonban egy egészséges férfi önkénteseken végzett vizsgálatban az egyszeri 5 mg-os dózisban adott 14C-gyel jelzett donepezil-hidroklorid megközelítőleg 28%-át, 240 órával a beadást követően sem nyerték vissza. Ez arra utal, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai 10 napon túl is visszamaradhatnak a szervezetben. Biotranszformáció/Elimináció: A donepezil-hidroklorid részben változatlan formában, részben - a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódva - többféle metabolit formájában ürül, amelyek közül még nem azonosították mindegyiket. 14C-gyel jelzett donepezil-hidroklorid egyszeri 5 mg-os adagját követően a beadott adag százalékában kifejezve a plazma radioaktivitás egyrészt változatlan donepezil-hidroklorid (30%), valamint 6-O-dezmetil-donepezil (11% - az egyetlen donepezil-hidrokloridhoz hasonló aktivitást mutató metabolit), donepezil-cisz-N-oxid (9%), 5-O-dezmetil-donepezil (7%) és az 5-O dezmetil-donepezil glukuronid-konjugátuma (3%) formájában jelent meg. A teljes beadott radioaktív mennyiség megközelítőleg 57%-a a vizeletben (17% változatlan donepezil formájában), 14,5%-a a székletben volt kimutatható, ami arra utal, hogy az elimináció elsődlegesen biotranszformáció és renális excretio útján valósul meg. A donepezil hidroklorid és/vagy metabolitjainak enterohepatikus recirkulációjára utaló jel nincs. A plazma donepezil-koncentrációjának felezési ideje kb. 70 óra. A nem, a rassz vagy az anamnézisben szereplő dohányzás a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációit nem befolyásolják klinikailag szignifikáns mértékben. A donepezil farmakokinetikáját formálisan egészséges idősek vagy Alzheimer-betegség, illetve vascularis dementia esetén még nem tanulmányozták. Ugyanakkor idősek átlagos plazmaszintjei a fiatal önkéntesekével gyakorlatilag megegyeztek. Enyhe-mérsékelt májkárosodásban a donepezil dinamikus egyensúlyi koncentrációja emelkedett; az átlagos AUC 48%-kal, az átlagos Cmax 39%-kal (lásd 4.2 pont). 5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kísérleti állatokon végzett vizsgálatok szerint a molekulának a kolinerg stimuláción kívül - ami terápiás alkalmazásának alapját képezi - egyéb hatása alig van (lásd 4.9 pont). A donepezil nem bizonyult mutagénnek a bakteriális és emlőssejt mutációs tesztekben. Bizonyos klasztogén hatást in vitro megfigyeltek, de csak kifejezetten sejttoxikus adagok mellett, ami a steady-state koncentrációnál 3000-szer magasabb szintet jelentett. Klasztogén vagy más genotoxikus hatást az egér mikronucleus modellben in vivo nem észleltek. Patkányokkal és egerekkel folytatott hosszút ávú karcinogenitási vizsgálatok során karcinogén potenciálra utaló jelet nem találtak. A donepezil-hidrokloridnak nem volt hatása patkányok fertilitására, és sem patkányokban, sem nyulakban nem bizonyult teratogénnek, de vemhes patkányoknak a humán adagok 50-szeresének adása a halvaszületéseket és az újszülöttek túlélését befolyásolta (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 112 és 250 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Donefien 5 mg filmtabletta OGYI-T-23483/01 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban Donefien 10 mg filmtabletta OGYI-T-23483/02 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban van. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 20. 10 OGYÉI/69446/2022 OGYÉI/69449/2022 2. verzió Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nők esetén történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a donepezil tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek teratogén hatást nem mutattak, de peri- és posztnatális toxicitást igen (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert. A donepezilt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A donepezil kiválasztódik a patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, és nincsenek szoptató nőkön végzett vizsgálatok. Ezért a donepezilt szedő nők nem szoptathatnak. | 
