Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Famvir 125 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "FV", a másik oldalán "125" jelöléssel ellátva. Famvir 250 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "FV", a másik oldalán "250" jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPhoenix Labs Unlimited Company Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Famvir 125 mg filmtabletta: 125 mg famciklovirt tartalmaz filmtablettánként. Famvir 250 mg filmtabletta: 250 mg famciklovirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): Famvir 125 mg filmtabletta: 26,85 mg vízmentes laktózt tartalmaz filmtablettánként. Famvir 250 mg filmtabletta: 53,69 mg vízmentes laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Famvir 125 mg és 250 mg filmtabletta: Filmtabletta mag: magnézium-sztearát hidroxipropilcellulóz karboximetilkeményítő-nátrium (A-típusú) vízmentes laktóz Bevonat: Opadry OY-S-28924: makrogol 4000 makrogol 6000 titán-dioxid (E 171) hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Varicella zoster vírus (VZV) fertőzések - herpes zoster A Famvir javallatai * a herpes zoster és a herpes zoster ophthalmicus akut kezelése egészséges immunrendszerű felnőtteknél (lásd 4.4 pont), * a herpes zoster kezelése csökkent immunitású felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Herpes simplex vírus (HSV) fertőzések - herpes genitalis A Famvir javallatai * herpes genitalis első és recidív epizódjainak kezelése egészséges immunrendszerű felnőtteknél, * recidív herpes genitalis epizódok kezelése csökkent immunitású felnőtteknél, * recidív herpes genitalis szuppressziója egészséges immunrendszerű és csökkent immunitású felnőtteknél. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat, azon HSV-fertőzött betegeknél, akik HIV-fertőzéstől eltérő okból csökkent immunitásúak (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Herpes zoster és herpes zoster ophthalmicus egészséges immunrendszerű felnőtteknél Naponta háromszor 500 mg, hét napon keresztül. A kezelést a herpes zoster vagy a herpes zoster ophthalmicus diagnózisának felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni. Herpes zoster csökkent immunitású felnőtteknél Naponta háromszor 500 mg, tíz napig. A kezelést a herpes zoster diagnózisának felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni. Herpes genitalis egészséges immunrendszerű felnőtteknél A herpes genitalis első epizódja: naponta háromszor 250 mg, öt napig. A kezelés megkezdése a herpes genitalis első epizódjának diagnosztizálása után a lehető leghamarabb javasolt. A recidív herpes genitalis epizódok kezelése: naponta kétszer 125 mg, öt napig. A kezelés megkezdése a prodromális tünetek (pl. bizsergés, viszketés, égő érzés, fájdalom) vagy a léziók megjelenése után a lehető leghamarabb javasolt. Recidív herpes genitalis csökkent immunitású felnőtteknél Recidív herpes genitalis epizód kezelése: naponta kétszer 500 mg, hét napig. A kezelés megkezdése a prodromális tünetek (pl. bizsergés, viszketés, égő érzés, fájdalom) vagy a léziók megjelenése után a lehető leghamarabb javasolt. Recidív herpes genitalis szuppressziója egészséges immunrendszerű felnőtteknél Naponta kétszer 250 mg. A szuppresszív kezelést a recidíva gyakoriságának és súlyosságának ismételt felmérése érdekében maximum 12 hónapig tartó, folyamatos antivirális kezelés után fel kell függeszteni. Az újbóli értékelés minimális periódusának két recidívát kell tartalmaznia. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség továbbra is jelentős, a szuppresszív kezelés újból elkezdhető. Recidív herpes genitalis szuppressziója csökkent immunitású felnőtteknél Naponta kétszer 500 mg. Károsodott veseműködésű betegek Mivel a penciklovir csökkent clearance-e összefügg a kreatinin-clearance-szel mért veseműködéssel, ezért a károsodott veseműködésű betegeknél különösen oda kell figyelni az adagokra. A károsodott veseműködésű felnőtt betegekre vonatkozó ajánlott adagolást az 1. sz. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Dózis ajánlás károsodott veseműködésű felnőtt betegek esetén Javallat és nominális adagolási rend Kreatinin-clearance [ml/perc] Módosított adagolás Herpes zoster egészséges immunrendszerű felnőtteknél naponta háromszor 500 mg, 7 napig ? 60 naponta háromszor 500 mg, 7 napig 40 - 59 naponta kétszer 500 mg, 7 napig 20 - 39 naponta egyszer 500 mg, 7 napig < 20 naponta egyszer 250 mg, 7 napig Hemodializált betegek minden dialízis után 250 mg, 7 napig Herpes zoster csökkent immunitású felnőtteknél naponta háromszor 500 mg, 10 napig ? 60 naponta háromszor 500 mg, 10 napig 40 - 59 naponta kétszer 500 mg, 10 napig 20 - 39 naponta egyszer 500 mg, 10 napig < 20 naponta egyszer 250 mg, 10 napig Hemodializált betegek minden dialízis után 250 mg, 10 napig Herpes genitalis egészséges immunrendszerű felnőtteknél - herpes genitalis első epizódja naponta háromszor 250 mg, 5 napig ? 40 naponta háromszor 250 mg, 5 napig 20 - 39 naponta kétszer 250 mg, 5 napig < 20 naponta egyszer 250 mg, 5 napig Hemodializált betegek minden dialízis után 250 mg, 5 napig Herpes genitalis egészséges immunrendszerű felnőtteknél - recidív herpes genitalis epizód kezelése naponta kétszer 125 mg, 5 napig ? 20 naponta kétszer 125 mg, 5 napig < 20 naponta egyszer 125 mg, 5 napig Hemodializált betegek minden dialízis után 125 mg, 5 napig Herpes genitalis csökkent immunitású felnőtteknél - recidív herpes genitalis epizód kezelése naponta kétszer 500 mg, 7 napig ? 40 naponta kétszer 500 mg, 7 napig 20 - 39 naponta egyszer 500 mg, 7 napig < 20 naponta egyszer 250 mg, 7 napig Hemodializált betegek minden dialízis után 250 mg, 7 napig Recidív herpes genitalis szuppressziója egészséges immunrendszerű felnőtteknél naponta kétszer 250 mg ? 40 naponta kétszer 250 mg 20 - 39 naponta kétszer 125 mg < 20 naponta egyszer 125 mg Hemodializált betegek minden dialízis után 125 mg Recidív herpes genitalis szuppressziója csökkent immunitású felnőtteknél naponta kétszer 500 mg ? 40 naponta kétszer 500 mg 20 - 39 naponta egyszer 500 mg < 20 naponta egyszer 250 mg Hemodializált betegek minden dialízis után 250 mg Károsodott veseműködésű, hemodializált betegek Mivel egy 4 órás hemodialízis a plazma penciklovir-koncentrációk akár 75%-os csökkenését eredményezte, ezért a famciklovirt közvetlenül a dialízis után kell adni. A hemodializált betegekre vonatkozó javasolt adagolási rendet az 1. táblázat tartalmazza. Károsodott májműködésű betegek Enyhén vagy közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Súlyosan károsodott májműködésű betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek (? 65 év) Dózismódosítás nem szükséges, hacsak a veseműködés nem károsodott. Gyermekek és serdülők A famciklovir biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja A Famvir az étkezésektől függetlenül bevehető (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A penciklovirrel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Alkalmazása károsodott veseműködésű betegeknél Károsodott veseműködésű betegeknél az adagolás módosítása szükséges (lásd 4.2 és 4.9 pont). Alkalmazása károsodott májműködésű betegeknél A famciklovirt súlyosan károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták. A famciklovirnek aktív metabolitjává, penciklovirré történő átalakulása ezeknél a betegeknél károsodhat, ami alacsonyabb penciklovir plazmakoncentrációkat eredményezhet, és így a famciklovir hatásosságának csökkenése következhet be. Alkalmazása a zoster kezelése esetén A klinikai válaszreakciót gondosan monitorozni kell, különösen a csökkent immunitású betegeknél. Ha a per os kezelésre adott válasz elégtelennek tűnik, akkor mérlegelni kell az intravénás antivirális kezelést. A szövődményes hepes zosterben, azaz visceralis érintettséggel járó, disszeminált zosterben, motoros neuropathiában, encephalitisben szenvedő vagy cerebrovascularis szövődménnyel bíró betegeket intravénás antivirális kezelésben kell részesíteni. Ezen kívül az olyan, legyengült immunrendszerű betegeket, akiknek herpes zoster ophthalmicusuk van, vagy akiknél magas a betegség disszeminációjának és a visceralis szervek érintettségének kockázata, intravénás antivirális kezelésben kell részesíteni. A herpes genitalis transzmissziója A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha tüneteik vannak, kerüljék a közösülést, még akkor is, ha az antivirális kezelés megkezdődött. Az antivirális szerekkel végzett szuppresszív kezelés alatt a víruskirajzás gyakorisága jelentősen lecsökken. A transzmisszió azonban még így is lehetséges. Ezért a famciklovir-kezelés mellett a betegeknek biztonságosabb szexuális gyakorlatot kell folytatniuk. Egyéb Famvir 125 mg és 250 mg filmtabletta: Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal azoknak a betegeknek, akik a Famvir szedése alatt szédülést, aluszékonyságot, zavartságot vagy más, központi idegrendszeri zavart észlelnek, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől vagy a gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás A famciklovir túladagolásával szerzett tapasztalat korlátozott. Túladagolás esetén megfelelő szupportív és tüneti terápiát kell alkalmazni. Ritkán, a kísérőbetegségként vesebetegségben szenvedő betegeknél heveny veseelégtelenségről számoltak be, amikor a famciklovir adagját nem csökkentették a veseműködés mértékének megfelelően. A penciklovir dializálható, a plazmakoncentrációk 4 órás haemodialízist követően kb. 75%-kal csökkennek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek famciklovirre gyakorolt hatásai Klinikailag jelentős kölcsönhatásokat nem azonosítottak. A probenecid egyidejű alkalmazása az eliminációért való kompetíció következtében a famciklovir aktív metbolitjának, a penciklovirnek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Ezért a famciklovirt naponta háromszor 500 mg-os adagban probeneciddel egyidejűleg kezelt betegeknél ellenőrizni kell a toxicitást. Ha a betegek erős szédülést, aluszékonyságot, zavartságot vagy egyéb, központi idegrendszeri zavart észlelnek, akkor a famciklovir adagjának napi háromszor 250 mg-ra történő csökkentését lehet mérlegelni. Ahhoz, hogy a famciklovir aktív metabolitjává, penciklovirré alakuljon át, aldehid-oxidázra van szükség. Kimutatták, hogy a raloxifen in vitro potens inhibitora ennek az enzimnek. A raloxifennel történő együttes alkalmazás befolyásolhatja a penciklovir képződését, és ezzel a famciklovir hatásosságát. Ha a raloxifent famciklovirrel adják együtt, akkor az antivirális kezelés klinikai hatásosságát ellenőrizni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban fejfájást és hányingert jelentettek. Ezek természete rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos volt, és hasonló előfordulási gyakorisággal fordult elő a placebóval kezelt betegeknél. Minden más mellékhatás a forgalomba hozatalt követően derült ki. Annak érdekében, hogy az alább felsorolt összes mellékhatásra vonatkozóan gyakorisági kategóriákhoz jussanak, az összesített globális placebo- vagy aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokat (a Famvir-kar esetén n = 2326) retrospektív módon felülvizsgálták. Az alábbi táblázat az összes, a Famvir forgalomba hozatala óta spontán jelentett, és a szakirodalomban ismertetett esetek alapján határozza meg a mellékhatások becsült gyakoriságát. A mellékhatások (2. táblázat) a gyakoriság feltüntetésével, az alábbi megállapodásnak megfelelően vannak csoportosítva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően kapott, spontán bejelentésekből származó mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: thrombocytopenia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: zavart állapot (főként időseknél) Ritka: hallucinációk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: szédülés Nem gyakori: aluszékonyság (főként időseknél) Nem ismert görcsroham* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: kóros májfunkciós eredmények Ritka: cholestaticus icterus Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert anaphylaxias shock*, anaphylaxias reakciók* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: bőrkiütés, pruritus Nem gyakori: angiooedema (pl. arc oedema, szemhéj oedema, periorbitalis oedema, pharyngealis oedema), urticaria Nem ismert: súlyos bőrreakciók* (pl. erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis), túlérzékenységi vasculitis *A Famvir forgalomba hozatalát követően spontán jelentésekből és szakirodalmi esetismertetésekből származó gyógyszer okozta mellékhatások, melyeket a klinikai vizsgálatok során nem jelentettek. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, ezért gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megbecsülni. Az előfordulási gyakoriság ezért "nem ismert"-ként került besorolásra. Összességében a klinikai vizsgálatokban a csökkent immunitású betegek esetén jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, amiket az egészséges immunrendszerű betegeknél jelentettek. Hányingert, hányást és kóros májfunkciós eredményeket gyakrabban jelentettek, különösen magasabb dózisok esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat. ATC kód: J05AB09 Hatásmechanizmus A famciklovir a penciklovir oralis "prodrug"-ja. A famciklovir in vivo gyorsan átalakul penciklovirré, aminek in vitro herpes simplex vírus (HSV types 1 and 2), varicella zoster vírus (VZV), Epstein-Barr vírus és cytomegalovírus ellenes aktivitása van. A per os adott famciklovir antivirális hatását különféle állatmodelleken igazolták: ez a hatás a penciklovirré történő in vivo átalakulás következménye. A vírussal fertőzött sejtekben a víruseredetű timidin-kináz (TK) foszforilálja a penciklovirt egy monofoszfát formává, ami viszont a celluláris kinázokon keresztül penciklovir-trifoszfáttá alakul át. Ez a trifoszfát a növekvő vírus-DNS-be történő beépülésért a deoxiguanozin-trifoszfáttal kompetitív inhibícióba lépve, gátolja a virális DNS-lánc elongációját, és ezzel állítja le a vírus DNS-ének replikációját. A penciklovir-trifoszfát intracellularis felezési ideje 10 óra a HSV-1-, 20 óra a HSV-2- és 7 óra a VZV-fertőzött sejttenyészetekben. A penciklovirrel kezelt, nem fertőzött sejtekben a penciklovir-trifoszfát koncentrációja éppen hogy csak kimutatható. Ebből következően az emlős gazdasejtekre gyakorolt toxicitás valószínűsége kicsi, és a nem fertőzött sejtekre a penciklovir terápiás koncentrációkban valószínűleg nincs hatással. Rezisztencia Az aciklovirhez hasonlóan a penciklovir rezisztencia is elsősorban a timidin-kináz (TK) gén, és sokkal kisebb mértékben a DNS-polimeráz gén mutációihoz társul, ami az előbbi enzimnek a hiányát vagy megváltozott szubsztrát specificitását eredményezi. A legtöbb, aciklovir-rezisztens HSV és VZV klinikai izolátum penciklovirre is rezisztens, de a kereszt-rezisztencia nem igaz általánosságban. A penciklovirrel (lokális vagy intravénás gyógyszerforma) vagy famciklovirrel egészséges vagy legyengült immunrendszerű betegekkel világszerte végzett 11 klinikai vizsgálat eredményei, köztük olyan vizsgálatoké is, amelyekben a betegeket legfeljebb 12 hónapig kezelték famciklovirrel, a penciklovir-rezisztens izolátumok alacsony összesített gyakoriságát mutatták: 0,2% (2/913) az egészséges immunrendszerű betegek és 2,1% (6/288) a legyengült immunrendszerű betegek esetén. A rezisztens izolátumokat főként a kezelés megkezdésekor vagy a placebo-csoportban találták, és a famciklovirrel vagy penciklovirrel végzett kezelés közben vagy után csak két, legyengült immunrendszerű betegnél alakult ki rezisztencia. Klinikai hatásosság A placebo- és az aktív-kontrollos, mind egészséges, mind pedig legyengült immunrendszerű, nem szövődményes herpes zosteres betegekkel végzett vizsgálatokban a famciklovir hatásosan szüntette meg a léziókat. Egy aktív-kontrollos klinikai vizsgálatban a famciklovirről kimutatták, hogy egészséges immunrendszerű betegeknél hatásos a herpes zoster ophthalmicus kezelésére. A famciklovir egészséges immunrendszerű betegek első herpes genitalis epizódjában való hatásosságát három aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták. Két, egészséges immunrendszerű betegeken végzett placebo-kontrollos, és egy HIV-fertőzött betegeken végzett aktív-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a famciklovir recidív herpes genitalisban hatásos volt. Két, egészséges immunrendszerű, recidív herpes genitalisban szenvedő betegeken végzett 12-hónapos, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a placebóval kezelt betegekhez képest a famciklovirrel kezelt betegeknél jelentős csökkenés következett be a recidívákban. A legfeljebb 16 hétig tartó placebo-kontrollos és nem kontrollos vizsgálatok kimutatták, hogy a famciklovir hatásosan gátolta a recidív herpes genitalist a HIV-fertőzött betegeknél. A placebo-kontrollos vizsgálat igazolta, hogy a famciklovir jelentősen csökkentette mind a tünetekkel járó, mind a tünetmentes HSV kirajzásos napok arányát. Gyermekek A kísérleti stádiumban lévő famciklovir belsőleges granulátumot 169, 1 hónapos és ? 12 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Ezek közül a betegek közül 100 életkora 1 év és ? 12 év között volt, és famciklovir belsőleges granulátummal (150 mg és 500 mg közötti dózissal) kezelték őket naponta kétszer (47 beteget herpes simplex vírus okozta fertőzés miatt) vagy naponta háromszor (53 beteget bárányhimlő miatt), 7 napig. A fennmaradó 69 beteg (18 beteg kora 1 hónap és ? 12 hónap közé, 51 beteg kora 1 év és ? 12 év közé esett) egy, a famciklovir belsőleges granulátum egyszeri dózisával (a dózistartomány 25 mg és 500 mg közé esett) végzett farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban vett részt. A famciklovir testtömeg szerinti adagjait úgy választották meg, hogy az a felnőtteknél, az 500 mg famciklovir adása utáni penciklovir szisztémás expozícióhoz hasonló penciklovir szisztémás expozíciót biztosítson. Ezek közül a vizsgálatok közül az egyik egy kontroll-csoportot alkotott, ezért a vizsgált terápiás adagolási rendek hatásosságára vonatkozó következtetés nem lehetséges. A biztonságossági profil a felnőtteknél észlelthez hasonló volt. Azonban a 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a szisztémás gyógyszer-expozíció alacsony volt, ami ebben a korcsoportban eleve kizárja a famciklovir biztonságosságának bármilyen értékelését. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános jellemzők Felszívódás A famciklovir az antivirális aktivitással rendelkező vegyület, a penciklovir "prodrug"-ja. Szájon át történő adást követően a famciklovir gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és penciklovirré alakul. A famciklovir per os adását követően a penciklovir biohasznosulása 77% volt. A penciklovir átlagos plazma csúcskoncentrációja 125 mg-os, 250 mg-os, 500 mg-os és 750 mg-os famciklovir adagok per os adását követően sorrendben 0,8 mikrogramm/ml, 1,6 mikrogramm/ml, 3,3 mikrogramm/ml, valamint 5,1 mikrogramm/ml volt, és az adagolást követően a kialakulásának medián időtartama 45 perc volt. A penciklovir plazmakoncentráció - idő görbéje egyszeri és ismételt (naponta háromszor és naponta kétszer) adagolást követően hasonló, ami arra utal, hogy a penciklovir a famciklovir ismételt adagolásakor nem akkumulálódik. A penciklovir per os famciklovirből történő szisztémás hasznosulásának mértékét (AUC) nem befolyásolja a táplálék. Eloszlás A penciklovir és annak 6-deoxi prekurzora rosszul kötődik a plazmaproteinekhez (< 20%). Biotranszformáció és elimináció A famciklovir főként penciklovir és annak 6-deoxi prekurzora formájában eliminálódik, melyek a vizeletbe választódnak ki. Változatlan famciklovirt nem mutattak ki a vizeletben. A penciklovir renalis eliminációját a tubularis szekréció segíti elő. A famciklovir egyszeri és ismételt adagolását követően a penciklovir terminális felezési ideje a plazmában egyaránt megközelítően 2 óra. A preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok nem jeleztek a citokróm P450 enzimek indukciójára és a CYP3A4 inhibíciójára utaló potenciált. Jellemzők a speciális betegcsoportokban Herpes zosteres betegek A szövődménymentes herpes zoster nem változtatja meg jelentősen a penciklovirnek a famciklovir adását követően mért farmakokinetikáját. A penciklovir terminális felezési ideje a herpes zosteres betegeknél a famciklovir egyszeri adagja után 2,8 óra, ismételt adagolása után 2,7 óra volt. Károsodott veseműködésű betegek A penciklovir látszólagos plazma-clearance-e, renalis clearance-e, valamint eliminációjának sebessége a plazmából konstans, a veseműködés csökkenésével párhuzamosan lineárisan csökken, egyszeri és ismételt adagolást követően egyaránt. Károsodott veseműködésű betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 pont). Károsodott májműködésű betegek A famciklovir per os adását követően a penciklovir szisztémás hasznosulásának mértékére az enyhén és közepesen súlyosan károsodott májműködés nincs hatással. Enyhe és közepes fokban károsodott májműködésű betegeknél nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 pont és 4.4 pont). A penciklovir farmakokinetikáját súlyosan károsodott májműködésű betegeknél nem értékelték. Ezeknél a betegeknél gátolt lehet a famciklovir aktív metabolitjává, penciklovirré történő átalakulása, ami alacsonyabb penciklovir-koncentrációt eredményez, és így előfordulhat, hogy csökken a famciklovir hatásossága. Gyermekek Hepatitis B-vel fertőzött gyermekgyógyászati betegeknél (6-11 éves) az egyszeri adagolás adataival összehasonlítva a famciklovir ismételt, per os adagolása (250 vagy 500 mg, naponta háromszor) nem volt jelentős hatással a penciklovir farmakokinetikájára. A penciklovir nem akkumulálódott. A herpes simplex vírussal fertőzött vagy bárányhimlős gyermekeknél (1-12 éves) a famciklovir egyszeri per os adása után (lásd 5.1 pont) a penciklovir látszólagos clearance-e a testtömeggel párhuzamosan, nem lineáris módon növekedett. A penciklovir plazma eliminációs felezési ideje a 6-12 éves betegeknél észlelt átlagos 1,6 óra és az 1-< 2 éves betegeknél észlelt 1,2 óra alapján az életkor csökkenésével csökkenő tendenciát mutatott. Idősek (? 65 év) Vizsgálatok közötti összehasonlítás alapján a penciklovir átlagos AUC-je kb. 30%-kal magasabb, és a penciklovir renalis clearance-e kb. 20%-kal alacsonyabb volt a famciklovir idős (65-79 éves) önkénteseknek történő per os adását követően, mint a fiatalabb önkénteseknél. Ez a különbség részben a két korcsoport veseműködése közti különbségek következménye lehet. Az életkor alapján nem javasolt a dózis módosítása, hacsak a veseműködés nem károsodott (lásd 4.2 pont). Nem A penciklovir renalis clearance-ének nők és férfiak közötti kis különbségeiről számoltak be, és azt a veseműködés nemek közötti különbségeinek tulajdonították. A nem alapján nem javasolt a dózis módosítása. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Általános toxicitás A farmakológiai biztonságossági és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Genotoxicitás A génmutációk, kromoszóma-károsodások és javítható DNS-károsodások kimutatására alkalmas széleskörű in vivo és in vitro vizsgálatokban nem észlelték, hogy a famciklovir genotoxikus lenne. Ebbe a gyógyszercsoportba tartozó más hatóanyagokkal együtt a penciklovirről is kimutatták, hogy az egyszeri per os 1500 mg-os famciklovir dózis után az emberi plazmában elért maximális koncentrációnál sorrendben 25-ször - 100-szor magasabb koncentrációkban humán lymphocytákban és az L5178Y egér lymphoma tesztben mutációkat/ kromoszóma-károsodásokat idéz elő. A penciklovir a bakterialis Ames-teszt során negatívnak bizonyult, és in vitro a fokozott DNS-javításra sem volt bizonyíték. In vivo a penciklovir egerek csontvelejében növelte a micronucleusok előfordulási gyakoriságát, a csontvelőre erősen toxikus dózisokban (>500 mg/ttkg, ami a testfelületre történő átszámítás után a maximális humán dózis >810-szeresének felel meg) történő intravénás alkalmazás esetén. Karcinogenitás Nőstény patkányoknál, magas dózis mellett nőtt az emlő adenocarcinoma incidenciája, ami az ezekben a karcinogenitási vizsgálatokban alkalmazott patkánytörzseknél egy gyakran megfigyelt tumor. A daganatok előfordulási gyakoriságára nem volt hatással sem a legfeljebb 240 mg/ttkg/nap dózisokkal (ami egy 38,4 mg/ttkg-os humán ekvivalens dózisnak vagy a javasolt legmagasabb napi 1500 mg-os famciklovir összdózis 1,3-szeresének vagy egy 50 kg-os testtömegű betegnek felel meg) kezelt hím patkányoknál, sem a legfeljebb napi 600 mg/ttkg-os dózisokkal (ami egy 48 mg/ttkg-os humán ekvivalens dózisnak vagy a javasolt legmagasabb napi összdózis 1,6-szeresének felel meg) kezelt bármely nemhez tartozó egereknél. Reproduktív toxicitás Hím patkányoknál károsodott fertilitást (köztük a here kórszövettani elváltozásait, a spermiumok morfológiájának megváltozását, csökkent spermiumszámot és motilitást, valamint csökkent fertiliást) figyeltek meg 10 hétig tartó, 500 mg/ttkg/nap adag (ami egy 80 mg/ttkg-os humán ekvivalens dózisnak vagy a javasolt legmagasabb napi összdózis 2,7-szeresének felel meg) adása után. Ezen kívül általános toxicitási vizsgálatokban a testicularis toxicitást észlelték. Ez az eltérés reverzíbilis volt, és más, ebbe a gyógyszercsoportba tartozó hatóanyag esetén is megfigyelték. Állatkísérletek legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisokig (ami egy 160 mg/ttkg-os humán ekvivalens dózisnak vagy a javasolt legmagasabb napi összdózis 5,3-szeresének felel meg) nem utalnak semmilyen, a nőstény fertilitásra kifejtett káros hatásra. A famciklovir javasolt legmagasabb napi összdózis 0,7-5,3-szeresének megfelelő per os famciklovir és intravénás penciklovir dózisokkal végzett, az embryo-foetalis fejlődést értékelő vizsgálatok nem mutattak mellékhatásokra utaló bizonyítékokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 125 mg filmtabletta: 10 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al, vagy PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 250 mg filmtabletta: 15 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al, vagy PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25?C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Buisness Park Clonee, County Meath Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Famvir 125 mg filmtabletta: OGYI-T-5174/01 10x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Famvir 125 mg filmtabletta: OGYI-T-5174/03 10x PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Famvir 250 mg filmtabletta: OGYI-T-5174/02 15x PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Famvir 250 mg filmtabletta: OGYI-T-5174/04 15x PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. június 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. november 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. május 11. 12 OGYÉI/28726/2019 OGYÉI/28728/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Nincsenek olyan adatok, amelyek a fogamzóképes nőknél bármilyen speciális javaslatot támasztanának alá. Herpes genitalis miatt kezelt betegeknek azt kell javasolni, hogy ha tüneteik vannak, kerüljék a közösülést, még akkor is, ha a kezelésük megkezdődött. A betegeknek biztonságosabb szexuális gyakorlatot kell folytatniuk (lásd 4.4 pont). Terhesség A famciklovir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre (kevesebb, mint 300 terhesség kimeneteléről). Ezen korlátozott mennyiségű információ alapján a terhességi eseteknek sem a prospektív, sem a retrospektív kumulatív analízise sem szolgáltatott arra utaló bizonyítékot, hogy a készítmény bármilyen specifikus foetalis defektust vagy congenitalis anomaliát idézne elő. Az állatkísérletek a famciklovir vagy a penciklovir (ami a famciklovir aktív metabolitja) esetén nem jeleztek semmilyen embryotoxicus vagy teratogén hatást. A famciklovirt csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha a kezelés potenciális előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a famciklovir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek igazolták, hogy a penciklovir kiválasztódik az anyatejbe. Ha a nő állapota szükségessé teszi a famciklovir-kezelést, akkor a mérlegelni lehet a szoptatás felfüggesztését. Termékenység Napi kétszer 250 mg per os dózissal végzett, hosszan tartó kezelés utáni klinikai adatok nem utalnak arra, hogy a famciklovir hatással lenne a férfi fertilitásra (lásd 5.3 pont). | 
