Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Fehér, vagy csaknem fehér, hosszúkás, egyik oldalán mélynyomásos "SR 500" jelöléssel ellátott, másik oldalán sima retard tabletta. Tabletta méretek: hosszúság: 16,50 mm, szélesség: 8,20 mm, magasság: 6,10 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBerlin-Chemie AG Menarini Group Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami 390 mg metformin bázisnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid karmellóz-nátrium hipromellóz Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, főként túlsúlyos betegek esetén, amikor csak diétával, illetve testmozgással nem érhető el a vércukorszint megfelelő szabályozása. A Meforal XR retard tabletta alkalmazható monoterápiaként, illetve más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombinálva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR? 90 ml/perc) Monoterápia 2-es típusú diabetes mellitusban és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinált kezelés: * Az ajánlott kezdő dózis egy Meforal XR 500 mg retard tabletta naponta egyszer. * 10 - 15 nap elteltével a dózist a mért vércukorszint eredmények alapján kell módosítani. A dózis fokozatos emelése javíthatja a gastrointestinális toleranciát. A maximális ajánlott dózis naponta 4 db Meforal XR 500 mg tabletta. * A dózist 10-15 naponta 500 mg-mal kell emelni, egészen a maximális, naponta egyszer 2000 mg dózisig, amit az esti étkezéssel együtt kell bevenni. Amennyiben a glykaemiás kontroll nem érhető el naponta egyszer 2000 mg Meforal XR-rel, megfontolható a naponta kétszer 1000 mg-os Meforal XR adagolás, amikor is mindkét dózist étkezés közben kell bevenni. Ha a glykaemiás kontroll így sem nem érhető el, a beteget át lehet állítani azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettára, amelyből a maximális dózis naponta 3000 mg. * A már metformin tablettával kezelt betegeknél a Meforal XR retard tabletta kezdő dózisa ugyanannyi kell, hogy legyen, mint az azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi dózisa. * A 2000 mg-nál nagyobb napi metformin dózissal kezelt betegek átállítása Meforal XR retard tablettára nem ajánlott. * Ha egyéb orális antidiabetikumról való átállást terveznek, a másik gyógyszert le kell állítani, és a kezelést a fenti adagolás szerint kell a Meforal XR-rel megkezdeni. Inzulinnal kombinált alkalmazás A jobb vércukorszint-szabályozás elérése érdekében alkalmazható a metformin és az inzulin kombinációja. A metformin ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer egy Meforal XR 500 mg retard tabletta, míg az inzulin adagolását a vércukorszint mérések alapján kell beállítani. Idősek Az idős betegeknél fennálló vesekárosodás lehetősége miatt a metformin dózisát a vesefunkció alapján kell beállítani. A veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis További megfontolások 60-89 2000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó az adagolás csökkentése 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. 30-44 1000 mg <30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a Meforal XR retard tabletta nem alkalmazható gyermekeknél. Az alkalmazás módja A tablettákat étkezés közben kell bevenni, és egy pohár vízzel lenyelni. A tablettákat nem szabad szétrágni vagy széttörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármelyik formája (pl. laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis) * Diabetikus precoma * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * A veseműködést potenciálisan megváltoztató akut állapotok, például: o dehidráció, o súlyos infekció, o sokk. * Akut vagy krónikus betegségek, melyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint pl.: o cardialis dekompenzáció, o légzési elégtelenség o közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus o sokk. * Májelégtelenség, akut alkohol-intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódik, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egy egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerekkel való együttadás (lásd 4.3 és 4.5 pont). A laktátacidózis kockázataira fel kell hívni a betegek és az egészségügyi szolgáltatók figyelmét. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anion-rés és laktát/piruvát arány. Az orvosnak a betegeket tájékoztatnia kell a laktátacidózis kockázatáról és tüneteiről. Veseműködés A GFR értékét a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés A szívelégtelenségben szenvedő betegeket jobban veszélyezteti a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és a vesefunkció rendszeres megfigyelésével lehet alkalmazni. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása A jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtétek idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. További elővigyázatossági intézkedések Minden betegnek folytatnia kell az egész napra előírás szerint elosztott szénhidrátot tartalmazó diétáját. A túlsúlyos betegeknek továbbra is energiaszegény diétát kell tartaniuk. A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni. A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal, vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. A tablettahéj megjelenhet a székletben. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez normális jelenség. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteget azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha a metformint egyéb antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin legfeljebb 85 g-os dózisáig, habár laktátacidózis ilyen körülmények között is előfordult. A metformin jelentős túladagolása, vagy az együtt fellépő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi ellátást igénylő állapot és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság, vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás hatással rendelkező gyógyszerek, pl. glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett) és szimpatomimetikumok Gyakoribb vércukorszint ellenőrzés válhat szükségessé, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell az ilyen gyógyszerekkel végzett terápia alatt, és a kezelés befejezésekor. Szerves kationtranszporterek (OCT) A metformin mindkét transzporter (OCT1 és OCT2) szubsztrátja. Metformin együttes alkalmazása az • OCT1 inhibitoraival (pl. verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát. • OCT1 induktoraival (pl. rifampicin) fokozhatja a metformin gasztrointesztinális felszívódását és hatásosságát. • OCT2 inhibitoraival (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és így a metformin plazmakoncentráció növekedéséhez vezethetnek. • az OCT1-et és az OCT2-t egyaránt gátló szerek (pl. crizotinib, olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és renális eliminációját. Ezért elővigyázatosság ajánlott, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja növekedhet. Szükség esetén a metformin dózisának módosítása megfontolandó, mivel az OCT-gátlók / induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A forgalomba hozatalt követően, illetve a kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellege és súlyossága hasonló volt az azonnali hatóanyag-leadású tablettával kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokéhoz. A kezelés elindításakor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és az étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A következő mellékhatások jelentkezhetnek retard metformin-hidroklorid-terápia alatt. Az előfordulási gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori: ? 1/10 gyakori: ? 1/100 - < 1/10 nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100 ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000 nagyon ritka: < 1/10 000 nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: * Csökkent B12-vitamin szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka: * Laktátacidózis (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: * Ízérzés-zavar. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: * Gastrointestinalis zavarok, pl. hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinális tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: * Májfunkciós eltérések vagy hepatitis izolált eseteiről számoltak be, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: * Bőrreakciók, pl. erythema, pruritus és urticaria. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek kivéve inzulinok, biguanidok. ATC kód: A10BA02 A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és a posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. Hatásmechanizmus A metformin három módon fejtheti ki a hatását: * a glükoneogenezis és a glükogenolízis gátlásán keresztül csökkenti a máj glükóztermelését, * az izmokban fokozza az inzulin-érzékenységet, elősegítve ezzel a perifériás glükózfelvételt és felhasználást, és * késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin a glikogén-szintázra gyakorolt hatás révén serkenti az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin minden típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) szállító kapacitását fokozza. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a metformin legjelentősebb, nem glykaemiás hatása a testtömeg stabilizálása, illetve mérsékelt csökkentése. Embernél a metformin - a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül - kedvező hatást gyakorol a lipid-metabolizmusra. Ezt terápiás dózisokkal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták: az azonnali hatóanyag-leadású metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin és trigliceridszinteket. Hasonló hatásokat a retard tabletta gyógyszerformára vonatkozóan nem igazoltak, valószínűleg az esti adagolás miatt, továbbá a trigliceridszint emelkedése is bekövetkezhet. Klinikai hatásosság Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) az elsővonalbeli terápiaként metformin retard tablettával kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő túlsúlyos, felnőtt betegeknél az intenzív vércukorkontroll kedvező, hosszú távú előnyeit igazolta a diéta sikertelensége után. Azoknál a túlsúlyos betegeknél, akiket az önmagában alkalmazott diéta sikertelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta: - bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának szignifikáns mértékű csökkenése a metformin csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoporttal (43,3 eset/1000 betegév), p = 0,0023, illetve a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p = 0,0034. - szignifikáns csökkenés a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017. - szignifikáns csökkenés az össz-mortalitás abszolút kockázatában: a metformin csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011), a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 eset/1000 betegév (p = 0,021). - szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01). A klinikai eredmények tekintetében nem volt kimutatható előny, amikor a metformint szulfonilureával kombinációban, második vonalbeli terápiaként alkalmazták. 1-es típusú diabetesben a kiválasztott betegeknél metformin és inzulin kombinációját alkalmazták, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az azonnali hatóanyag-leadású tablettához viszonyítva a retard tabletta per os alkalmazását követően a metformin felszívódása szignifikánsan késik, a tmax 7 óra (az azonnali hatóanyag-leadású tabletta tmax értéke 2,5 óra). Dinamikus egyensúlyi állapotban, az azonnali hatóanyag-leadású tablettához hasonlóan a Cmax és AUC értékek nem az alkalmazott dózissal arányosan emelkednek. Egyszeri, per os alkalmazást követően, a retard tablettában beadott 2000 mg metformin plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értéke hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer alkalmazott 1000 mg metformin azonnali hatóanyag-leadású tabletta alkalmazásakor megfigyeltek. A maximális plazmakoncentráció (Cmax) és AUC-érték egyénre jellemző variabilitását hasonlónak találták a metformin retard és azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformájának (tabletta) alkalmazásakor. Amikor a retard tablettát éhomi körülmények között adják, az AUC 30%-kal csökken (mind a Cmax, mind a tmax változatlan marad). A retard gyógyszerformából történő metformin-felszívódás középértékét az ételek összetétele alig befolyásolja. A retard tabletta ismételt alkalmazása során, legfeljebb 2000 mg dózisig nem figyelhető meg a metformin akkumulációja. Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 63-276 l. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Humán vonatkozásban metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin vese clearance-e >400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri per os dózist követően, a látszólagos terminális eliminációs felezési idő kb. 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a metformin vese clearance-e a kreatininével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a plazma metformin-szintjének emelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok szűkösek, és a metformin szisztémás expozíciójának megbízható becslése a normál vesefunkciójú betegekhez képest ebben az alcsoportban nem végezhető el. Ezért a dózis módosítását a klinikai hatékonysági / tolerálhatósági szempontok alapján kell elvégezni (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény embernél való alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15, 30, 60, 90 vagy 120 db retard tabletta, PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információ Nincsenek különleges előírások. Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes). Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg 125 12489 Berlin Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI(I) OGYI-T-23471/01 15× OGYI-T-23471/02 30× OGYI-T-23471/03 60× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. december 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. április 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 4. 9 OGYÉI/78988/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában (perikoncepciós fázis) és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességeknek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magasvérnyomásnak, a preeklampsziának, és a perinatális mortalitásnak a fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásáról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél. Mivel azonban csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a szoptatás nem javasolt metformin-kezelés alatt. A szoptatás előnyeit és a gyermeknél esetleg előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát számításba véve kell dönteni arról, hogy leállítsák-e a szoptatást vagy sem. Termékenység A hím és nőstény patkányok termékenységét a metformin még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem befolyásolta, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelületre számított napi humán dózisnak. | 
