Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió Tiszta, színtelen vagy sárgás színű, látható részecskéktől mentes oldat. Az oldat pH-ja: 3,8-4,2. Ozmolalitás: kb. 280 mOsmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg rokurónium-bromidot tartalmaz milliliterenként. 50 mg rokurónium-bromidot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag: 1,64 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid nátrium-acetát-trihidrát tömény ecetsav (a pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A rokurónium-bromid felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (érett újszülött kortól serdülőkorig [0-tól 18 éves korig]) adjuvánsként javallott az általános anesztéziában a tracheális intubálás megkönnyítésére rutin szekvenciás indukció során, és a vázizomzat ellazítására műtét közben. Felnőtteknél a rokurónium-bromid a tracheális intubálás megkönnyítésére gyors szekvenciás indukció során is javallott, és mint adjuváns, az intenzív terápiás osztályokon az intubálás és a mechanikus lélegeztetés megkönnyítésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Más neuromuscularis blokkolókhoz hasonlóan a rokurónium-bromid csak az ilyen típusú gyógyszerekkel történő kezelésben jártas, és azok hatását ismerő, tapasztalt klinikus által vagy felügyelete mellett alkalmazható. A többi neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan, a rokurónium-bromid dózisát minden betegnél egyénileg kell meghatározni. A dózis megállapításánál figyelembe kell venni az anesztéziás megoldást, a műtét várható időtartamát, a szedálás módját, a mesterséges lélegeztetés várható időtartamát, az anesztézia során adagolt egyéb gyógyszerekkel esetlegesen jelentkező kölcsönhatásokat és a beteg állapotát. A neuromuscularis blokk fennállásának és megszűnésének nyomon követésére megfelelő neuromuscularis monitorozás alkalmazása javasolt. Az inhalációs anesztetikumok fokozzák a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását. Ez a hatás azonban csak akkor válik klinikailag relevánssá az anesztézia során, amikor a gáznemű komponensek szöveti koncentrációja eléri az interakcióhoz szükséges szintet. Következésképpen, a hosszan (1 óránál tovább) tartó, inhalációs anesztéziával végzett beavatkozások alatt a rokurónium-bromidot kisebb fenntartó dózisban, alacsonyabb frekvenciával vagy lassabb infúzióval kell adagolni (lásd 4.5 pont). Felnőtt betegeknél az alábbi adagolási ajánlások általános irányelvként szolgálhatnak a tracheális intubáláshoz és izomrelaxáláshoz, rövid vagy hosszan tartó sebészi beavatkozások, és intenzív terápiás osztályon való alkalmazás során. Sebészeti beavatkozások Tracheális intubálás A rutin anesztézia során alkalmazott standard intubációs dózis 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid, amelyet követően 60 másodpercen belül csaknem minden betegnél kialakulnak a megfelelő intubációs körülmények. A tracheális intubálás megkönnyítésére alkalmazott gyors szekvenciás indukcióhoz 1,0 mg/ttkg rokurónium-bromid-dózis ajánlott, amelyet követően 60 másodpercen belül csaknem minden betegnél kialakulnak a megfelelő intubációs körülmények. Amennyiben 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid-dózissal végeznek gyors szekvenciás indukciót, az intubálás 90 másodperccel a rokurónium-bromid beadását követően javasolt. Császármetszés anesztéziája esetén a rokurónium-bromiddal történő gyors szekvenciás indukcióhoz a 4.6 pontban leírtaknak megfelelően kell eljárni. Nagyobb dózisok alkalmazása Egyes betegeknél szükségessé válhat nagyobb dózisok választása; klinikai vizsgálatok során a rokurónium-bromid alkalmazása 2 mg/ttkg kezdő dózisig nem mutatott összefüggést a cardiovascularis hatások gyakoriságának vagy súlyosságának növekedésével. A rokurónium-bromid ilyen nagy dózisban csökkenti a hatás beállásának időpontját, és fokozza a hatástartamot (lásd 5.1 pont). Fenntartó dózis A javasolt fenntartó dózis 0,15 mg/ttkg rokurónium-bromid; hosszan tartó inhalációs anesztézia esetén a rokurónium-bromid dózisát 0,075-0,1 mg/ttkg kell csökkenteni. A fenntartó dózist célszerű akkor beadni, amikor az izomrángás erőssége eléri a kontrollérték 25%-át, vagy amikor a négy stimulusból álló sorozatra (train of four, TOF) 2-3 válasz érkezik. Folyamatos infúzió Ha a rokurónium-bromidot folyamatos infúzióban adagolják, akkor telítő dózisként 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid adása javasolt, majd a neuromuscularis blokk megszűnésekor javasolt csak a fenntartó infúziós dózis indítása. Az infúzió sebességét úgy kell beállítani, hogy az izomrángások erőssége a kontrollérték 10%-án állandósuljon vagy a TOF-stimulációra 1-2 válasz érkezzen. Felnőtt betegeknél, intravénás anesztézia során ilyen mértékű neuromuscularis blokk fenntartásához 0,3-0,6 mg/ttkg/óra adagolási sebesség szükséges, míg inhalációs anesztézia során 0,3-0,4 mg/ttkg/óra. A neuromuscularis blokád mértékét folyamatosan ellenőrizni kell, mivel az infúzió adagolási sebessége betegenként, és az alkalmazott anesztéziás módszertől függően eltérő. Gyermekek és serdülők Újszülöttek (0-27 nap), csecsemők (28 nap-2 hónap), kisgyermekek (3-23 hónap) gyermekek (2-11 év) és serdülők (12-17 év) esetén rutin anesztézia során a javasolt intubáló dózis és fenntartó dózis hasonló a felnőttekéhez. Az egyszeri intubáló dózis hatásának időtartama azonban hosszabb lesz az újszülötteknél és a csecsemőknél, mint a gyermekeknél (lásd 5.1 pont). Folyamatos infúzió gyermekgyógyászati alkalmazása esetén, a gyermekkorú (2-11 év) betegeket kivéve, az infúzió sebessége a felnőttekével azonos. A 2-11 éves gyermekeknél nagyobb infúziós sebesség válhat szükségessé. Ennek megfelelően, gyermekeknél (2-11 év) kezdetben a felnőttekével megegyező infúziós sebesség ajánlott, amelyet aztán úgy kell beállítani, hogy az anesztézia során az izomrángások erőssége a kontrollérték 10%-án állandósuljon vagy a TOF-stimulációra 1-2 válasz érkezzen. A rokurónium-bromiddal történő gyors szekvenciás indukció gyermekgyógyászati alkalmazásával kapcsolatban korlátozott a tapasztalat. A rokurónium-bromid gyermekgyógyászati betegeknél ezért nem javasolt a tracheális intubálás megkönnyítésére gyors szekvenciás indukció során. Idős betegek, máj- és/vagy epebetegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek Idős, illetve máj- és/vagy epebetegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek standard intubációs dózisa 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid. Azoknál a betegeknél, akiknél megnyúlt hatástartam várható, a gyors szekvenciás indukció javasolt dózisa 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid. Az anesztéziás módszertől függetlenül a fenti betegek javasolt fenntartó dózisa 0,075-0,1 mg/ttkg rokurónium-bromid, a javasolt infúziós adagolási sebesség pedig 0,3-0,4 mg/ttkg/óra (lásd Folyamatos infúzió). (Lásd még 4.4 pont.) Túlsúlyos és elhízott betegek Túlsúlyos és elhízott (az ideálisnál 30%-kal vagy ennél is nagyobb testtömeggel rendelkező) betegek esetében a dózist csökkenteni kell, az ideális testtömeget figyelembe véve. Intenzív terápiás beavatkozások Tracheális intubálás Tracheális intubáláshoz a sebészeti beavatkozásoknál fent leírt dózisokat kell alkalmazni. Fenntartó dózis 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid telítő dózissal ajánlott indítani, majd folyamatos infúzióval folytatni, amint az izomrángások erőssége eléri a kontrollérték 10%-át, vagy a TOF-stimulációra újra megjelenik 1-2 válasz. Az adagolást mindig egyénileg kell a beteghez igazítani. Felnőtt betegeknél a 80-90%-os neuromuscularis blokk (1-2 válasz a TOF-stimulációra) fenntartásához javasolt kezdeti infúziós sebesség 0,3-0,6 mg/ttkg/óra az adagolás első órájában, amit a következő 6-12 órában az egyéni válasznak megfelelően csökkenteni kell. Ezt követően az egyéni dózisszükséglet már viszonylag állandó marad. Kontrollos klinikai vizsgálatokban nagy betegek közti eltérés mutatkozott az infúzió adagolási sebességben; az átlagos adagolási sebesség 0,2-0,5 mg/ttkg/óra volt a szervi elégtelenség természetétől és mértékétől, a kísérő gyógyszereléstől, valamint a betegek egyedi jellemzőitől függően. A betegek optimális, egyéni kontrolljához a neuromuscularis transzmisszió monitorozása erősen javasolt. Legfeljebb 7 napig tartó adagolást vizsgáltak. Különleges betegcsoportok A biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiányában a rokurónium-bromid nem javasolt gyermekgyógyászati és idős betegek intenzív terápiás mechanikus lélegeztetésének megkönnyítésére. Az alkalmazás módja A rokurónium-bromid intravénásan alkalmazandó, bolus injekció vagy folyamatos infúzió formájában (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a rokurónium-bromid bénítja a légzőizmokat, a megfelelő spontán légzés visszatértéig a légzés támogatása feltétlenül szükséges. Mint minden neuromuscularis blokkoló alkalmazása esetén, fontos előre felmérni az intubálást nehezítő tényezőket, különösen, ha a rokurónium-bromidot gyors szekvenciás indukciós technika részeként alkalmazzák. Más neuromuscularis blokkolókhoz hasonlóan a rokurónium-bromid alkalmazása esetén is jelentettek reziduális kurarizációt. A reziduális kurarizáció okozta komplikációk megelőzése érdekében az extubálás csak a neuromuscularis blokád elégséges megszűnését követően ajánlott. Idős (65 éves vagy idősebb) betegeknél a reziduális neuromuscularis blokád kockázata megnőhet. Figyelembe kell venni egyéb tényezőket is, amelyek reziduális kurarizációt okozhatnak az extubálás után, a posztoperatív szakaszban (pl. gyógyszerkölcsönhatások és a beteg állapota). Amennyiben nem standard része a klinikai gyakorlatnak, reverzáló készítmény alkalmazása (pl. szugammadex vagy acetilkolinészteráz-inhibitorok) megfontolandó, főleg akkor, ha a reziduális kurarizáció előfordulása valószínű. A neuromuscularis blokkolók esetén nagy arányban számoltak be keresztérzékenységről, ezért amikor csak lehetséges, a rokurónium-bromid alkalmazása előtt a más neuromuscularis blokkolókra való túlérzékenységet ki kell zárni. Érzékenységet mutató betegeknél a rokurónium-bromid csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges. Azoknál a betegeknél, akik az általános anesztézia során túlérzékenységi reakciót tapasztalnak, a beavatkozást követően a más neuromuscularis blokkolókra való túlérzékenységet is ki kell vizsgálni. A rokurónium emelkedett pulzusszámot okozhat. Általánosságban az izomrelaxánsok hosszas, intenzív terápiás osztályos alkalmazását követően elhúzódó paralysist és/vagy vázizomgyengeséget jegyeztek fel. A neuromuscularis blokád esetleges elhúzódásának, illetve a túladagolás megelőzésének érdekében különösen ajánlott a neuromuscularis transzmisszió folyamatos monitorozása az izomrelaxánsok alkalmazása közben. Ezen túlmenően gondoskodni kell a beteg számára megfelelő fájdalomcsillapításról és szedációról. Továbbá, az izomrelaxánsok individuális beállítását olyan gyakorlott klinikusnak, vagy az ő felügyelete alatt kell végezni, aki jól ismeri azok hatásait és a megfelelő monitorozási technikákat. Myopathiát rendszeresen jelentettek olyan eseteket követően, amikor más, nem depolarizáló neuromuscularis blokkolókat hosszú ideig alkalmaztak intenzív osztályos ellátás során, kortikoszteroidokkal együtt. Ezért azoknál a betegeknél, akik neuromuscularis blokkolót és kortikoszteroidot is kapnak, a neuromuscularis blokkolót a lehető legrövidebb ideig szabad csak alkalmazni. Ha szuxametóniumot alkalmaznak az intubáláshoz, a rokurónium-bromid beadását késleltetni kell mindaddig, amíg a beteg klinikailag vissza nem tér a szuxametónium által kiváltott neuromuscularis blokádból. Mivel a rokurónium-bromid mindig egyéb készítményekkel együttesen kerül alkalmazásra, és mivel az anesztézia során még az ismert kiváltó tényezők hiányában is fennáll a malignus hyperthermia kockázata, a kezelőorvosoknak az anesztézia megkezdése előtt ismerniük kell a korai tüneteket, a megerősítő diagnózist és a malignus hyperthermia kezelését. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a rokurónium-bromid nem kiváltó tényezője a malignus hyperthermiának. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a rokurónium-bromid alkalmazása mellett ritkán malignus hyperthermia eseteket figyeltek meg; az ok-okozati összefüggést azonban nem bizonyították. Az alábbi állapotok befolyásolhatják a rokurónium-bromid farmakokinetikáját és/vagy farmakodinamikáját: Máj- és/vagy epebetegség, veseelégtelenség Mivel a rokurónium a vizelettel és az epével is kiválasztódik, a rokurónium-bromidot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik máj- és/vagy epebetegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvednek. Ezeknél a betegcsoportoknál 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid-dózisok mellet elhúzódó hatást figyeltek meg. Megnyúlt keringési idő A megnyúlt keringési idővel járó állapotok, például a cardiovascularis betegségek, az időskor és a megnövekedett eloszlási térfogattal járó oedemás elváltozások a hatás későbbi beállásával járhatnak. A hatástartam szintén meghosszabbodhat a csökkent plazma-clearance következtében. Neuromuscularis betegségek Más neuromuscularis blokkolóhoz hasonlóan a rokurónium-bromidot is fokozott óvatossággal kell alkalmazni neuromuscularis betegségben szenvedő vagy polyomyelitisen átesett betegeknél, mivel ilyen esetekben a neuromuscularis blokkolókra adott válasz nagymértékben eltérhet a megszokottól. Az eltérés mértékében és irányában nagy szórás tapasztalható. Myasthenia gravisban, vagy myasthenia- (Eaton-Lambert) szindrómában szenvedő betegeknél nagymértékű hatásokat eredményezhet a rokurónium-bromid kis dózisa is, ezért a dózist a válasz függvényében titrálni kell. Hypothermia Hypothermiában végzett műtéteknél a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatása fokozódik, és a blokád fennállása elhúzódik. Elhízás Más neuromuscularis blokkolókhoz hasonlóan elnyújtott hatás és a spontán izomműködés lassabb helyreállása következhet be elhízott betegeknél, amennyiben a rokurónium-bromid dózisát az aktuális testtömegre számítják ki. Égések Ismert, hogy az égési sérülteknél rezisztencia alakul ki a nem depolarizáló neuromuscularis blokkolókkal szemben. Ajánlott a dózis titrálása a válasz eléréséig. A rokurónium-bromid hatását esetlegesen fokozó állapotok Hypokalaemia (pl. súlyos hányást, hasmenést és vizelethajtó terápiát követően), hypermagnesaemia, hypocalcaemia (masszív transzfúzió után), hypoproteinaemia, dehidráció, acidózis, hypercapnia, cachexia. A súlyos elektrolitzavarokat, a vér pH-eltolódását vagy a dehidrációt ezért lehetőleg korrigálni kell. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A rokurónium-bromid jelentős hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Mivel a rokurónium-bromidot általános anesztézia esetén adjuvánsként alkalmazzák, az ambuláns betegeknél az általános anesztéziát követő esetekre előírt szokásos óvintézkedéseket kell alkalmazni. A rokurónium-bromid által okozott neuromuscularis blokk teljes megszűnését követő első 24 órában nem javasolt az esetlegesen veszélyes gépek használata és a gépjárművezetés. 4.9 Túladagolás Túladagolás vagy elhúzódó neuromuscularis blokk esetén tovább kell folytatni a beteg légzéstámogatását és szedációját. Két lehetőség van a neuromuscularis blokád megszüntetésére: (1) Felnőtteknél szugammadex adható az erőteljes (profundus) és mély blokád esetén. A szugammadex dózisa a neuromuscularis blokád szintjétől függ. (2) Acetilkolin-észteráz-inhibitor (például neosztigmin, edrofónium, piridosztigmin) vagy szugammadex adható megfelelő dózisban, ha már a spontán helyreállás elkezdődött. Ha az acetilkolin-észteráz-inhibitor nem képes visszafordítani a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását, a lélegeztetést a spontán légzés visszatértéig folytatni kell. Újabb dózis acetilkolin-észteráz-inhibitor alkalmazása veszélyes lehet. Állatkísérletekben a cardiovascularis funkció cardialis összeomláshoz vezető, súlyos depressziója nem jelentkezett a 750 × ED90 (135 mg/ttkg rokurónium-bromid) kumulatív dózisú beadásáig. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az alábbi gyógyszerekről kimutatták, hogy befolyásolják a nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók hatásának mértékét és/vagy időtartamát: Más gyógyszerek hatása a rokurónium-bromidra Fokozott hatás - A halogenizált inhalációs anesztetikumok fokozzák a rokurónium-bromid neuromuscularis blokádját. A hatás csak a fenntartó dózisnál válik észlelhetővé (lásd 4.2 pont). A blokád acetilkolinészteráz-inhibitorokkal történő megszüntetését szintén gátolhatja. - Nagy dózisú tiopentál, metohexitál, ketamin, fentanil, gamma-hidroxibutirát, etomidát és propofol. - Más, nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók. - Szuxametóniummal történő intubálást követően (lásd 4.4 pont). - Kortikoszteroidok hosszú távú együttes alkalmazása rokurónium-bromiddal intenzív ellátás keretében elhúzódó neuromuscularis blokádot és myopathiát eredményezhet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Egyéb gyógyszerek: - Antibiotikumok: aminoglikozidok, linkozamidok, polipeptid antibiotikumok, acilamino-penicillin antibiotikumok, tetraciklinek, nagy dózisú metronidazol. - Diuretikumok, tiamin, MAO-gátlók, kinidin és kinin izomerje, protamin, adrenerg-blokkolók, magnéziumsók, kalciumcsatorna-blokkolók és lítiumsók, lokális anesztetikumok (iv. lidokain, epidurális bupivakain), valamint fenitoin vagy béta-blokkolók akut alkalmazása. Rekurarizációt jelentettek aminoglikozidok, linkózamid, polipeptid antibiotikumok és acilamino-penicillin antibiotikumok, kinidin, kinin és magnéziumsók posztoperatív alkalmazása után (lásd 4.4 pont). Csökkent hatás - Neosztigmin, edrofónium, piridosztigmin, aminopiridin származékok. - Kortikoszteroidok, fenitoin vagy karbamazepin előzetes krónikus alkalmazása. - Noradrenalin, azatioprin (csak átmeneti és korlátozott hatás), teofillin, kalcium-klorid, kálium-klorid. - Proteáz-inhibitorok (gabexát, ulinasztatin). Változó hatások - Más, nem depolarizáló neuromuscularis blokkolók a rokurónim-bromiddal együtt csökkenthetik vagy fokozhatják a neuromuscularis blokádot az alkalmazás sorrendjétől és az alkalmazott neuromuscularis blokkolótól függően. - Szuxametónium rokurónium-bromidot követő adása fokozhatja vagy csökkentheti a rokurónium-bromid neuromuscularis blokkoló hatását. A rokurónium-bromid hatása más gyógyszerekre A rokurónium-bromidot lidokainnal kombinálva a lidokain hatása gyorsabban állhat be. Gyermekek és serdülők Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A fent leírt felnőttekre vonatkozó gyógyszerkölcsönhatásokat, valamint a különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket (lásd 4.4 pont) gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazás során is figyelembe kell venni. 6.2 Inkompatibilitások A rokurónium-bromid fizikai inkompatibilitást mutat az alábbi hatóanyagokat tartalmazó oldatokkal: amfotericin, amoxicillin, azatioprin, cefazolin, kloxacillin, dexametazon, diazepám, enoximon, eritromicin, famotidin, furoszemid, hidrokortizon-nátrium-szukcinát, inzulin, intralipid, metohexitál, metilprednizolon, prednizolon-nátrium-szukcinát, tiopentál, trimetoprim és vankomicin. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Ha a rokurónium-bromidot olyan infúziós szereléken keresztül juttatják be, amit más gyógyszer beadására is használnak, fontos, hogy a szereléket megfelelően átöblítsék (pl. 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal) a rokurónium-bromid és olyan gyógyszer beadása között, amellyel kimutatták a rokurónium-bromid inkompatibilitását, vagy amellyel a kompatibilitás nem igazolt. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik az injekció beadási helyén kialakuló fájdalom/reakció, az életfunkciók megváltozása és az elhúzódó neuromuscularis blokk. A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók, valamint az ezzel járó tünetek. Lásd a táblázat alatti magyarázatokat is. A mellékhatásokat az előfordulási gyakoriságuk alapján az alábbi kategóriákba soroljuk: Nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (? 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A mellékhatások táblázatos felsorolása MedDRA szervrendszer szerinti besorolás Ajánlott terminológia1 Nem gyakori/ritka2 Nagyon ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylaxiás reakciók Anaphylactoid reakciók Anaphylaxiás sokk Anaphylactoid sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Petyhüdt paralysis Szembetegségek és szemészeti tünetek Mydriasis3 Fixált pupillák3 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek Hypotonia Keringésösszeomlás és sokk Kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angioneuroticus oedema Urticaria Bőrkiütés Erythemás bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség4 Szteroid myopathia4 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyógyszer-hatástalanság Csökkent gyógyszerhatás/terápiás válasz Fokozott gyógyszerhatás/terápiás válasz Fájdalom az injekció beadási helyén Az injekció beadási helyén jelentkező reakció Arc oedema Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elhúzódó neuromuscularis blokád Késleltetett helyreállás az anesztéziából Légúti szövődmények az anesztézia következtében 1 A gyakoriságok becslése a forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből és az általános irodalmi adatokból származnak. 2 A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó adatok nem adják meg az esetek előfordulásának pontos számát. Emiatt a gyakoriságok öt helyett két kategóriába kerültek elosztásra. 3 A vér-agy gát (Blood-Brain Barrier-BBB) permeabilitásának lehetséges megnövekedésével vagy integritásának megváltozásával összefüggésben. 4 Intenzív terápiás osztályon történő hosszú távú alkalmazást követően. Anaphylaxia Bár nagyon ritkán, de a neuromuscularis blokkolókkal szemben (a rokurónium-bromidot is beleértve), beszámoltak anaphylaxiás reakciókról. Az anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók a következők: bronchospasmus, cardiovascularis elváltozások (pl. hypotonia, tachycardia, a keringés összeomlása - sokk) és bőrelváltozások (pl. angio-oedema, urticaria). Ezek közül néhány eset halálos kimenetelű volt. A reakciók esetleges súlyossága miatt mindig gondolni kell előfordulásukra, és meg kell tenni a szükséges óvintézkedéseket. Mivel ismert, hogy a neuromuscularis blokkolók lokális (az injekció beadási helyén) és szisztémás hisztamin-felszabadulást okozhatnak, alkalmazásukkor mindig számításba kell venni az injekció beadási helyén kialakuló viszketés és erythematosus reakciók és/vagy generalizált hisztaminoid (anaphylactoid) reakciók (lásd feljebb az anaphylaxiás reakcióknál) lehetséges előfordulását. Klinikai vizsgálatokban 0,3-0,9 mg/ttkg rokurónium-bromid gyors, bolusban történő beadását követően csak enyhe emelkedés mutatkozott a plazma átlagos hisztaminszintjében. Elhúzódó neuromuscularis blokád A nem depolarizáló blokkoló készítmények csoportjára adott leggyakoribb mellékhatás a gyógyszer farmakológiai hatásának időbeli megnyúlása a szükséges időtartamon túl. Ez a vázizomzat gyengeségétől a súlyos és elhúzódó bénulásáig terjedhet, légzési elégtelenséget vagy apnoet okozva. Myopathia Az intenzív terápiás ellátás során a különböző neuromuscularis blokkolók kortikoszteroidokkal történő együttadásakor myopathiát jelentettek (lásd 4.4 pont). Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók Az anesztézia gyors szekvenciás indukciója során beszámoltak az injekció beadása közbeni fájdalomról, különösen, ha a beteg még nem vesztette el teljesen az eszméletét, és kiváltképpen, ha propofolt alkalmaztak indukciós gyógyszerként. Klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik propofollal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézián estek át, 16%-ban jegyeztek fel az injekció beadása közbeni fájdalmat, míg ezen érték kevesebb mint 0,5% volt a fentanillal vagy tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézián átesetteknél. Gyermekek és serdülők Rokurónium-bromidot (1 mg/ttkg dózisig) kapott gyermekgyógyászati betegek (n = 704) bevonásával végzett 11 klinikai vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy a tachycardia mint mellékhatás 1,4%-os gyakorisággal fordult elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok, egyéb kvaterner ammónium-vegyületek ATC-kód: M03AC09 Hatásmechanizmus A rokurónium-bromid gyorsan ható, közepes hatástartamú, nem depolarizáló neuromuscularis blokkoló, amely a hatáscsoportjára (kurariform) jellemző összes jellegzetes farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik. A motoros véglemezek nikotinérzékeny kolinreceptoraiért verseng. Hatását az acetilkolin-észteráz-inhibitorok, pl. a neosztigmin, az edrofónium és a piridosztigmin, ellensúlyozzák. Farmakodinámiás hatások Intravénás anesztéziánál az ED90 (a nervus ulnaris stimulációjára fellépő hüvelykujjrángás 90%-os blokkolásához szükséges dózis) kb. 0,3 mg/ttkg. Az ED95 csecsemőknél alacsonyabb (0,25 mg/ttkg), mint felnőtteknél (0,35 mg/ttkg) és gyermekeknél (0,40 mg/ttkg). A klinikai hatástartam (a kontroll rángáserősség 25%-ának spontán helyreállásig eltelt idő) 0,6 mg/ttkg dózis mellett 30-40 perc. A teljes hatástartam (a kontroll rángáserősség 90%-ának spontán helyreállásig eltelt idő) 50 perc. A rokurónium-bromid 0,6 mg/ttkg bolus dózisával elérhető helyreállási index (a rángáserősség 25-ről 75%-ra való visszaállásának középideje) 14 perc. Alacsonyabb dózisú, 0,3-0,45 mg/ttkg rokurónium-bromid (1-1,5-szeres ED90) adagolása mellett lassabban alakul ki a hatás és rövidebb ideig tart. Nagyobb, 2 mg/ttkg dózisok esetén a klinikai hatástartam 110 perc. Intubálás rutin anesztézia során 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid (az ED90 2-szerese intravénás anesztézia esetén) iv. adagolását követően a legtöbb betegnél már 60 másodpercen belül előállnak az intubáláshoz szükséges körülmények, amelyek a betegek 80%-ánál kiválónak mondhatók. A bármilyen sebészi beavatkozáshoz szükséges általános izombénulás 2 percen belül beáll. 0,45 mg/ttkg rokurónium-bromid adagolása után 90 másodperccel az intubálás feltételei már elfogadhatóak. Gyors szekvenciás indukció Propofollal vagy fentanil/tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézia során megfelelő intubálási feltételek érhetők el 60 másodpercen belül a betegek 93, illetve 96%-ánál 1,0 mg/ttkg rokurónium-bromid beadását követően. A körülmények az esetek 70%-ában kiválónak minősíthetők. Ezzel a dózissal a klinikai időtartam megközelíti az 1 órát, amikor már a neuromuscularis blokád biztonságosan visszafordítható. 0,6 mg/ttkg rokurónium-bromid beadását követően propofollal vagy fentanil/tiopentállal végzett gyors szekvenciás indukciós anesztézia során megfelelő intubálási feltételek érhetők el 60 másodpercen belül a betegek 81, illetve 75%-ánál. 1,0 mg/ttkg-ot meghaladó rokurónium-bromid-dózisok esetén az intubálás feltételei már nem javulnak számottevően, a hatástartam azonban megnyúlik. Az ED90 4-szeresét meghaladó dózisokat nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők A hatás beállásának átlagos időtartama csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél 0,6 mg/ttkg intubálási dózis esetén valamivel rövidebb, mint felnőtteknél. A gyermekgyógyászati betegcsoportok összehasonlítása azt mutatta, hogy a hatásbeállás átlagos időtartama újszülötteknél és serdülőknél (1,0 perc) valamivel hosszabb, mint csecsemőknél (0,4 perc), kisgyermekeknél (0,6 perc) és gyermekeknél (0,8 perc). A relaxáció időtartama és a helyreállásig eltelt idő gyermekeknél rövidebb, mint csecsemőknél és felnőtteknél. Gyermekgyógyászati korcsoportokat összehasonlítva a T3 ismételt megjelenésének átlagos időtartama elhúzódóbb újszülötteknél (56,7 perc) és csecsemőknél (60,7 perc), mint kisgyermekeknél (45,4 perc), gyermekeknél (37,6 perc) és serdülőknél (42,9 perc). A hatásbeállás átlagos időtartama (SD) és a klinikai hatástartam a 0,6 mg/ttkg rokurónium kezdő intubációs dózist* követően szevoflurán/nitrogén-oxid és izoflurán/nitrogén-oxid (fenntartó) anesztézia alatt a gyermekgyógyászati betegek csoportjainál A teljes blokád megjelenéséig eltelt idő (perc)** A T3 ismételt megjelenéséig eltelt idő (perc)** Újszülöttek (0-27 nap) n = 10 0,98 (0,62) 56,69 (37,04) n = 9 Csecsemők (28 nap-2 hónap) n = 11 0,44 (0,19) n = 10 60,71 (16,52) Kisgyermekek (3-23 hónap) n = 28 0,59 (0,27) 45,46 (12,94) n = 27 Gyermekek (2-11 év) n = 34 0,84 (0,29) 37,58 (11,82) Serdülők (12-17 év) n = 31 0,98 (0,38) 42,90 (15,83) n = 30 *5 másodpercen belül beadott rokurónium-dózis. **A rokurónium intubációs dózis beadásának befejezésétől számítva. Idős betegek, valamint máj- és/vagy epebetegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek A rokurónium-bromid 0,15 mg/ttkg-os fenntartó dózisának hatástartama enflurán és izoflurán anesztézia során meghosszabbodhat idős és máj- és/vagy vesebetegségben szenvedő betegeknél (kb. 20 perc), az egészséges kiválasztó funkciókkal rendelkező, és intravénás anesztéziában részesülő betegekhez képest (kb. 13 perc) (lásd 4.2 pont). Kumulatív hatást (a hatástartam progresszív növekedése) nem figyeltek meg, ha a fenntartó dózis ismétlése a javasolt szinten történik. Intenzív terápiás ellátás Az intenzív terápiás osztályokon alkalmazott folyamatos infúzió felfüggesztését követően a 0,7-es TOF-ráta eléréséig terjedő idő függ az infúzió felfüggesztésekor tapasztalható neuromuscularis blokád mértékétől. Egy 20 óráig vagy még tovább tartó folyamatos infúzió után a TOF-stimuláció utáni T2, és a 0,7-es TOF-ráta elérése közti időtartam középértéke 1,5 (1-5) óra többszörös szervi elégtelenségben nem szenvedő betegeknél, és 4 (1-25) óra többszörös szervi elégtelenségben szenvedők esetén. Cardiovascularis műtétek Cardiovascularis műtétekre előjegyzett betegeknél a leggyakrabban előforduló cardiovascularis változások a maximális blokád elérése közben, 0,6-0,9 mg/ttkg rokurónium-bromid adagolása után a következők: enyhe és klinikailag jelentéktelen, maximum 9%-os szívfrekvencia-emelkedés és maximum 16%-os artériás középnyomás-emelkedés a kontrollértékhez képest. Az izomrelaxáció visszafordítása A rokurónium hatása ellensúlyozható szugammadexszel, acetilkolin-észteráz-inhibitorokkal, mint pl. neosztigmin, edrofónium és piridosztigmin. A szugammadex adható rutin reverzálás esetén (1-2 poszttetániás számtól a T2 ismételt megjelenéséig), vagy azonnali reverzáláskor (3 perccel a rokurónium-bromid beadását követően). A T2 ismételt megjelenésekor vagy a klinikai helyreállás első tüneteinek jelentkezésekor acetilkolin-észteráz-inhibitorok (neosztigmin, piridosztigmin vagy edrofónium) adásával ellensúlyozható a rokurónium-bromid hatása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás és elimináció A rokurónium-bromid egyszeri intravénás bolus dózisa utáni plazmakoncentráció időbeli változásának görbéje három exponenciális fázisból áll. Egészséges felnőtteknél az átlagos eliminációs felezési idő 73 (66-80) perc (95%-os CI), a látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 203 (193-214) ml/ttkg, a plazma-clearance pedig 3,7 (3,5-3,9) ml/ttkg/perc. A rokurónium a vizelettel és az epével választódik ki. A vizelettel ürülő mennyiség 12-24 órán belül megközelíti a 40%-ot. Radioaktívan jelölt rokurónium-bromid injekció beadását követően 9 nappal a jelölés átlagosan 47%-ban a vizeletben, 43%-ban a székletben mutatható ki. Megközelítőleg 50% változatlan formában ürül. Biotranszformáció A plazmában metabolitok nem lelhetők fel. Gyermekek és serdülők A rokurónium-bromid farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél (n = 146) 0-17 éves korig egy populációs analízis során értékelték, amelyhez két, szevofluránnal (indukció) és izofluránnal/nitrogén oxiddal (fenntartó) végzett, anesztéziát magába foglaló klinikai vizsgálat összesített farmakokinetikai adatait használták. Azt találták, hogy minden farmakokinetikai paraméter lineárisan változik a testtömeggel, melyet hasonló clearance jellemez (l/óra/ttkg). Az eloszlási térfogat (l/ttkg) és az eliminációs felezési idő (óra) a korral (évek) csökken. A tipikus gyermekgyógyászati farmakokinetikai paraméterek korcsoportonként az alábbi táblázatban kerülnek összefoglalásra: A rokurónium-bromid becsült PK paraméterei (átlag [SD]) jellegzetes gyermekgyógyászati betegeknél a szevoflurán és nitrogén-oxid (indukció) és izoflurán/nitrogén-oxid (fenntartó) anesztézia alatt A betegek életkortartománya PK paraméterek Újszülöttek (0-27 nap) Csecsemők (28 nap-2 hónap) Kisgyermekek (3-23 hónap) Gyermekek (2-11 év) Serdülők (12-17 év) Clearance (l/ttkg/óra) 0,31 (0,07) 0,30 (0,08) 0,33 (0,10) 0,35 (0,09) 0,29 (0,14) Eloszlási térfogat (l/ttkg) 0,42 (0,06) 0,31 (0,03) 0,23 (0,03) 0,18 (0,02) 0,18 (0,01) Eliminációs felezési idő t1/2 béta (óra) 1,1 (0,2) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 0,7 (0,2) 0,8 (0,3) Idős betegek, valamint máj- és/vagy epebetegségben és/vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek Kontrollos vizsgálatokban idős és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazma-clearance csökkent, de a legtöbb vizsgálatban ez nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet. Májbetegségben szenvedő betegeknél az átlagos eliminációs felezési idő 30 perccel meghosszabbodik, és az átlagos plazma-clearance 1 ml/ttkg/perccel csökken (lásd 4.2 pont.). Intenzív terápiás ellátás Ha a rokurónium-bromidot 20 órán át vagy még tovább mechanikus ventilláció megkönnyítésére alkalmazzák folyamatos infúzióban, az átlagos eliminációs felezési idő és a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző átlagos (látszólagos) eloszlási térfogat megnő. Kontrollos klinikai vizsgálatokban nagy betegek közti eltérés mutatkozott, amely összefüggésben állt a (többszörös) szervi elégtelenség természetével és súlyosságával, valamint a betegek egyedi jellemzőivel. Többszervi elégtelenségben szenvedő betegeknél az átlagos (± SD) eliminációs felezési idő 21,5 (± 3,3) óra, a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző látszólagos eloszlási térfogat 1,5 (± 0,8) l/ttkg, a plazma-clearance pedig 2,1 (± 0,8) ml/ttkg/perc volt. (Lásd 4.2 pont.) 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán dózist kellően meghaladó, a klinikai alkalmazásban kis jelentőséggel bíró dózisoknál észleltek hatásokat. Nincs megfelelő állatmodell, amely utánozhatná az intenzív terápiás osztályon kezelt beteg általában rendkívül komplex klinikai állapotát. Ezért az rokurónium-bromid intenzív terápiás osztályon folytatott, mechanikus ventilláció elősegítésére történő alkalmazásának biztonságossága főként klinikai vizsgálatokból származó eredményeken alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat brómbutil gumidugóval és lepattintható alumínium védőlappal lezárt, I-es típusú, színtelen injekciós üvegbe töltve. Kiszerelés: 10 db injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk 0,5 mg/ml és 2,0 mg/ml névleges koncentrációban a Rocuronium Kalceks a következő oldatokkal kompatibilis: 0,9%-os nátrium-klorid, 5%-os glükóz, 5%-os glükóz sóoldatban, injekciókhoz való steril víz és ringer-laktát oldat. A beadást az összekeverés után azonnal meg kell kezdeni, és 24 órán belül be kell fejezni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Hűtőszekrényen kívüli tárolás: A készítmény legfeljebb 25 °C-on, maximum 12 hétig tárolható, utána meg kell semmisíteni. Szobahőmérsékleten való tárolás után a készítmény nem tehető vissza a hűtőszekrénybe. A tárolás ideje nem haladhatja meg a lejárati időt. A gyógyszer hígítás és első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg: 2 év Hígítás után: A 6.6 pontban felsorolt infúziós folyadékok valamelyikével hígított készítmény fizikai és kémiai stabilitása 30 oC-on 72 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Riga, LV-1057 Lettország Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23479/01 10 × I-es típusú injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 22. 14 OGYÉI/39759/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rokurónium-bromid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek nem utalnak direkt vagy indirekt káros hatásokra a terhesség, az embrionális/foetalis fejlődés, a szülés vagy a születés utáni fejlődés tekintetében. A rokurónium-bromid terhes nőknek történő felírásakor körültekintően kell eljárni. Császármetszés Császármetszésen áteső betegeknél a rokurónium-bromid alkalmazható a gyors szekvenciás indukciós technika részeként, feltéve, hogy nincsenek az intubálást várhatóan nehezítő körülmények, és kellő dózisú anesztetikumot kap a beteg, vagy szuxametóniummal segített intubálást követően. A rokurónium-bromid 0,6 mg/ttkg dózisban alkalmazva azonban lehetséges, hogy az intubáláshoz elégséges állapotot csak az alkalmazást követően 90 perccel biztosítja. Ez a dózis biztonságosnak bizonyult császármetszésen áteső, vajúdó nőknél. A rokurónium-bromid nem befolyásolja az Apgar-pontokat, a magzati izomtónust vagy a cardiorespiratorikus adaptációt. Köldökzsinórból vett vérminták vizsgálata alapján nyilvánvaló, hogy csak korlátozott mennyiségű rokurónium-bromid jut át a placentába, ami az újszülöttnél nem vezet klinikai mellékhatásokhoz. Megjegyzés 1: 1,0 mg/ttkg-os dózisokat vizsgáltak már gyors szekvenciás indukcióban, de császármetszés során még nem. Ezért ebben a betegcsoportban csak a 0,6 mg/ttkg dózis alkalmazása javasolt. Megjegyzés 2: A neuromuscularis blokkolók indukálta blokádból való helyreállás gátolt vagy elégtelen lehet azoknál betegeknél, akik terhességi toxémia miatt magnéziumsókat kapnak, mivel a magnéziumsók fokozzák a neuromuscularis blokádot. Ezért ezeknél a betegeknél a rokurónium-bromid dózisát csökkenteni kell, és az észlelt reakció alapján kell titrálni. Szoptatás Nem ismert, hogy a rokurónium-bromid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek során az anyatejben nem volt szignifikáns a rokurónium-bromid szintje. A rokurónium-bromid szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek humán adatok.. A rokurónium-bromidot csak abban az esetben szabad szoptató nőnek adni, ha az eljáró orvos megítélése szerint az előnyök meghaladják a kockázatokat. Egyszeri dózis beadását követően a szoptatás felfüggesztése javasolt a rokurónium eliminációs felezési idejének ötszöröséig, azaz körülbelül 6 órán keresztül. Termékenység A készítmény termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. | 
