Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Alunbrig 30 mg filmtabletta Kerek, fehér vagy törtfehér színű, kb. 7 mm hosszú, egyik oldalán „U3” mélynyomású jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta. Alunbrig 90 mg filmtabletta Ovális, fehér vagy törtfehér színű, kb. 15 mm hosszú, egyik oldalán „U7” mélynyomású jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta. Alunbrig 180 mg filmtabletta Ovális, fehér vagy törtfehér színű, kb. 19 mm átmérőjű, egyik oldalán „U13” mélynyomású jelzéssel ellátott, másik oldalán sima filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Alunbrig 30 mg filmtabletta 30 mg brigatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 56 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Alunbrig 90 mg filmtabletta 90 mg brigatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 168 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Alunbrig 180 mg filmtabletta 180 mg brigatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 336 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Karboximetil-keményítő-nátrium (A-típusú) Hidrofób kolloidális szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Tabletta bevonata Talkum Makrogol Polivinil-alkohol Titánium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Alunbrig monoterápiában javallott korábban ALK inhibitorral még nem kezelt, anaplasticus lymphoma kináz (ALK) pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek számára. Az Alunbrig monoterápiában javallott korábban krizotinibbel kezelt, ALK pozitív, előrehaladott nem-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Alunbrig kezelést, a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában tapasztalt orvosnak kell megkezdenie, illetve felügyelnie. Az Alunbrig-kezelés megkezdése előtt az ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinoma státuszt ismerni kell. Az ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kiválasztásához validált ALK vizsgálatra van szükség (lásd 5.1 pont). Az ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinoma értékelését olyan laboratóriumnak kell elvégeznie, amely jártassága az adott technológiát illetően bizonyított. Adagolás Az Alunbrig javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 90 mg az első 7 napon, majd naponta egyszer 180 mg. Amennyiben az Alunbrig-kezelést 14 napig vagy annál hosszabb ideig megszakítják, a kezelést naponta egyszer 90 mg-os dózissal kell folytatni 7 napon keresztül, mielőtt a dózist a korábban tolerált dózisra emelnék. Amennyiben a beteg elfelejt bevenni egy dózist vagy hány a dózis bevétele után, nem szabad bevennie kétszeres adagot, a következő adagot pedig a megszokott időben kell bevennie. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező a hatása. Dózismódosítás Az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dózis csökkentésére lehet szükség az egyéni biztonságtól és tolerálhatóságtól függően. Az Alunbrig dóziscsökkentési szintjeit az 1. táblázat foglalja össze. 1. táblázat: Az Alunbrig ajánlott dóziscsökkentési szintjei Dózis Dóziscsökkentési szintek Első Második Harmadik 90 mg naponta egyszer (az első 7 napon) csökkentse napi egyszeri 60 mg-ra végleges abbahagyás nem értelmezhető 180 mg naponta egyszer csökkentse napi egyszeri 120 mg-ra csökkentse napi egyszeri 90 mg-ra csökkentse napi egyszeri 60 mg-ra Az Alunbrig szedését végleg abba kell hagyni, amennyiben a beteg nem tolerálja a 60 mg-os napi dózist. Az Alunbrig mellékhatásainak enyhítésére szolgáló dózismódosítására vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat összegzi. 2. táblázat: Az Alunbrig ajánlott dózismódosításai a mellékhatások enyhítése érdekében Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás Interstitalis tüdőbetegség (ITB)/pneumonitis 1. fokozat • Amennyiben egy adott mellékhatás a kezelés első 7 napján jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd azonos dózisszinttel folytatni, mely dózisszint nem emelhető a napi egyszeri 180 mg-os dózis fölé. • Amennyiben az ITB/pneumonitis a kezelés első 7 napját követően jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd azonos dózisszinttel kell folytatni. • Amennyiben az ITB/pneumonitis újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni. 2. fokozat • Amennyiben az ITB/pneumonitis a kezelés első 7 napján jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatban leírt következő alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni, mely dózisszint nem emelhető a napi egyszeri 180 mg-os dózis fölé. • Amennyiben az ITB/pneumonitis a kezelés első 7 napját követően jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni. Az Alunbrig-kezelést az 1. táblázatban leírt következő alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni. • Amennyiben az ITB/pneumonitis újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni. 3. vagy 4. fokozat • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Hypertonia 3. fokozatú hypertonia (SBP ? 160 Hgmm vagy DBP ? 100 Hgmm, orvosi beavatkozás, egynél több vérnyomáscsökkentő gyógyszer, illetve a korábban jelzettnél intenzívebb kezelés javallott) • Az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hypertonia el nem éri az ? 1. fokozatot (SBP < 140 Hgmm és DBP < 90 Hgmm), majd ugyanazzal a dózissal kell folytatni. • Amennyiben a 3. fokozatú hypertonia újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hypertonia a ? 1. fokozatnak megfelelő állapotba vissza nem tér, majd a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni az 1. táblázatnak megfelelően, vagy véglegesen abba kell hagyni. 5 Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás 4. fokozatú hypertonia (életveszélyes következmények, sürgős orvosi beavatkozás javallt) • Az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hypertonia el nem éri az ? 1. fokozatot (SBP < 140 Hgmm és DBP < 90 Hgmm), majd a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni az 1. táblázatnak megfelelően vagy véglegesen abba kell hagyni. • Amennyiben a 4. fokozatú hypertonia újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Bradycardia (60 szívverés/perc értéknél alacsonyabb pulzusszám) Szimptomatikus bradycardia • Amíg a tünetekkel nem járó bradycardia vagy a 60 szívverés/perc, illetve azt meghaladó nyugalmi pulzusszám helyre nem áll, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni. • Amennyiben egy egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszert azonosítanak, és a kezelést leállítják, vagy annak dózisát módosítják, az Alunbrig-kezelést a tünetekkel nem járó bradycardia vagy a 60 szívverés/perc, illetve az azt meghaladó nyugalmi pulzusszám elérését követően azonos dózissal kell folytatni. • Amennyiben egy egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszert sem azonosítanak, az állapot kialakulásához hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést nem állítják le, vagy annak dózisát nem módosítják, az Alunbrig-kezelést az 1. táblázatnak megfelelően, a tünetekkel nem járó bradycardia vagy a 60 szívverés/perc, illetve az azt meghaladó nyugalmi pulzusszám elérését követően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni. Életveszélyes következményekkel járó bradycardia, sürgős beavatkozás szükséges • Amennyiben egy, az állapot kialakulásához hozzájáruló egyidejűleg alkalmazott gyógyszert azonosítanak, és a kezelést leállítják, vagy annak dózisát módosítják, az Alunbrig-kezelést a tünetekkel nem járó bradycardia vagy a 60 szívverés/perc, illetve azt meghaladó nyugalmi pulzusszám elérését követően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni az 1. táblázatnak megfelelően, amennyiben az klinikailag indokolt, gyakoribb ellenőrzés mellett. • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni, amennyiben nem azonosítható olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely hozzájárulhat a bradycardia kialakulásához. • Az Alunbrig alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, amennyiben a bradycardia 6 Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás ismételten jelentkezik. CPK-szint emelkedése CPK 3. vagy 4. fokozatú emelkedése (> 5,0 x ULN) ? 2. fokozatú izomfájdalommal vagy izomgyengeséggel • Az Alunbrig-kezelést az emelkedett CPK-szint ? 1. fokozatáig (? 2,5 × ULN) vagy a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd ugyanazzal a dózissal kell folytatni. • Amennyiben a CPK 3. vagy 4. fokozatú emelkedése újra jelentkezik ? 2. fokozatú izomfájdalommal vagy izomgyengeséggel, az Alunbrig-kezelést az emelkedett CPK-szint ? 1. fokozatáig (? 2,5 × ULN), illetve a kiindulási állapot eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni. Lipáz- vagy amilázszint emelkedése Lipáz vagy amiláz 3. fokozatú emelkedése (> 2,0 x ULN) • Az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni az ? 1. fokozat (? 1,5 × ULN) vagy a kiindulási értékek eléréséig, majd ugyanazzal a dózissal kell folytatni. • Amennyiben a lipáz vagy amiláz 3. fokozatú emelkedése újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést a ? 1. fokozat (? 1,5 × ULN), illetve a kiindulási állapot eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni. Lipáz vagy amiláz 4. fokozatú emelkedése (> 5,0 x ULN) • Az Alunbrig-kezelést a ? 1. fokozat (? 1,5 × ULN) eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni. Májtoxicitás Az alanin-aminotranszfe ráz (ALAT) vagy aszpartát-aminotrans zferáz (ASAT) ? 3. fokozatú emelkedése (> 5,0 × ULN) ? 2 × ULN bilirubin érték mellett • Az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek vagy az ? 3 × ULN eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni. Az ALAT, illetve az ASAT ? 2. fokozatú emelkedése (> 3 × ULN) az összbilirubin egyidejű > 2 × ULN fokozatú emelkedésével cholestasis és haemolysis nélkül • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás Hyperglykaemia 3. fokozat (nagyobb, mint 250 mg/dl, illetve 13,9 mmol/l) vagy annál magasabb fokozat esetén • Amennyiben az optimális gyógyszeres kezeléssel nem biztosítható a megfelelő hyperglykaemiás kontroll, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni a megfelelő hyperglykaemiás kontroll biztosításáig. A kiindulási érték elérését követően az Alunbrig-kezelést az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni, vagy véglegesen abba kell hagyni. Látászavar 2. vagy 3. fokozat • Az Alunbrig-kezelést a 1. fokozat vagy a kiinduló értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni. 4. fokozat • Az Alunbrig-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Egyéb mellékhatások 3. fokozat • Az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd azonos dózisszinttel kell folytatni. • Amennyiben a 3. fokozatú esemény újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni, vagy véglegesen abba kell hagyni. 4. fokozat • Az Alunbrig-kezelést a kiindulási értékek eléréséig fel kell függeszteni, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni. • Amennyiben a 4. fokozatú esemény újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni a kiindulási értékek eléréséig, majd az 1. táblázatnak megfelelően a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni, vagy véglegesen abba kell hagyni. Bpm = beats per minute (szívverés percenként); CPK = Creatine Phosphokinase (kreatin-foszfokináz); DBP = diastolic blood pressure (diasztolés vérnyomás); SBP = systolic blood pressure (szisztolés vérnyomás); ULN = upper limit of normal (a normálérték felső határa) *A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (Nemzeti Rákellenes Intézet Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumai) alapján osztályozva. 4.0-ás verzió (NCI CTCAE v4). Különleges betegcsoportok Idősek Az Alunbrig 65 éves és annál idősebb betegeknél történő alkalmazásának biztonságosságáról és hatásosságáról rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.8 pont). 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos májkárosodásban (B. osztály a Child-Pugh szerint) szenvedő betegek esetében nincs szükség az Alunbrig dózisának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (C. osztály a Child-Pugh szerint) napi egy alkalommal 60 mg-os csökkentett kezdő dózis 7 napon keresztül, majd naponta egyszer egy 120 mg-os dózis adása javasolt (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ? 30 ml/perc) nincs szükség az Alunbrig dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/min) napi egy alkalommal 60 mg-os csökkentett kezdő dózis 7 napon keresztül, majd naponta egyszer egy 90 mg-os dózis adása javasolt (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket különösen az első héten szoros megfigyelés alatt kell tartani az új, illetve súlyosbodó légzőszervi tünetek miatt, amelyek ITB/pneumonitisre utalnak (pl. nehézlégzés, köhögés stb.) (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Alunbrig biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabbak esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Alunbrig szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Az Alunbrig bevehető étellel vagy anélkül. A grépfrút és a grépfrútlé növelheti a brigatinib plazmakoncentrációit, ezért fogyasztásuk kerülendő (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pulmonalis mellékhatások Súlyos, életveszélyes és halálos légzőszervi mellékhatások, beleértve az ITB/pneumonitis tüneteit is, jelentkezhetnek az Alunbrig-gel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb pulmonalis mellékhatást a kezelés első 7 napján figyelték meg. Az 1-2. fokozatú légzőszervi mellékhatások megszűntek a kezelés felfüggesztését, illetve a dózis módosítását követően. Az életkor növekedése és a krizotinib utolsó és az Alunbrig első dózisa között eltelt rövidebb időköz (kevesebb, mint 7 nap) egymástól függetlenül társult nagyobb számban a pulmonalis mellékhatásokkal. Ezeket a tényezőket figyelembe kell venni az Alunbrig-kezelés megkezdésekor. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében ITB vagy gyógyszer által kiváltott pneumonitis szerepelt, kizárták a pivótális vizsgálatokból. Egyes betegeknél a pneumonitis az Alunbrig-kezelés későbbi szakaszában jelentkezett. A betegeknél különösen a kezelés első hetében monitorozni kell az új, illetve súlyosbodó légzőszervi tüneteket (pl. nehézlégzés, köhögés stb.). A súlyosbodó légúti tünetetekkel járó pneumonitist haladéktalanul ki kell vizsgálni. Pneumonitis gyanúja esetén az Alunbrig adását fel kell függeszteni, és ki kell vizsgálni a beteg tünetei hátterében álló egyéb okokat (pl. tüdőembólia, tumorprogresszió, ill. fertőzéses eredetű tüdőgyulladás). A dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Hypertonia Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél hypertonia jelentkezett (lásd 4.8 pont). A vérnyomást az Alunbrig-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. A hypertoniát a vérnyomás rendezésére szolgáló standard irányelveknek megfelelően kell kezelni. A pulzusszámot gyakrabban kell ellenőrizni azoknál a betegeknél, akiknél nem kerülhető el az ismerten bradycardiát okozó gyógyszer egyidejű alkalmazása. Súlyos hypertonia (? 3. fokozat) esetén az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hypertonia el nem éri az 1. fokozatot, illetve a kiindulási értékeket. A dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Bradycardia Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél bradycardia jelentkezett (lásd 4.8 pont). Az Alunbrig más, ismerten bradycardiát okozó gyógyszerekkel kombinálva csak fokozott óvatossággal alkalmazható. A pulzusszámot és a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. Amennyiben tünetekkel járó bradycardia jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, és értékelni kell az ismerten bradycardiát okozó egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket. A kiindulási értékek elérését követően a dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Életveszélyes bradycardia esetén, amennyiben nem állapítható meg, hogy egy egyidejűleg alkalmazott gyógyszer járult-e hozzá a bradycardia kialakulásához, illetve amennyiben a bradycardia újra jelentkezik, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Látászavar Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél mellékhatásként látászavar jelentkezett (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy minden, a látásukkal kapcsolatos tünetet jelentsenek. A látással kapcsolatos új vagy súlyosbodó tünetek esetében mérlegelni kell szemész szakorvos bevonását, illetve a dózis csökkentését (lásd 4.2 pont). Emelkedett kreatin-foszfokináz (CPK) Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél a CPK-szint emelkedése jelentkezett (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy minden megmagyarázhatatlan eredetű izomfájdalomról, izomérzékenységről vagy izomgyengeségről számoljanak be. CPK-szinteket az Alunbrig-kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell. A CPK-szintemelkedés súlyosságától függően, és ha azt izomfájdalom vagy izomgyengeség kíséri, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, és a dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont). Emelkedett hasnyálmirigyenzim értékek Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél az amiláz- és a lipázszint emelkedése jelentkezett (lásd 4.8 pont). A lipáz- és az amilázszintet rendszeresen ellenőrizni kell az Alunbrig-kezelés alatt. A kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények súlyosságától függően az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni, és a dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás Alunbrig-gel kezelt betegeknél a májenzim értékek (aszpartát-aminotranszferáz, alanin-aminotranszferáz) és bilirubin emelkedése jelentkezett (lásd 4.8 pont). A májfunkciót, beleértve az ASAT-, ALAT- és összbilirubinszintet az Alunbrig-kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően a kezelés első 3 hónapjában 2 hetente vizsgálni kell. Ezt követően rendszeres ellenőrzéseket kell végezni. A kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények súlyosságától függően a kezelést fel kell függeszteni, és a dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont). Hyperglykaemia Alunbrig-gel kezelt betegeknél a szérum glükózszint emelkedése volt megfigyelhető. Az éhomi szérum glükózszintet az Alunbrig-kezelés megkezdése előtt értékelni, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell. Szükség esetén meg kell kezdeni vagy módosítani kell az antihiperglikémiás gyógyszeres kezelést. Amennyiben az optimális egészségügyi ellátással nem biztosítható a hyperglykaemiás kontroll, az Alunbrig-kezelést fel kell függeszteni megfelelő hyperglykaemiás kontroll biztosításáig; a kiindulási értékek elérésekor az 1. táblázatban leírtaknak megfelelően mérlegelni kell a dózis csökkentését, illetve az Alunbrig-kezelés végleges felfüggesztését. Gyógyszerkölcsönhatások Az Alunbrig erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az erős CYP3A-inhibitorok együttes adása nem kerülhető el, az Alunbrig dózisát 180 mg-ról 90 mg-ra, illetve 90 mg-ról 60 mg-ra kell csökkenteni. Az erős CYP3A-inhibitor kezelés felfüggesztése után az Alunbrig-kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amelyet a beteg az erős CYP3A-inhibitor kezelés megkezdése előtt tolerált. Az Alunbrig egyidejű alkalmazását erős, illetve mérsékelt CYP3A-induktorokkal kerülni kell (lásd 4.5 pont). Termékenység A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszert az Alunbrig-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő legalább 4 hónapon keresztül. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnerük van, javasolni kell, hogy a kezelés ideje alatt és az Alunbrig utolsó dózisát követően legalább 3 hónapon keresztül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak (lásd 4.6 pont). Laktóz Az Alunbrig laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Alunbrig kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Alunbrig szedése során olyan mellékhatások jelentkezhetnek, mint a látászavar, szédülés és fáradtság, ezért gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén óvatosság ajánlott. 4.9 Túladagolás Az Alunbrig túladagolásnak nincs speciális antidótuma. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani az esetleges mellékhatások megjelenése (lásd 4.8 pont) és a megfelelő szupportív terápia biztosítása érdekében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerek, amelyek növelhetik a brigatinib plazmakoncentrációját CYP3A-inhibitorok Az elvégzett in vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a brigatinib a CYP3A4/5 szubsztrátja. Egészséges vizsgálati alanyoknál egy erős CYP3A-inhibitor, az itrakonazol, többszöri 200 mg-os napi kétszeri dózisának együttes adása egy egyszeri, 90 mg-os brigatinib dózissal 21%-kal növelte a brigatinib Cmax-értékét, 101%-kal (2-szeresére) az AUC0-INF értéket, illetve 82%-kal (2-szeresére) az AUC0-120 értéket, a 90 mg-os brigatinib dózis önmagában történő alkalmazásához képest. Erős CYP3A-inhibitorok az Alunbrig-gel történő együttes adását, ideértve többek között a vírusellenes gyógyszereket (pl. indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir), makrolid antibiotikumokat (pl. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), gombaellenes készítményeket (pl. ketokonazol, vorikonazol), valamint a nefazodont kerülni kell. Amennyiben az erős CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazása nem kerülhető el, az Alunbrig dózisát körülbelül a felére kell csökkenteni (azaz 180 mg-ról 90 mg-ra, illetve 90 mg-ról 60 mg-ra). Az erős CYP3A-inhibitor kezelés felfüggesztése után az Alunbrig-kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amelyet a beteg az erős CYP3A-inhibitor kezelés megkezdése előtt tolerált. A mérsékelt CYP3A-inhibitorok (pl. a diltiazem és a verapamil) egy élettani alapú farmakokinetikai modell szimulációi alapján hozzávetőlegesen 40%-kal megnövelhetik a brigatinib AUC értékét. Mérsékelt CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség az Alunbrig-dózis módosítására. Az Alunbrig mérsékelt CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A grépfrút és a grépfrútlé is növelheti a brigatinib plazmakoncentrációit, ezért fogyasztásukat kerülni kell (lásd 4.2 pont). CYP2C8-inhibitorok Az elvégzett in vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a brigatinib a CYP2C8 szubsztrátja. Egészséges vizsgálati alanyoknál egy erős CYP2C8 inhibitor, a gemfibrozil, többszöri 600 mg-os napi kétszeri dózisának együttes adása egy egyszeri, 90 mg-os brigatinib dózissal 41%-kal csökkentette a brigatinib Cmax-értékét, 12%-kal az AUC0-INF értéket, illetve 15%-kal az AUC0-120 értéket, a 90 mg-os brigatinib dózis önmagában történő alkalmazásához képest. A gemfibrozil a brigatinib farmakokinetikájára gyakorolt hatása klinikailag nem jelentős, a csökkent brigatinib-expozíció hátterében álló mechanizmus nem ismert. Erős CYP2C8 inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra. P-gp és BCRP-inhibitorok A brigatinib a P-glikoprotein (P-gp) és egy emlőrák rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein – BCRP) in vitro szubsztrátja. Mivel a brigatinib magas oldhatóságot és permeabilitást mutat, a P-gp és a BCRP gátlása várhatóan nem jelent klinikailag jelentős változást a brigatinib szisztémás expozíciójában. P-gp és BCRP-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség az Alunbrig dózisának módosítására. Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a brigatinib plazmakoncentrációját CYP3A-induktorok Egészséges vizsgálati alanyoknál egy erős CYP3A-induktor, a rifampicin, többszöri 600 mg-os napi dózisának együttes adása egy egyszeri, 180 mg-os brigatinib dózissal 60%-kal csökkentette a brigatinib Cmax-értékét, 80%-kal (5-szörösére) az AUC0-INF értéket, illetve 80%-kal (5-szörösére) az AUC0-120 értéket, a 180 mg-os brigatinib dózis önmagában történő alkalmazásához képest. Az erős CYP3A-induktorok, ideértve többek között a rifampicint, karbamazepint, fenitoint, rifabutint, fenobarbitált és a lyukaslevelű orbáncfüvet is, együttes alkalmazása Alunbrig-gel kerülendő. A mérsékelt CYP3A-induktorok egy élettani alapú farmakokinetikai modell szimulációi alapján hozzávetőlegesen 50%-kal csökkenthetik a brigatinib AUC értékét. A mérsékelt CYP3A-induktorok, ideértve többek között az efavirenzet, a modafinilt, a boszentánt, az etravirint és a nafcillint, együttes alkalmazása Alunbrig-gel kerülendő. Gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját a brigatinib módosíthatja CYP3A-szubsztrátok A hepatocitákon elvégzett in vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a brigatinib a CYP3A4 induktora. Szenzitív CYP3A-szubsztrátokkal klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek. A brigatinib csökkentheti az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációit, amelyek lebontását elsősorban a CYP3A végzi. Ezért az Alunbrig egyidejű alkalmazását szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátokkal (pl. alfentanil, fentanil, kinidin, ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz) kerülni kell, mivel csökkentheti azok hatásosságát. Az Alunbrig is indukálhat más enzimeket és transzportereket (pl. CYP2C, P-gp) a CYP3A-indukcióért felelős mechanizmussal azonos módon (pl. pregnán X receptor aktiválás). Transzporter-szubsztrátok A brigatinib egyidejű alkalmazása P-gp- (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin), BCRP- (pl. metotrexát, roszuvasztatin, szulfaszalazin), szerves kation transzporter 1- (OCT1), multidrug és toxin extrúziós fehérje 1- (MATE1) és 2K- (MATE2K) szubsztrátokkal megnövelheti azok plazmakoncentrációját. A betegek szoros ellenőrzése szükséges, amennyiben az Alunbrig-et ezen transzporterek szűk terápiás indexű szubsztrátjaival egyidejűleg alkalmazzák (pl. digoxin, dabigatrán, metotrexát). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az Alunbrig-gel az ajánlott adagolási rendben kezelt betegeknél előforduló leggyakoribb mellékhatások (? 25%) a következők voltak: emelkedett ASAT, emelkedett CPK, hyperglykaemia, emelkedett lipázszint, hyperinsulinaemia, hasmenés, emelkedett ALAT, emelkedett amilázszint, anaemia, hányinger, fáradtság, hypophosphataemia, lymphopenia, köhögés, emelkedett alkalikus foszfatáz, kiütés, emelkedett APTI, myalgia, fejfájás, hypertonia, csökkent fehérvérsejtszám, nehézlégzés és hányás. Az Alunbrig-gel a javasolt adagolási rendben kezelt betegeknél jelentkező leggyakoribb súlyos mellékhatások (? 2%) a daganat progressziójával összefüggő mellékhatások kivételével a tüdőgyulladás, a pneumonitis, a nehézlégzés és a láz voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi adatok három, az ajánlott adagolási rendben történt Alunbrig-kezeléssel végzett klinikai vizsgálat eredményeit foglalják össze, amelyekben a III. fázisú vizsgálat (ALTA 1L) előrehaladott, ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, korábban ALK-célzott terápiában nem részesült betegeknél (N = 136), a II. fázisú vizsgálat (ALTA) ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, korábban krizotinib-kezelés mellett progressziót mutató betegeknél (N = 110), és az I-II. fázisú vizsgálat dóziseszkalációs/expanziós vizsgálat, előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegeknél (N = 28). Ezekben a vizsgálatokban az Alunbrig ajánlott adagjával történő kezelés medián időtartama 21,8 hónap volt. A jelentett mellékhatások felsorolását a 3. táblázat ismerteti a szervrendszerenkénti besorolás, az előnyben részesített kifejezés és a gyakoriság alapján. A gyakoriság definíciói: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat: Az Alunbrig-gel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások (a Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumok (CTCAE) 4.03-as verziójának megfelelően) a 180 mg-os adagolási rend (N = 274) esetén Szervrendszerenk énti besorolás Gyakorisá gi kategória Mellékhatások† minden súlyossági fok Mellékhatások 3-4. fokozat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Pneumoniaa,b Felsőlégúti fertőzés Gyakori Pneumoniaa Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia Lymphopenia Megnövekedett APTI Csökkent fehérvérsejtszám Csökkent neutrofilszám Lymphopenia Gyakori Csökkent vérlemezkeszám Megnövekedett APTI Anaemia Nem gyakori Csökkent neutrofilszám Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperglykaemia Hyperinsulinaemiac Hypophosphataemia Hypomagnesaemia Hypercalcaemia Hyponatraemia Hypokalaemia Étvágycsökkenés Gyakori Hypophosphataemia, hyperglykaemia, Hyponatraemia, Hypokalaemia Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori Álmatlanság Szervrendszerenk énti besorolás Gyakorisá gi kategória Mellékhatások† minden súlyossági fok Mellékhatások 3-4. fokozat Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájásd Perifériás neuropathiae Szédülés Gyakori Memóriazavar Az ízérzés zavara Fejfájásd Perifériás neuropathiae Nem gyakori Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Látászavar f Gyakori Látászavar f Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Bradycardiag QT-megnyúlás az EKG-n Tachycardiah Szívdobogásérzés QT-megnyúlás az EKG-n Nem gyakori Bradycardiag Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertoniai Hypertoniai Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Nehézlégzésj Gyakori Pneumonitisk Pneumonitisk Nehézlégzésj Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Emelkedett lipázszint Hasmenés Emelkedett amilázszint Hányinger Hányás Hasi fájdaloml Székrekedés Stomatitism Emelkedett lipázszint Gyakori Szájszárazság Emésztési zavar Fokozott bélgázképződés Emelkedett amilázszint Hányinger Hasi fájdaloml Hasmenés Nem gyakori Hasnyálmirigy-gyulladás Hányás Stomatitism Emésztési zavar Hasnyálmirigy-gyulladás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Emelkedett ASAT-szint Emelkedett ALAT-szint Emelkedett alkalikus foszfatázszint Gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenázszint Hyperbilirubinaemia Emelkedett ALAT-szint Emelkedett ASAT-szint Emelkedett alkalikus foszfatázszint Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Szervrendszerenk énti besorolás Gyakorisá gi kategória Mellékhatások† minden súlyossági fok Mellékhatások 3-4. fokozat A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütésn Bőrviszketéso Gyakori Száraz bőr Fényérzékenységi reakció Kiütésn Fényérzékenységi reakció Nem gyakori Száraz bőr Bőrviszketéso A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Emelkedett CPK-szint a vérben Myalgiap Ízületi fájdalom Emelkedett CPK-szint a vérben Gyakori Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom Végtagfájdalom Az izmok és az ízületek merevsége Nem gyakori Végtagfájdalom Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom Myalgiap Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Emelkedett szérum kreatininszint Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtságq Ödémar Láz Gyakori Nem szív eredetű mellkasi fájdalom Mellkasi discomfort Fájdalom Fáradtságq Nem gyakori Láz Ödémar Nem szív eredetű mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett koleszterinszint a vérbens Testsúlycsökkenés Nem gyakori Testsúlycsökkenés Szervrendszerenk énti besorolás Gyakorisá gi kategória Mellékhatások† minden súlyossági fok Mellékhatások 3-4. fokozat † A kémiai és laboratóriumi elváltozásokkal kapcsolatos gyógyszermellékhatás kifejezések gyakorisága a kiinduló értéktől eltérő, kóros laboratóriumi értékek gyakoriságai alapján lettek meghatározva. a Az atípusos pneumoniát, a pneumoniát, aspirációs pneumoniát, Cryptococcus által okozott pneumoniát, alsó légúti fertőzést, vírusos alsólégúti fertőzést, tüdőfertőzést foglalja magában b 5. fokozatú eseményeket foglal magában c Fokozat nem értelmezhető d A fejfájást, a sinus eredetű fejfájást, a fejet érintő kellemetlen érzést, a migrént, a tenziós fejfájást foglalja magában e A paraesthesiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, dysaesthesiát, hyperaesthesiát, hypaesthesiát, neuralgiát, perifériás neuropathiát, neurotoxicitást, perifériás motoros neuropathiát, polyneuropathiát, égő érzést, post-herpeticus neuralgiát foglalja magában f A megváltozott mélységélesség érzékelést, cataractát, szerzett színvakságot, diplopiát, zöldhályogot, glaucomát, macula oedémát, fényérzékenységet, photopsiát, retina oedemát, homályos látást, csökkent látásélességet, látótérkiesést, látáskárosodást, üvegtest-leválást, üvegtesti homályt, amaurosis fugaxot (átmeneti, egyoldali látászavar) foglalja magában g A bradycardiát, sinus bradycardiát foglalja magában h A sinus tachycardiát. a tachycardiát, a pitvari tachycardiát és az emelkedett pulzusszámot foglalja magában i Az emelkedett vérnyomást, a diasztolés hypertoniát, a hypertoniát és a szisztolés hypertoniát foglalja magában j A dyspnoét, terhelésre jelentkező dyspnoét foglalja magában k Az intersticiális tüdőbetegséget, pneumonitist foglalja magában l A hasi kellemetlen érzést, hasi puffadást, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, felhasi fájdalmat, epigastrialis kellemetlen érzést foglalja magában mA stomatitis aphthosát, stomatitist, aftás fekélyeket, a száj kifekélyesedését, a szájnyálkahártyán előforduló hólyagképződést foglalja magában n A dermatitis acneiformist, erythemát, exfoliatív bőrkiütést, kiütést, erythemás kiütést, maculás bőrkiütést, makulopapuláris bőrkiütést, papulás bőrkiütést, viszkető bőrkiütést, pustulás bőrkiütést, dermatitist, allergiás dermatitist, kontakt dermatitist, generalizált erythemát, follicularis kiütést, csalánkiütést, gyógyszerkiütést, toxikus bőrkiütést foglalja magában o A bőrviszketést, az allergiás viszketést, a generalizált viszketést, a genitalis viszketést és a vulvovaginalis viszketést foglalja magában p A mozgásszervi eredetű fájdalmat, myalgiát, izomgörcsöt, izommerevséget, izomrángást, mozgásszervi eredetű kellemetlen érzést foglalja magában q Astheniát, fáradtságot foglalja magában r A szemhéj oedemát, az arcoedemát, perifériás oedemát, periorbitalis oedemát, arcduzzanatot, generalizált oedemát, perifériás duzzanatot, angiooedemát, ajakduzzanatot, periorbitalis duzzanatot, bőrduzzanatot, szemhéjduzzanatot foglalja magában s Az emelkedett koleszterin vérszintet és a hypercholesterinemiát foglalja magában Kiemelt mellékhatások leírása A pulmonális mellékhatások Az ALTA 1L vizsgálatban a betegek 2,9%-ánál jelentkezett bármely fokozatú ITB/pneumonitis már a kezelés megkezdésekor (8 napon belül), 3-4. fokozatú ITB/pneumonitis a betegek 2,2%-ánál fordult elő. Halálos kimenetelű ITB/pneumonitis nem fordult elő. Ezenfelül a betegek 3,7%-nál jelentkezett a kezelés során a későbbiekben pneumonitis. Az ALTA vizsgálatban a betegek 6,4%-ánál jelentkezett különböző fokozatú, a pulmonális mellékhatás, többek között ITB/pneumonitis, tüdőgyulladás és nehézlégzés már a kezelés megkezdésekor (9 napon belül, a mellékhatások jelentkezéséig átlagosan eltelt idő: 2 nap); a betegek 2,7%-ánál 3-4. fokozatú, pulmonális mellékhatás jelentkezett, és 1 beteg (0,5%) halálos kimenetelű tüdőgyulladást kapott. Az 1-2. fokozatú pulmonális mellékhatások megjelenését követően az Alunbrig-kezelést felfüggesztették, majd újraindították, illetve csökkentették az Alunbrig dózisát. A korai pulmonális mellékhatások egy emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatban is jelentkeztek a betegeknél (N = 137) (101. vizsgálat), három halálos kimenetelű esetet is ideértve (hypoxia, akut respirációs distressz szindróma és tüdőgyulladás). Ezenfelül az ALTA vizsgálatban a betegek 2,3%-nál a kezelés során a későbbiekben pneumonitis jelentkezett, mely betegek közül 2 betegnek 3. fokozatú pneumonitise volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Idősek Korai pulmonális mellékhatásokat jelentettek a ? 65 éves betegek 10,1%-ánál, szemben a < 65 éves betegek 3,1%-ával. Hypertonia Hypertoniát az Alunbrig-gel kezelt betegek 30%-ánál jelentettek 180 mg-os adagolási rend esetén, ahol a betegek 11%-a 3. fokozatú hypertoniában szenvedett. A 180 mg-os adagolás rend esetében a hypertonia miatti dóziscsökkentés az esetek 1,5%-nál fordult elő. Az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás idővel minden betegnél emelkedett (lásd 4.2 és 4.4 pont). Bradycardia Bradycardiát az Alunbrig-gel kezelt betegek 8,4%-ánál jelentettek a 180 mg-os adagolási rend mellett. Percenként 50 szívverés alatti pulzusszámot a 180 mg-os adagolási rend mellett a betegek 8,4%-ánál jelentettek (lásd a 4.2 és 4.4 pontot). Látászavar A 180 mg-os adagolási rend mellett mellékhatásként látászavarról számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 14%-ánál. Ezek közül három, 3. fokozatú mellékhatást (1,1%) jelentettek, beleértve a makula ödémát és a szürkehályogot. A dózis csökkentése látászavar miatt két betegnél (0,7%) fordult elő a 180 mg-os adagolási rend mellett (lásd 4.2 és 4.4 pont). Perifériás neuropathia A 180 mg-os adagolási rend mellett perifériás neuropathiáról a betegek 20%-ánál számoltak be. A betegek 33%-a valamennyi perifériás neuropathiás mellékhatás esetében javulást mutatott. A perifériás neuropathia mellékhatás átlagos időtartama 6,6 hónap, maximális időtartama 28,9 hónap volt. Emelkedett kreatin-foszfokináz-(CPK) Az ALTA 1L és az ALTA vizsgálatban a 180 mg-os adagolási rend mellett a CPK emelkedéséről számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 64%-ánál. A CPK 3-4. fokozatú emelkedésének előfordulása 18% volt. A CPK-szint emelkedéséig átlagosan 28 nap telt el. A dózis csökkentése a 180 mg-os adagolási rend mellett az emelkedett CPK-szint miatt a betegek 10%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Emelkedett hasnyálmirigyenzim értékek A 180 mg-os adagolási rend mellett az amiláz és a lipáz emelkedéséről számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 47%, illetve 54%-ánál. A 3. és 4. fokozatú emelkedés az amiláz esetében 7,7%, a lipáz esetében pedig 15% volt. Az amilázszint emelkedéséig eltelt átlagos idő 17 nap, a lipázszint emelkedéséig eltelt idő 29 nap volt. A dózis csökkentése a 180 mg-os adagolási rend mellett az emelkedett lipáz- és amilázszint miatt a betegek 4,7%, illetve 2,9%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Emelkedett májenzim értékek 180 mg-os adagolási rend mellett az ALAT és az ASAT emelkedéséről számoltak be az Alunbrig-gel kezelt betegek 49%, illetve a 68%-ánál. A 3. és 4. fokozatú emelkedés az ALAT esetében 4,7%, az ASAT esetében pedig 3,6% volt. A dózis csökkentése a 180 mg-os adagolási rend mellett az emelkedett ALAT és ASAT miatt a betegek 0,7%-ánál, illetve 1,1%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hyperglykaemia A betegek 61%-a tapasztalt hyperglykaemiát. 3. fokozatú hyperglykaemia a betegek 6,6%-ánál jelentkezett. Egyetlen betegnél sem kellett dózist csökkenteni a hyperglykaemia miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01XE43 Hatásmechanizmus A brigatinib egy tirozin-kináz inhibitor, ami az ALK, a c-ros onkogén 1 (ROS1) és az inzulinszerű növekedési faktor 1. receptorát (IGF-1R) célozza meg. A brigatinib az in vitro és az in vivo vizsgálatokban gátolta az ALK autofoszforilációt, illetve a kapcsolódó STAT3 jelölő fehérje ALK-mediált foszforilációját. A brigatinib egereknél gátolta az EML4-ALK-t expresszáló sejtvonalak és a NPM-ALK fúziós fehérjék in vitro proliferációját, továbbá dózisfüggően gátolta az EML4-ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinoma xenograft növekedését. A brigatinib gátolta az EML4-ALK mutáns formáit expresszáló sejtek in vitro és in vivo életképességét az ALK-inhibitor rezisztenciával összefüggésben, ideértve a G1202R-t és az L1196M-t is. Szív-elektrofiziológia A 101. vizsgálatban az Alunbrig QT szakasz megnyújtási potenciálját 123 előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegnél értékelték napi egy 30 mg-240 mg-os brigatinib dózist követően. A kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-változás (Frederica szerinti korrekció) kevesebb, mint 10 msec volt. Az expozíciós QT elemzés szerint a QTc-szakasz megnyúlása nem volt koncentrációfüggő. Klinikai hatásosság és biztonságosság ALTA 1L Az Alunbrig biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált (1:1), nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (ALTA 1L) vizsgálták 275 felnőtt, előrehaladott ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnél, akik korábban nem kaptak ALK-célzott terápiát. A beválogatási kritériumok olyan betegek bevonását tették lehetővé, akiknél egy helyi, általános kezelési vizsgálat alapján ALK-átrendeződést dokumentáltak, és ECOG teljesítmény státuszuk 0-2 volt. Engedélyezett volt legfeljebb 1 korábbi kemoterápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén. Beválaszthatók voltak olyan neurológiailag stabil betegek, akiknél kezelt vagy nem kezelt központi idegrendszeri metasztázis állt fenn, beleértve a leptomeningealis metasztázisokat. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott pneumonitis vagy sugárzásos pneumonitis szerepelt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a következő kezelési csoportokba: Alunbrig 180 mg-os napi dózisban, amit egy 7 napon keresztül tartó, napi egyszeri 90 mg-os bevezető dózis előz meg (N = 137), vagy pedig naponta kétszer 250 mg krizotinib per os (N = 138). A randomizált betegeket az agyi metasztázisok (fennálló, nem fennálló) és a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre korábban alkalmazott kemoterápia (igen, nem) alapján csoportosították. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival, röv. PFS) volt a RECIST v1.1-nek (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) megfelelően, egy vakosított független felülvizsgáló bizottság (Blinded Independent Review Committee, röv. BIRC) értékelése alapján. A vizsgálat további végpontjai között szerepelt a BIRC által értékelt, megerősített objektív válaszarány (objective response rate, röv. ORR); a terápiás válasz időtartama (duration of response, röv. DOR); a válaszadásig eltelt idő; a betegség megfékezésének aránya (disease control rate, röv. DCR); az intrakraniális ORR; az intrakraniális PFS és az intrakraniális DOR. A vizsgáló orvos által értékelt végpontok közé tartozott a PFS és a teljes túlélés. A demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzők az ALTA 1L vizsgálatban a következők voltak: az átlagéletkor 59 év volt (27-89 éves tartományban; a betegek 32%-a 65 éves vagy annál idősebb volt), 59% fehér bőrű és 39% ázsiai, 55% nő, 39% ECOG PS 0 és 56% ECOG PS 1, 58% soha nem dohányzó, 93% IV. stádiumú, 96% adenocarcinoma szövettanú, 30% központi idegrendszeri metasztázis a kiinduláskor, 14% kapott korábban agyi sugárkezelést és 27% kapott korábban kemoterápiát. A mellkason kívüli metasztázisok előfordulási helye az agy (a betegek 30%-a), a csont (a betegek 31%-a) és a máj (a betegek 20%-a) volt. A relatív dózisintenzitás mediánja Alunbrig esetében 97%, krizotinib esetében 99% volt. A 11 hónapos medián utánkövetési időtartamnál az Alunbrig kezelési karon elvégzett elsődleges elemzés során az ALTA 1L vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, jelezve a BIRC által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulását. A 24,9 hónapos medián utánkövetési időtartamnál az Alunbrig kezelési karon elvégzett, a protokollban előírt hatásossági elemzés képezte a vizsgálat eredményeinek alapját (4. táblázat és 1. ábra). 4. táblázat: Az ALTA IL vizsgálat hatásossági eredményei (kezelési szándék szerinti ITT populáció) Hatásossági paraméter Alunbrig N = 137 Krizotinib N = 138 Utánkövetés időtartamának mediánértéke (hónap) 24,9 (tartomány: 0-34,1) 15,2 (tartomány: 0,1-36) Elsődleges hatásossági paraméterek PFS (BIRC) Eseményeket tapasztaló betegek száma, n (%) 63 (46%) 87 (63%) Progresszív betegség, n (%) 56 (40,9%) a 82 (59,4%) b Halálozás, n (%) 7 (5,1%) 5 (3,6%) Mediánérték (hónap) (95%-os CI) 24 (18,5;NB) 11 (9,2;12,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,49 (0,35;0,68) Lograng p-értékc < 0,0001 Másodlagos hatásossági paraméterek Megerősített objektív válaszarány (BIRC) Responderek, n (%) (95%-os CI) 101 (73,7%) (65,5;80,9) 85 (61,6%) (52,9;69,7) p-értékc,d 0,0342 Teljes válasz, % 14,6% 8,7% Részleges válasz, % 59,1% 52,9% Megerősített válasz időtartama (BIRC) Mediánérték (hónap) (95%-os CI) NB (19,4;NB) 13,8 (9,3;20,8) Teljes túlélés Események száma, n (%) 33 (24,1) 37 (26,8) Mediánérték (hónap) (95%-os CI) NB (NB;NB) NB (NB;NB) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,92 (0,57;1,47) Lograng p-értékd 0,7710 BIRC = vakosított független felülvizsgáló bizottság; NB = nem becsülhető meg; CI = konfidencia intervallum a 2 olyan beteget is beleszámolva, akik palliatív agyi sugárkezelést kaptak b 8 olyan beteget is beleszámolva, akik palliatív agyi sugárkezelést kaptak c Stratifikálva a kiinduláskori izolált központi idegrendszeri metasztázisok megléte, valamint a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén alkalmazott korábbi kemoterápia alkalmazása szerint, a lograng--próbához, illetve a Cochran-Mantel-Haenszel-próbához d Cochran-Mantel-Haenszel-próbából 1. ábra: A BIRC által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje az ALTA 1L vizsgálatban Az 5. táblázat összefoglalja az intrakraniális hatásosság BIRC általi értékelését a RECIST v1.1-nek megfelelően a kiinduláskor bármilyen agyi metasztázissal rendelkező betegeknél és a mérhető agyi metasztázissal (? 10 mm legnagyobb átmérő) rendelkező betegeknél. 5. táblázat: A BIRC által értékelt intrakraniális hatásosság az ALTA 1L vizsgálat betegeinél Hatásossági paraméter Kiinduláskor mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegek Alunbrig N = 18 Krizotinib N = 23 Megerősített intrakraniális objektív válaszarány Responderek, n (%) (95%-os CI) 14 (77,8%) (52,4;93,6) 6 (26,1%) (10,2;48,4) p-értéka,b 0,0014 Teljes válasz % 27,8% 0 Részleges válasz % 50% 26,1% Megerősített intrakraniális válasz időtartamac Mediánérték (hónap) (95%-os CI) NB (5,7;NB) 9,2 (3,9;9,2) Kiinduláskor bármilyen agyi metasztázissal rendelkező betegek Alunbrig N = 47 Crizotinib N = 49 Megerősített intrakraniális objektív válaszarány Responderek, n (%) (95%-os CI) 31 (66%) (50,7;79,1) 8 (16,3%) (7,32;29,7) p-értéka,b < 0,0001 Teljes válasz % 44,7% 4,1% Részleges válasz % 21,3% 12,2% Megerősített intrakraniális válasz időtartamac Mediánérték (hónap) (95%-os CI) 24 (16,9;NB) 9,2 (3,9;NB) Intrakraniális PFSd Eseményeket tapasztaló betegek száma, n (%) 21 (44,7%) 32 (65,3%) Progresszív betegség, n (%) 21 (44,7%) e 29 (59,2%) f Halálozás, n (%) 0 3 (6,1%) Mediánérték (hónap) (95%-os CI) 24 (13;NB) 5,6 (3,7;7,5) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,31 (0,17;0,56) Lograng p-értékc < 0,0001 CI = konfidencia intervallum; NB = nem becsülhető meg a Stratifikálva a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén alkalmazott korábbi kemoterápia alkalmazása szerint, a lograng--próbához, illetve a Cochran-Mantel-Haenszel-próbához b Cochran-Mantel-Haenszel-próbából c Az első megerősített intrakraniális válasz dátumától az intrakraniális betegségprogresszió (új intrakraniális léziók, intrakraniális céllézió átmérőjének növekedése ? 20% a nadirtól számítva, vagy intrakraniális nem cél léziók egyértelmű progressziója) vagy a halálozás vagy a cenzorálás dátumáig mérve d A randomizálás dátumától az intrakraniális betegségprogresszió (új intrakraniális léziók, intrakraniális céllézió átmérőjének növekedése ? 20% a nadirtól számítva, vagy intrakraniális nem cél léziók egyértelmű progressziója) vagy a halálozás vagy a cenzorálás dátumáig mérve e 1 olyan beteget is beleszámolva, aki palliatív agyi sugárkezelést kapott f 2 olyan beteget is beleszámolva, akik palliatív agyi sugárkezelést kaptak ALTA Az Alunbrig biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált (1:1), nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (ALTA) tanulmányozták 222 felnőtt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnél, akik a krizotinib mellett progressziót mutattak. A beválogatási kritériumok lehetővé tették olyan betegek bevonását, akiknél validált vizsgálat alapján ALK-átrendeződést dokumentáltak, ECOG teljesítmény státuszuk 0-2 volt, és előzetesen kemoterápiás kezelést kaptak. Ezenkívül amennyiben neurológiai státuszuk stabil volt, és nem volt szükségük a kortikoszteroid dózis növelésére, bevonásra kerültek központi idegrendszeri áttétes betegek is. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség vagy gyógyszer által kiváltott pneumonitis szerepelt, kizárták. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a következő kezelési csoportokba: Alunbrig 90 mg-os napi dózisban (90 mg-os adagolási rend, N = 112), illetve 180 mg-os napi dózisban, amit egy 7 napon keresztül tartó, napi egyszeri 90 mg-os bevezető dózis előz meg (180 mg-os adagolási rend, N = 110). A követés medián időtartama 22,9 hónap volt. A randomizált betegeket az agyi metasztázisok (fennálló, nem fennálló) és a krizotinib-kezelésre adott legjobb korábbi válasz (teljes vagy részleges válasz, bármely egyéb válasz/ismeretlen) alapján csoportosították. A vizsgálat elsődleges végpontja az objektív válaszarány (objective response rate, röv. ORR) volt a RECIST v1.1-nek (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) megfelelően, a vizsgálatvezető orvos értékelése alapján. A vizsgálat további végpontjai között szerepelt egy független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee, röv. IRC) által értékelt, megerősített ORR; a válaszadásig eltelt idő; a progressziómentes túlélés (progression free survival, röv. PFS); a terápiás válasz időtartama (duration of response, röv. DOR); az átlagos túlélés; illetve az intrakraniális ORR és az intrakraniális DOR, egy IRC értékelése alapján. A demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzők az ALTA vizsgálatban a következők voltak: az átlagéletkor 54 év volt (18 - 82 éves tartományban; a betegek 23%-a 65 éves vagy annál idősebb volt), 67% fehér bőrű és 31% ázsiai, 57% nő, 36% ECOG PS 0 és 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS2, 60% soha nem dohányzó, 35% korábban dohányzó, 5% jelenleg is dohányzó, 98% IV. stádiumú, 97% adenocarcinomában szenvedett és 74% kemoterápián átesett beteg. A mellkason kívüli metasztázisok leggyakoribb előfordulási helye 69%-ban az agy (mely betegek 62%-a korábban agyi sugárkezelést kapott), 39%-ban a csont és 26%-ban a máj volt. Az ALTA elemzés hatásossági eredményeit a 6. táblázat összegzi, a Kaplan-Meier (KP) görbét a vizsgáló által értékelt PFS-re vonatkozóan pedig a 2. ábra szemlélteti. 6. táblázat: Az ALTA vizsgálat hatásossági eredményei (kezelési szándék szerinti ITT populáció) Hatásossági paraméter Vizsgáló általi értékelés IRC általi értékelés 90 mg-os adagolási rend* N = 112 180 mg-os adagolási rend† N = 110 90 mg-os adagolási rend* N = 112 180 mg-os adagolási rend† N = 110 Objektív válaszarány (%) 46% 56% 51% 56% CI ‡ (35; 57) (45; 67) (41; 61) (47; 66) Válaszadásig eltelt idő Mediánérték (hónap) 1,8 1,9 1,8 1,9 Terápiás válasz időtartama Mediánérték (hónap) 12,0 13,8 16,4 15,7 95%-os CI (9,2; 17,7) (10,2; 19,3) (7,4; 24,9) (12,8; 21,8) Progressziómentes túlélés Mediánérték (hónap) 9,2 15,6 9,2 16,7 95%-os CI (7,4; 11,1) (11,1; 21) (7,4; 12,8) (11,6; 21,4) Teljes túlélés Mediánérték (hónap) 29,5 34,1 NA NA 95%-os CI (18,2; NB) (27,7; NB) NA NA 12-hónapos túlélés valószínűsége (%) 70,3% 80,1% NA NA CI = Konfidencia intervallum; NB = nem becsülhető meg; NA = nem értelmezhető *Naponta egyszer 90 mg-os adagolási rend †180 mg naponta egyszer 7 napos, bevezető 90 mg-os napi egyszeri adaggal ‡A vizsgáló által értékelt ORR konfidencia intervallum 97,5%, az IRC által értékelt ORR konfidencia intervalluma 95% 2. ábra: Vizsgáló által értékelt szisztémás progressziómentes túlélés: ITT populáció kezelési csoport szerint (ALTA) Rövidítések: ITT = Intent-to-treat (kezelési szándék szerinti) Megjegyzés: A progressziómentes túlélést a kezelés megkezdésétől a betegség progressziójának első megnyilvánulásáig, vagy a beteg haláláig eltelt időként határozták meg, attól függően, melyik következett be előbb. *Naponta egyszer 90 mg-os adagolási rend †180 mg naponta egyszer 7 napos bevezető 90 mg-os napi egyszeri adaggal Az intrakraniális ORR és az intrakraniális válasz IRC általi értékelését az ALTA vizsgálatban részt vevő, kiinduláskor mérhető agyi metasztázisokkal rendelkező (? 10 mm legnagyobb átmérő) betegeknél a 7. táblázat összegzi. 7. táblázat: Intrakraniális hatásosság az ALTA vizsgálatban a kiinduláskor mérhető metasztázisokkal rendelkező betegeknél Az IRC által értékelt hatásossági paraméterek Kiinduláskor mérhető agyi metasztázisokkal rendelkező betegek 90 mg-os adagolási rend* (N = 26) 180 mg-os adagolási rend† (N = 18) Intrakraniális objektív válaszarány (%) 50% 67% 95%-os CI (30; 70) (41; 87) Intrakraniális betegség megfékezésének aránya (%) 85% 83% 95%-os CI (65; 96) (59; 96) Intrakraniális válasz időtartama‡ , Mediánérték (hónap) 9,4 16,6 95%-os CI (3,7; 24,9) (3,7; NB) %CI = Konifdencia intervallum NB = nem becsülhető meg *Naponta egyszer 90 mg-os adagolási rend †180 mg naponta egyszer 7 napos bevezető 90 mg-os napi egyszeri adaggal ‡Az eseményekhez tartozik az intrakraniális betegség progressziója (új léziók, az intrakraniális céllézió átmérőjének ? 20%-os növekedése a legkedvezőbb értékhez viszonyítva, illetve az intrakraniális nem célléziók nem egyértelmű progressziója) és a halál. A kiinduláskor agyi metasztázissal rendelkező betegeknél az intrakraniális betegség megfékezésének aránya a 90 mg-os kezelésben részesülő karon (N = 81) 77,8% (95%-os CI: 67,2-86,3) volt, illetve 85,1% (95%-os CI: 75-92,3) volt a 180 mg-ot kapó karon (N = 74). 101. vizsgálat Egy különálló, dóziskereső vizsgálatban 25, ALK-pozitív nem-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, krizotinib kezelés mellett progressziót mutató betegnek adtak naponta egyszer 180 mg Alunbrig-et 7 napon keresztül napi egyszeri 90 mg-os bevezető adagolási rendben. Közülük 19 beteg mutatott a vizsgáló által értékelt és megerősített objektív választ (76%; 95%-os CI: 55, 91) és a terápiás válasz Kaplan Meier (KP) görbe által becsült medián időtartama a 19 válaszadónál 26,1 hónap volt (95%-os CI: 7,9, 26,1). A Kaplan Meier (KP) görbe medián progressziómentes túlélés (PFS) 16,3 hónap volt (95%-os CI: 9,2, NE) és a teljes túlélés 12-hónapos valószínűsége 84,0% volt (95%-os CI: 62,8, 93,7). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Alunbrig vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőcarcinoma (kissejtes és nem-kissejtes carcinoma) indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A 101. vizsgálatban egyszeri orális brigatinib (30-240 mg) dózis adását követően betegeknél a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges középidő (Tmax) 1-4 óra volt. Egyszeri dózis adását követően, dinamikus egyensúlyi állapotban, a szisztémás expozíció a napi egyszeri 60-240 mg-os dózistartományban a dózissal arányos volt. Ismételt adagolásnál mérsékelt felhalmozódás volt megfigyelhető (átlagos, mértani felhalmozódási arány: (1,9 - 2,4). A brigatinib mértani egyensúlyi állapotban mért átlagos Cmax-értéke 90 mg-os és 180 mg-os napi egyszeri dózisban 552, ill. 1452 ng/ml | 
