Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán "G 93", másik oldalán "RG" jelzéssel. A tabletta átmérője 7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg dienogesztet tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 62,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát hidegen duzzadó kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz povidon K-25 kroszpovidon (A típusú), talkum magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Endometriosis kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás: A Zafrilla adagolása napi 1 tabletta, kihagyás nélkül, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben, szükség szerint egy kevés folyadékkal bevéve. A tabletta bevehető étkezéssel egy időben és étkezéstől függetlenül is. A tablettákat folyamatosan kell szedni, a menstruációs vérzéstől függetlenül. Amikor egy csomag kiürült, akkor a következőt szünet nélkül kell elkezdeni szedni. A kezelést a menstruációs ciklus bármelyik napján el lehet kezdeni. A Zafrilla-terápia megkezdése előtt a hormonális fogamzásgátlást abba kell hagyni. Amennyiben fogamzásgátlás szükséges, nem hormonalapú fogamzásgátlást kell használni (pl. barriermódszert). Teendő kihagyott tabletták esetén: A Zafrilla hatásossága a tabletták kihagyása, hányás és/vagy hasmenés esetén (ha az a tabletta bevétele után 3-4 órán belül jelentkezik) csökkenhet. Egy vagy több tabletta kihagyása esetén a nőnek csak egy tablettát kell bevennie, amint eszébe jut, és másnap a szokott időben kell folytatni a tabletta szedését. A hányás vagy hasmenés miatt fel nem szívódott tablettát szintén egy tablettával kell pótolni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Zafrilla gyermekeknél történő alkalmazása az első havivérzés előtt nem javallt. A 2 mg-os dienogeszt-tabletta biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hónapon át tartó nem kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelyet 111 olyan serdülő nő (12. életévét betöltött, de 18 év alatti) bevonásával készítettek, akiknél az endometriosis gyanított vagy kimutatott volt (lásd 4.4 és 5.1 pont). Idősek A Zafrilla alkalmazásának geriátriai populációban nincs releváns javallata. Májkárosodás: A Zafrilla alkalmazása az aktuálisan vagy korábban súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás: Nincs arra utaló adat, hogy az adagolást a vesekárosodásban szenvedő betegeknél meg kellene változtatni. Az alkalmazás módja: Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az alább felsorolt állapotok egyikében sem szabad a Zafrillát alkalmazni, ezek az információk részben más, csak progeszteront tartalmazó készítményekkel kapcsolatos információkból származnak. Amennyiben a Zafrilla alkalmazása során ezek közül az állapotok közül bármelyik jelentkezne, a kezelést azonnal abba kell hagyni: * aktív vénás thromboemboliás kórkép, * régebbi vagy jelenleg fennálló artériás vagy cardiovascularis megbetegedés (pl. myocardialis infarctus, cerebrovascularis történés, ischaemiás szívbetegség), * angiopathiával járó diabetes mellitus, * az anamnézisben szereplő vagy meglévő súlyos májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós értékek nem normalizálódnak, * az anamnézisben szereplő vagy meglévő májdaganatok (benignus vagy malignus), * diagnosztizált vagy feltételezett rosszindulatú, nemihormonfüggő daganat, * tisztázatlan eredetű hüvelyi vérzés esetén, * a készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések Noha nem minden figyelmeztetés és óvintézkedés alapul a 2 mg-os dienogeszt-tablettával végzett klinikai vizsgálatokban nyert eredményeken, mivel azonban a Zafrilla egy csak progesztogént tartalmazó készítmény, feltételezhető, hogy a csak progesztogént tartalmazó készítmények alkalmazására vonatkozó különleges figyelmeztetések és óvintézkedések szintén igazak a Zafrilla alkalmazásakor is. Ha az alább említett állapotok/kockázati tényezők kialakulnak vagy súlyosbodnak, akkor a Zafrilla-kezelés elkezdése vagy folytatása előtt egyéni előny-kockázat elemzést kell végezni. Erős uterinalis vérzés Az uterinalis vérzés a Zafrilla alkalmazása esetén súlyosbodhat, például adenomyosis uteriben vagy uterus leimyomatosusban szenvedő nőknél. Ha a vérzés erős és folyamatos, az (néhány esetben súlyos) anaemiához vezethet. Anaemia esetén mérlegelni kell a Zafrilla alkalmazásának abbahagyását. A menstruációs vérzés jellegének megváltozása A Zafrillával kezelt betegek többsége a menstruációs vérzés jellegének megváltozását észleli (lásd 4.8 pont). A keringési rendszer betegségei Az epidemiológiai vizsgálatokból kevés a csak progesztogént tartalmazó készítmények és a myocardialis infarctus vagy az agyi thromboembolia fokozott kockázata közti összefüggésre utaló bizonyíték. A cardiovascularis és cerebralis események kockázata inkább a növekvő életkorral, a hypertensióval és a dohányzással függ össze. Hypertoniás nőknél a stroke kockázata a csak progesztogént tartalmazó készítmények esetén kissé növekedhet. Néhány vizsgálat azt jelzi, hogy a csak progesztogént tartalmazó készítmények alkalmazása a vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia) kockázatának enyhe, bár statisztikailag nem szignifikáns növekedésével járhat. A vénás thromboembolia (VTE) általánosságban ismert kockázati tényezői közé tartozik a pozitív egyéni és családi anamnézis (vénás thromboembolia egy testvérnél vagy szülőnél, viszonylag fiatal életkorban), az életkor, az elhízás, a tartós immobilizáció, nagyobb műtét vagy nagyobb trauma. Hosszan tartó immobilizáció esetén a Zafrilla alkalmazásának abbahagyása javasolt (elektív műtét esetén legalább 4 héttel korábban), és a kezelést a teljes mobilizálást követően két hétig nem javasolt újra elkezdeni. Puerperiumban gondolni kell a thromboembolia fokozott kockázatára. Artériás vagy vénás thromboticus esemény tünetei vagy annak gyanúja esetén a kezelést azonnal le kell állítani. Tumorok Ötvennégy epidemiológiai vizsgálat metaanalíziséből származó jelentés szerint az aktuálisan orális fogamzásgátlókat, főként az ösztrogén-progesztogén készítményeket alkalmazó nőknél kismértékben megnő az emlőrák kialakulásának relatív kockázata (RR = 1,24). A megnövekedett kockázat fokozatosan eltűnik a kombinált orális fogamzásgátlók elhagyását követő 10 évben. Mivel az emlőrák a 40 évnél fiatalabb nőknél ritka, az aktuálisan és nemrégiben kombinált orális fogamzásgátlókat alkalmazóknál diagnosztizált emlőrákos esetek többletszáma az emlőrák teljes kockázatához viszonyítva kicsi. A csak progesztogént tartalmazó készítményeket alkalmazóknál a diagnosztizált emlőrák kockázata valószínűleg hasonló nagyságú a kombinált orális fogamzásgátlókkal járó kockázattal. Mindazonáltal a csak progesztogént tartalmazó készítmények esetén a bizonyítékok sokkal kisebb felhasználói populációkon alapulnak, és így sokkal kevésbé meggyőzőek, mint a kombinált orális fogamzásgátlóké. Ezek a vizsgálatok nem szolgáltatnak oki bizonyítékot. Ez az orális fogamzásgátlókat szedőknél észlelt kockázatnövekedés az emlőrák koraibb felismerésének, az orális fogamzásgátlók biológiai hatásainak vagy a kettő kombinációjának a következménye is lehet. Az orális fogamzásgátlókat szedőknél diagnosztizált emlőrákok klinikailag kevésbé előrehaladottak, mint az olyanoknál diagnosztizált carcinomák, akik soha nem alkalmaztak orális fogamzásgátlókat. Az olyan hormonális hatóanyagokat alkalmazóknál, mint amilyen a Zafrillában is van, ritka esetekben benignus májtumorokról, és még ritkábban malignus májtumorokról számoltak be. Egyedülálló esetekben ezek a daganatok életveszélyes intraabdominalis vérzéseket okoztak. A Zafrillát szedő nőknél erős gyomortáji fájdalom, májnagyobbodás vagy intraabdominalis vérzésre utaló tünetek esetén a differenciáldiagnózis felállítása során májdaganatra is gondolni kell. Osteoporosis Változások a csont ásványianyag-sűrűségében (Bone Mineral Density, BMD) Serdülőkorúaknál (12. életévét betöltött, de 18 év alatti) a 2 mg-os dienogeszt-tabletta 12 hónapnál tovább tartó alkalmazását összefüggésbe hozták a csont ásványianyag-sűrűségének (Bone Mineral Density, BMD) csökkenésével a gerinc lumbális szakaszán (L2-L4). A csont ásványianyag-sűrűségének átlagos relatív változása a kezelés végén, a kezdeti értékhez viszonyítva -1,2% volt, egy -6% és 5% közötti tartományon belül [95%-os konfidenciaintervallum (CI): -1,70% és -0,78%, n=103]. Az ismételt vizsgálatokban, amiket a kezelés vége után hat hónappal végeztek el egy olyan alcsoportban, ahol a csont ásványianyagsűrűségének értékei alacsonyabbak voltak, az értékekben javuló tendenciát mutattak ki (átlagos relatív változás a kezdeti értékhez képest a kezelés végén -2,3% és -0,6% 6 hónappal a kezelés abbahagyását követően, egy -9% és 6% közötti tartományon belül (95%-os CI: -1,20% és 0,06%; n=60). A serdülőkorúak és fiatal felnőttek esetében a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése különösen okot adhat az aggodalomra, mivel ez kritikus időszak a csontnövekedés szempontjából. Nem tudni, hogy a BMD-érték csökkenése ezekben a betegcsoportokban csökkenti-e a csúcscsonttömeget és növeli-e a törések kockázatát a későbbi életkorban (lásd 4.2 és 5.1 pont). Olyan betegek esetében, akiknél az osteoporosis fokozott kockázata áll fent, körültekintő előny-kockázat értékelést kell elvégezni a Zafrilla szedésének megkezdése előtt, mivel az endogén ösztrogénszintek mérsékelten csökkennek a 2 mg-os dienogeszt-terápia során (lásd 5.1 pont). Az ételből vagy étrend-kiegészítőkből származó kalcium és D-vitamin megfelelő bevitele fontos a csont egészsége szempontjából, minden életkorban lévő nő esetében. Egyéb betegségek Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében depresszió szerepel, gondosan obszerválni kell, és ha súlyos depresszió tér vissza, a gyógyszer szedését abba kell hagyni. Úgy tűnik, hogy a normotensiós nőknél a dienogeszt általában nem hat a vérnyomásra. Mindazonáltal, ha a Zafrilla alkalmazása során tartós, klinikailag jelentős hypertonia alakul ki, akkor a Zafrilla elhagyása és a hypertonia kezelése javasolt. Az először a terhesség vagy szteroid nemi hormonok korábbi alkalmazása alatt jelentkező cholestaticus icterus és/vagy pruritus ismételt kialakulása a Zafrilla alkalmazásának abbahagyását teszi szükségessé. A dienogeszt kissé hatással lehet a perifériás inzulin-rezisztenciára és a glükóz-toleranciára. A diabeteses nőket, különösen azokat, akiknek az anamnézisében gesztációs diabetes mellitus szerepel, a Zafrilla szedése alatt gondosan ellenőrizni kell. Esetenként chloasma alakulhat ki, különösen olyan nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarium szerepel. A chloasmára hajlamos nőknek a Zafrilla szedése alatt kerülniük kell a napsugárzást és az ultraibolya sugárzást. A fogamzásgátlásra csak progesztogént tartalmazó készítményeket alkalmazóknál kialakuló terhességek nagyobb valószínűséggel ectopiásak, mint a kombinált orális fogamzásgátlókat alkalmazóknál kialakuló terhességek. Ezért azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében méhenkívüli terhesség vagy a méhkürt károsodott működése szerepel, csak az előnyök kockázatokkal szembeni gondos mérlegelése után szabad a Zafrilla alkalmazásáról dönteni. A Zafrilla alkalmazása alatt perzisztáló ovarium folliculusok (gyakran nevezik ezeket funkcionális ovarium cystáknak is) alakulhatnak ki. A legtöbb folliculus tünetmentes, bár néhányat kísérhet kismedencei fájdalom. Laktóz A Zafrilla 62,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A dienogesztet tartalmazó készítményeket alkalmazóknál nem észleltek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat. 4.9 Túladagolás A dienogeszttel végzett akut toxicitási vizsgálatok a napi terápiás dózis többszörösének véletlen bevétele esetén nem jelezték akut mellékhatások kockázatát. Nincs specifikus antidotuma. Napi 20-30 mg dienogeszt (a Zafrillában lévő adagnál 10-15-ször több) 24 héten át történő alkalmazása nagyon jól tolerálható volt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Megjegyzés: A potenciális interakciók felismerése érdekében tanulmányozni kell az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek alkalmazási előírását! Más gyógyszerek hatása a Zafrillára A progesztogéneket, köztük a dienogesztet, elsősorban a citkoróm P450 3A4-rendszer (CYP3A4) metabolizálja, ami az intestinalis mucosán is és a májban is megtalálható. Ezért a CYP3A4-induktorok és -inhibitorok befolyásolhatják a progesztogén-gyógyszerek metabolizmusát. A nemi hormonoknak az enzimindukció következtében kialakult, fokozott clearance-e csökkentheti a Zafrilla terápiás hatását, és nemkívánatos hatásokat, például a menstruációs vérzés jellegének megváltozását eredményezheti. A nemi hormonoknak az enziminhibició következtében kialakult csökkent clearance-e növelheti a dienogeszt-expozíciót, és nemkívánatos hatásokat eredményezhet. A nemihormonok clearance-értékét fokozó hatóanyagok (csökkent hatékonyság enzimindukció miatt): fenitoin, barbiturátok, primidon, karbamazepin, rifampicin és valószínűleg még az oxkarbazepin, topiramát, felbamát, grizeofulvin és a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó készítmények. Enzimindukció már pár napos kezelés után megfigyelhető. A maximális enzimindukció többnyire pár héten belül észlelhető, és a kezelés befejezése után még körülbelül 4 hétig fennmaradhat. A CYP3A4-induktor rifampicin hatását egészséges, postmenopausában lévő nőknél vizsgálták. A rifampicin ösztradiol-valerát/dienogeszt tablettával történő együttes alkalmazása a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk, valamint a dienogeszt és az ösztradiol szisztémás expozíciójának jelentős csökkenéséhez vezetett. A dinamikus egyensúlyi állapotú, AUC(0-24)-gyel mért szisztémás expozíció a dienogeszt esetében 83%-kal, az ösztradiol esetében pedig 44%-kal csökkent. A nemi hormonok clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok: Nemi hormonokkal együtt alkalmazva, a HIV-proteáz-inhibitorok és a nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV-inhibitorokat, növelhetik vagy csökkenthetik a progesztogén plazmakoncentrációit. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet. A nemi hormonok clearance-értékét csökkentő hatóanyagok (enziminhibitorok): A dienogeszt a citokróm P450 (CYP) 3A4 szubsztrátja. Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége nem ismert. Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás növelheti a dienogeszt plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazollal történő együttes alkalmazás a dienogeszt egyensúlyi AUC(0-24 h) értékeinek 2,9-szeres növekedését eredményezte. A közepes inhibitor eritromicinnel történő együttes alkalmazás a dienogeszt egyensúlyi AUC(0-24 h) értékek 1,6-szeres emelkedéséhez vezetett. A Zafrilla hatása más gyógyszerekre In vitro inhibíciós vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy a dienogeszt klinikailag jelentős kölcsönhatásba lépne más gyógyszerek citokróm P450-enzim által mediált metabolizmusával. Interakció étellel A standardizált, magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta a Zafrilla biohasznosulását. Laboratóriumi vizsgálatok A progesztogének alkalmazása befolyásolhatja bizonyos laboratóriumi vizsgálatok eredményeit, köztük a máj, a pajzsmirigy, a mellékvese- és a vesefunkció biokémiai paramétereit, a (hordozó) fehérjék (pl. a kortikoszteroid-kötő globulin és a lipid/lipoprotein frakciók) plazmaszintjét, valamint a szénhidrát-anyagcsere paramétereit és a véralvadás és a fibrinolysis paramétereit. Ezek a változások általában a normál laboratóriumi határértékeken belül maradnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások bemutatása a MedDRA szervrendszer-adatbázisa alapján történik. Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására a legmegfelelőbb MedDRA-kifejezést alkalmazták. A nemkívánatos hatások gyakoribbak a 2 mg-os dienogeszt-kezelés elkezdését követő első hónapokban, és a kezelés folytatásával elmúlnak. Megváltozhat a menstruációs vérzés jellege, lehet például pecsételő vérzés, szabálytalan vérzés vagy amenorrhoea. A 2 mg-os dienogeszt-tablettát alkalmazóknál az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be. A kezelés alatt a leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a fejfájás (9%), az emlőkben jelentkező diszkomfort (5,4%), a depresszív hangulat (5,1%) és az acne (5,1%). Emellett a 2 mg-os dienogeszt-tablettával kezelt betegek többsége észlel a szokásos menstruációs vérzésben bekövetkező változást. A menstruációs vérzés jellege betegnaplók segítségével, szisztémás felmérésre, és a WHO 90 napos referenciaidőtartam-módszerének felhasználásával analízisre került. A 2 mg-os dienogeszt-kezelés első 90 napja alatt a következő vérzéstípusokat észlelték (n = 290; 100%): amenorrhoea (1,7%), ritkább vérzés (27,2%), gyakoribb vérzés (13,4%), rendszertelen vérzés (35,2%), tartós vérzés (38,3%), normális, azaz az előző kategóriák egyikébe sem sorolható vérzés (19,7%). A negyedik referenciaciklus alatt a következő vérzéstípusokat észlelték (n = 149; 100%): amenorrhoea (28,2%), ritkább vérzés (24,2%), gyakoribb vérzés (2,7%), rendszertelen vérzés (21,5%), tartós vérzés (4,0%), normális, azaz az előző kategóriák egyikébe sem sorolható vérzés (22,8%). A szokásos menstruációs vérzésben bekövetkező változásról, mint nemkívánatos eseményről csak alkalmanként számoltak be a betegek (lásd a mellékhatások táblázatát). Az alábbi táblázat a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként foglalja össze a 2 mg-os dienogeszt tablettával kapcsolatban jelentett nemkívánatos hatások gyakoriságát. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100). A gyakoriságok 332 beteggel (100%) végzett 4 klinikai vizsgálat összesített adatain alapulnak. 1. táblázat, Mellékhatások, III. fázis - klinikai vizsgálatok, N = 332. Szervrendszeri csoportosítás (MedDRA) Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek testtömeg-növekedés testtömegcsökkenés étvágynövekedés Pszichiátriai kórképek depressziós hangulat alvászavar idegesség libido-csökkenés hangulatváltozás szorongás depresszió hangulatingadozás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás migrén vegetatív idegrendszeri zavarok figyelemzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek száraz szem A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek a keringési rendszer nem specifikus zavara palpitatio Érbetegségek és tünetek hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hasi fájdalom flatulentia a has felpuffadása hányás hasmenés székrekedés hasi diszkomfort a tápcsatorna gyulladása gingivitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei acne alopecia száraz bőr hyperhidrosis pruritus hirsutismus onychoclasis korpásodás dermatitis kóros szőrnövekedés fotoszenzitivitási reakció pigmentációs zavar A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás csontfájdalom izomspasmus végtagfájdalom a végtagok elnehezülése Vese- és húgyúti betegségek és tünetek húgyúti fertőzés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek emlődiszkomfort ovarialis cysta hőhullám uterus-/vaginalis vérzés, beleértve a pecsételő vérzést is hüvelyi candidiasis a vulva és a vagina szárazsága genitális váladékozás kismedencei fájdalom atrophiás vulvovaginitis csomó az emlőben mastopathia fibrocystica induratio mammae Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók astheniás állapotok irritabilitás oedema A csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése Egy nem kontrollos klinikai vizsgálatban, amit 111, 2 mg-os dienogeszt-tablettát szedő serdülő nő (12. életévét betöltött, de 18 év alatti) bevonásával végeztek, 103 betegnél történt meg a csont ásványianyagsűrűség-mérése. 12 hónapot követően, a vizsgálatban résztvevők nagyjából 72%-ánál tapasztaltak csökkenést a csont ásványianyag-sűrűségében a gerinc lumbális szakaszán (L2-L4) (lásd 4.4. pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulatorai; progesztogének, ATC kód: G03DB08 A dienogeszt egy nortesztoszteron-származék, ami inkább antiandrogén, mint androgén hatással rendelkezik, és ez az aktivitás a ciproteron-acetáténak körülbelül egyharmada. A dienogeszt a progeszteron relatív affinitásának csak 10%-ával kötődik az emberi uterus progeszteronreceptorához. A progeszteronreceptorhoz való alacsony affinitása ellenére a dienogesztnek in vivo erős progesztogén hatása van. A dienogesztnek in vivo nincs jelentős androgén, mineralokortikoid vagy glükokortikoid aktivitása. A dienogeszt úgy hat az endometriosisra, hogy csökkenti az ösztradiol endogén termelődését, és így mind az eutopiás, mind az ectopiás endometriumon gátolja az ösztradiol trophicus hatásait. Folyamatosan adva a dienogeszt egy hypooestrogen, hypergestagen endokrin állapot kialakulásához vezet, ami az endometrium-szövet kezdeti decidualizációját, majd az endometriumot tartalmazó laesiók atrophiáját okozza. Hatásossági adatok A 2 mg-os dienogeszt-tabletta placebóhoz viszonyított kedvező hatásosságát egy 198, endometriosisban szenvedő beteg bevonásával végzett 3 hónapos vizsgálattal igazolták. Az endometriosissal járó kismedencei fájdalmat vizuális analóg skálán (0-100 mm) mérték. Háromhónapos 2 mg-os dienogeszt-kezelés után a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns különbséget (eltérés = 12,3 mm; 95%-os CI: 6,4-18,1; p < 0,0001) és a fájdalom klinikailag jelentős csökkenését (átlagos csökkenés = 27,4 mm ± 22,9) igazolták. Három hónapos kezelés után az endometriosissal járó kismedencei fájdalomnak (az - egyidejűleg adott fájdalomcsillapító gyógyszerek alkalmazásának lényeges növekedése nélküli) 50%-os vagy azt meghaladó csökkenését a 2 mg-os dienogeszt-tablettát kapó betegek 37,3%-a érte el (placebo: 19,8%). Az endometriosissal járó kismedencei fájdalomnak (az egyidejűleg adott fájdalomcsillapító gyógyszerek alkalmazásának lényeges növekedése nélküli) 75%-os vagy azt meghaladó csökkenését a 2 mg-os dienogeszt-tablettát kapó betegek 18,6%-a érte el (placebo: 7,3%). Ennek a placebokontrollos vizsgálatnak a nyílt kiterjesztése az endometriosissal járó kismedencei fájdalomnak a legfeljebb 15 hónapos terápiás időszak alatti folyamatos javulására utalt. A placebokontrollos eredményeket alátámasztották egy 6 hónapos, GnRH-analóggal végzett aktív kontrollos vizsgálat eredményei, melyet 252, endometriosisban szenvedő betegen végeztek. Három vizsgálat, amit összesen 252 olyan betegen végeztek, akik naponta 2 mg-os dienogeszt-adagot kaptak, 6 hónap után az endometrium laesiók jelentős csökkenését igazolta. Egy kisméretű vizsgálatban (n = 8 fő, adagolási csoportonként) a napi 1 mg-os dienogeszt-dózis 1 hónapos kezelés után bizonyítottan anovulációs állapotot indukált. A 2 mg-os dienogeszt-tabletta fogamzásgátló hatásosságát nagyobb vizsgálatokban nem értékelték. Biztonságossági adatok A 2 mg-os dienogeszt-kezelés alatt az endogén ösztrogénszint közepes mértékben szuppresszált. A 2 mg-os dienogeszt-tablettát alkalmazókkal kapcsolatosan jelenleg nem állnak rendelkezésre a csontsűrűségre (BMD-re) és a törési kockázatra vonatkozó hosszú távú adatok. A csontsűrűséget a 2 mg-os dienogeszt-kezelés megkezdése előtt, valamint hat hónapos kezelés után, 21 felnőttkorú betegnél értékelték, és az átlagos csontsűrűség nem csökkent. Huszonkilenc, leuprorelin-acetáttal (LA-val) kezelt betegnél ugyanennyi idő után 4,04% ± 4,84%-os átlagos csökkenést észleltek (a csoportok közötti eltérés: 4,29%; 95%-os CI: 1,93-6,66; p < 0,0003). A legfeljebb 15 hónapos terápiás időszak alatt (n = 168) nem észleltek a standard laboratóriumi paraméterek átlagértékeiben bekövetkező szignifikáns változást (beleértve a haematológiai és vérkémiai paramétereket, májenzim-, lipid- és HbA1C-szinteket is). Biztonságosság a serdülőkorúaknál A 2 mg-os dienogeszt-tabletta biztonságosságát a BMD-értékekre vonatkozóan egy 12 hónapon át tartó nem kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelyet 111 olyan serdülő nő (12. életévét betöltött, de 18 év alatti) bevonásával készítettek, akiknél az endometriosis gyanított vagy kimutatott volt. A 103 beteg esetében, akiknél BMD-mérést végeztek, a csont ásványianyag-sűrűségének átlagos relatív változása a gerinc lumbális szakaszán (L2-L4) a kezdeti értékhez viszonyítva -1,2% volt A csökkent BMD-értékkel rendelkező betegek egy alcsoportjában 6 hónappal a kezelés befejeztét követően egy utánkövető mérést végeztek el, ami során a BMD-érték -0,6%-ra történő növekedését figyelték meg. Hosszú távú biztonságosság Egy hosszú távú, forgalomba hozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó, aktív farmakovigilancia-felügyeleti vizsgálatot végeztek az első alkalommal fellépő vagy rosszabbodó tendenciát mutató, klinikailag releváns (igazolt) depresszió, valamint az anaemia incidenciájának tanulmányozására. Összesen 27 840 olyan nőt vontak be a vizsgálatba, és követték állapotukat 7 éven keresztül, akiknél újonnan rendeltek hormonális terápiát az endometriosis kezelésének céljából. Összesen 3023 nőbetegnél kezdték el, felírás alapján, a 2 mg-os dienogeszt-terápiát és 3371 nőbetegnél alkalmaztak más, engedélyezett, endometriosis kezelésére alkalmazott gyógyszereket. Az újonnan kialakuló anaemiára vonatkozó összesített korrigált relatív hazárd, ha a dienogeszttel kezelt betegeket hasonlították más, endometriosis kezelésére engedélyezett gyógyszerrel kezelt betegekhez, 1,1 volt (95%-os CI: 0,4-2,6). A depresszió kockázatára vonatkozó korrigált relatív hazárd, ha a dienogeszttel kezelt betegeket hasonlították más, endometriosis kezelésére engedélyezett gyógyszerrel kezelt betegekhez, 1,8 volt (95%-os CI: 0,3-9,4). A depresszió kockázatának enyhe emelkedése a dienogesztet alkalmazók körében nem zárható ki, a más, endometriosis kezelésére engedélyezett gyógyszert alkalmazókhoz képest. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át adott dienogeszt gyorsan és majdnem teljesen felszívódik. A 47 ng/ml-es szérum-csúcskoncentráció egyszeri bevétel után kb. 1,5 órával kialakul. A biohasznosulás megközelítőleg 91%-os. A dienogeszt farmakokinetikája 1-8 mg közötti dózistartományon belül a dózissal arányos. Eloszlás A dienogeszt kötődik a szérumalbuminhoz, és nem kötődik a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG-hez) vagy a kortikoidkötő globulinhoz (CBG-hez). A szérumban lévő össz-gyógyszerkoncentráció 10%-a szabad szteroid, 90%-a pedig nem specifikusan albuminhoz kötött formában van jelen. A dienogeszt látszólagos megoszlási térfogata (Vd/F) 40 liter. Biotranszformáció A dienogeszt a szteroid-metabolizmus ismert útvonalain keresztül endokrinológiai szempontból jórészt inaktív metabolitok képződésével teljesen metabolizálódik. In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a dienogeszt metabolizmusában résztvevő legfontosabb enzim a CYP3A4. A metabolitok nagyon gyorsan kiválasztódnak, így a plazmában a változatlan dienogeszt a domináns frakció. A metabolikus clearance sebessége (Cl/F) a szérum esetén 64 ml/perc. Elimináció A dienogeszt szérumszintje két fázisban csökken. A terminális diszpozíciós fázist egy megközelítőleg 9-10 órás felezési idő jellemzi. A dienogeszt metabolitok formájában választódik ki, ahol is a vizelettel/széklettel történő kiválasztódás aránya 0,1 mg/kg-os dózis orális alkalmazását követően kb. 3:1. A vizeletben lévő metabolitok excretiós felezési ideje 14 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az alkalmazott dózis kb. 86%-a választódik ki 6 napon belül, és ennek a mennyiségnek a nagyobb része az első 24 órán belül, főként a vizelettel ürül ki. Dinamikus egyensúlyi állapot A dienogeszt farmakokinetikáját nem befolyásolja az SHBG-szint. Naponkénti bevétele után a gyógyszer szérumszintje megközelítőleg 1,24-szorosára emelkedve, 4 napos kezelés után dinamikus egyensúlyi állapotot ér el. A dienogesztnek a 2 mg-os dienogeszt-tabletta ismételt alkalmazását követő farmakokinetikája az egyszeri adag farmakokinetikájából előre jelezhető. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál A 2 mg-os dienogeszt-tablettát kifejezetten vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták. A 2 mg-os dienogeszt-tablettát májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ugyanakkor nem szabad elfeledkezni arról, hogy a szteroid nemi hormonok elősegíthetik bizonyos hormonfüggő szövetek és tumorok növekedését. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 84 vagy 168 db tabletta zöld, naptári jelöléssel ellátott, PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23484/01 28× buborékcsomagolás OGYI-T-23484/02 84× buborékcsomagolás OGYI-T-23484/03 168× buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. január 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 17. 12 OGYÉI/67436/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A dienogeszt terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Zafrillát tilos terhes nőknek adni, mert terhesség alatt nem kell az endometriosist kezelni. Szoptatás A Zafrilla-kezelés szoptatás alatt nem javasolt. Nem ismert, hogy a dienogeszt kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletes adatok alapján a dienogeszt kiválasztódik a patkányok tejébe. A Zafrilla alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A rendelkezésre álló adatok alapján a Zafrilla-kezelés ideje alatt a betegek többségénél az ovuláció gátolt. Ennek ellenére a Zafrilla nem fogamzásgátló. Ha fogamzásgátlásra van szükség, akkor egy nem hormonális módszert kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján a menstruációs ciklus a Zafrilla-kezelés abbahagyása után 2 hónapon belül normalizálódik. | 
