Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció Tiszta, színtelen oldatos injekció. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Pelgraz 6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 6 mg pegfilgrasztimot* tartalmaz 0,6 ml oldatos injekcióban. Az oldat koncentrációja kizárólag a fehérjetartalom alapján** 10 mg/ml. Pelgraz 6 mg oldatos injekció előretöltött injektorban Minden előretöltött injektor 6 mg pegfilgrasztimot* tartalmaz 0,6 ml oldatos injekcióban. Az oldat koncentrációja kizárólag a fehérjetartalom alapján** 10 mg/ml. * Előállítása Escherichia coli sejtekben, rekombináns DNS technológiával történik, amelyet polietilén- glikollal (PEG) történő konjugáció követ. ** A PEG tartalmat is figyelembe véve a koncentráció 20 mg/ml. Nem szabad a gyógyszer potenciáját más, pegilált vagy nem pegilált, azonos terápiás csoportba tartozó készítmény potenciájával összehasonlítani. További információt lásd az 5.1 pontban. Ismert hatású segédanyag(ok): Minden előretöltött fecskendő vagy előretöltött injektor 30 mg szorbitot (E420) tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-acetát* Szorbit (E420) Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz * A nátrium-acetát jégecet nátrium-hidroxidos titrálása során jön létre. Javallat4.1 Terápiás javallatok A neutropenia tartamának és a lázas neutropenia incidenciájának csökkentése malignus megbetegedésben szenvedő, citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtt betegeknél (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodysplasiás szindrómák kivételével). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Pelgraz-kezelést az onkológia és/vagy a hematológia területén jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Minden kemoterápiás ciklusban 6 mg-os egyszeri Pelgraz dózis (egy előretöltött fecskendő vagy előretöltött injektor) ajánlott, legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után beadva. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Pelgraz biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Károsodott vesefunkciójú betegek Nem javasolt az adag módosítása károsodott vesefunkciójú betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is. Alkalmazás módja A Pelgraz bőr alá történő beadásra való. Az injekció a combba, hasba vagy a felkarba adható, subcutan módon. A készítmény alkalmazás előtti kezelésével kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszer nyomonkövethetőségének elősegítése érdekében az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni. Akut myeloid leukaemia (AML) De novo AML-ben szenvedő betegekből nyert, korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pegfilgrasztimnak a súlyos neutropeniából történő felépüléshez szükséges időre kifejtett hatása összehasonlítható a filgrasztiméval (lásd 5.1 pont), azonban a pegfilgrasztim hosszú távú hatásait nem bizonyították AML-ben; ezért ebben a betegpopulációban elővigyázatossággal alkalmazandó. A granulocyta-kolónia stimuláló faktor in vitro fokozhatja a myeloid sejtek növekedését, és hasonló hatás figyelhető meg in vitro egyes nem-myeloid sejteken is. A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták myelodysplasiás szindrómában, krónikus myeloid leukaemiában, ill. szekunder AML-ben szenvedő betegekben; ezért ilyen betegekben nem alkalmazható. Különleges gondossággal kell eljárni a krónikus myeloid leukaemia blaszt transzformációjának és az AML diagnózisának a megkülönböztetésekor. A t(15;17) citogenetikájú, 55 évesnél fiatalabb, de novo AML betegekben a pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát magas dózisú kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták. Ez a gyógyszer nem használható a citotoxikus kemoterápia dózisának a meghatározott dózistartománynál nagyobb növelésére. Pulmonalis mellékhatások G-CSF alkalmazása után tüdőt érintő mellékhatásokat, azon belül is leginkább interstitialis pneumoniát jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknek a közelmúltban tüdőinfiltrátumuk vagy pneumoniájuk volt, nagyobb lehet a kockázat (lásd 4.8 pont). Pulmonáris tünetek, azaz köhögés, láz, légzési nehézségek fellépése tüdőinfiltrátumokra utaló radiológiai jelekkel társulva, és a tüdőfunkció a neutrophil szám megemelkedésével együttjáró romlása a felnőtt respiratorikus distressz-szindróma (ARDS) első jelei lehetnek. Ilyen esetben az orvos megítélése szerint abba kell hagyni a pegfilgrasztim adását, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni (lásd 4.8 pont). Glomerulonephritis A filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritist jelentettek. Általában a glomerulonephritis esetei megszűntek a dózis csökkentése után vagy a filgrasztim és pegfilgrasztim elhagyásával. Javasolt rendszeresen vizeletvizsgálatot végezni. Kapillárisszivárgás-szindróma Granulocyta-kolónia stimuláló faktor alkalmazását követően kapillárisszivárgás-szindrómáról számoltak be, melyet hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapillárisszivárgás-szindróma tünetei, szorosan monitorozni kell, és standard tüneti terápiában kell részesíteni, beleértve esetleg az intenzív ellátás szükségességét is (lásd 4.8 pont). Lépmegnagyobbodás és lépruptura Pegfilgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nem gyakori léprupturáról – azon belül néhány halálos kimenetelű esetről – számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vagy ultrahangvizsgálattal). A lépruptura diagnózisa azoknál a betegeknél merülhet fel, akik baloldali felső hastáji vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be. Thrombocytopenia és anaemia A pegfilgrasztim-kezelés önmagában nem gátolja meg a thrombocytopenia és az anaemia kialakulását, mert a teljes dózisú myelosuppressiv kemoterápia az előírt adagolási sémának megfelelően folytatódik. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Különös óvatosság szükséges azoknak a kemoterápiás gyógyszereknek monoterápiaként, ill. kombinációban történő alkalmazásakor, amelyek igazoltan súlyos thrombocytopeniát okoznak. Sarlósejtes anaemia Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes betegségben szenvedő betegekben történt pegfilgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízis lépett fel (lásd 4.8 pont). Ezért az orvosoknak óvatosan kell eljárniuk, ha a pegfilgrasztimot sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknek rendelik, és ellenőrizni kell a megfelelő klinikai paramétereket és laborértékeket, valamint gondolni kell arra, hogy a gyógyszer és a lépmegnagyobbodás, ill. az érelzáródások kialakulása között esetleg összefüggés lehet. 5 Leukocytosis 100 × 109 /l vagy magasabb fehérvérsejt-számot a pegfilgrasztimmal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál figyeltek meg. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlenül összefüggő mellékhatásokról nem számoltak be. A fehérvérsejtszám ilyen mértékű növekedése átmeneti, jellemzően a beadást követő 24 és 48 óra közötti időszakban lép fel és a gyógyszer farmakodinámiás hatásának a következménye. A klinikai hatással és a leukocytosis előfordulásának lehetőségével összhangban, a kezelés során rendszeres időközönként meg kell határozni a fehérvérsejt-számot. Ha a leukocyta-szám a várható nadír elérését követően meghaladja az 50 × 109 /l értéket, a gyógyszer alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Túlérzékenység Az első vagy a későbbi kezelések során jelentkező, anaphylaxiás reakciókat is magában foglaló túlérzékenységet jelentettek pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél. A klinikailag jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél a pegfilgrasztim adását végleg abba kell hagyni. Ne alkalmazzon pegfilgrasztimot olyan betegnél, akinek anamnézisében pegfilgrasztimmal vagy filgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel. Ha súlyos allergiás reakció lép fel, a megfelelő kezelést kell alkalmazni, a beteg több napon át tartó, szoros ellenőrzése mellett. Stevens–Johnson szindróma Stevens–Johnson szindrómát (SJS), amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű is lehet, ritka esetekben jelentettek a pegfilgrasztim kezeléssel összefüggésben. Ha a betegnél SJS alakult ki a pegfilgrasztim alkalmazásának hatására, a pegfilgrasztim kezelést semmilyen esetben sem lehet újrakezdeni ennél a betegnél. Immunogenitás Mint minden terápiás proteinnél, fennáll az immunogenitás lehetősége. A pegfilgrasztimmal szembeni antitest termelődés aránya általában alacsony. Mint ahogy az a biológiai készítményeknél várható, megjelennek kötődő antitestek, de neutralizáló hatásról eddig nem számoltak be. Aortitis Aortitist jelentettek a filgrasztim vagy a pegfilgrasztim beadását követően egészséges alanyoknál és daganatos betegeknél is. A tünetek között volt láz, hasi fájdalom, rossz közérzet, hátfájás és a gyulladásos markerek (pl. C-reaktív protein és fehérvérsejtszám) megemelkedett szintje. A legtöbb esetben az aortitist CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és általában megszűnt a filgrasztim vagy a pegfilgrasztim elhagyása után. Lásd még 4.8 pont. A PBPC mobilizálása A Pelgraz biztonságosságát és hatásosságát a haemopoetikus őssejtek mobilizálását illetően sem betegeknél, sem egészséges donoroknál nem vizsgálták kellőképpen. Egyéb speciális elővigyázatosságok A növekedési faktorokkal végzett kezelésre adott válaszként jelentkező, megnövekedett csontvelői haemopoetikus aktivitás átmeneti pozitív leleteket okozott csontot vizsgáló képalkotó eljárásokban. Ezt figyelembe kell venni a csontot vizsgáló képalkotó eljárások eredményeinek értékelésekor. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 50 mg szorbitot tartalmaz térfogategységenként, ami megfelel 30 mg-nak a 6 mg-os adagban. A Pelgraz kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 6 mg-os adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Minden betegre érvényes Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz, természetes gumit (latex-származékot) tartalmaz, ami allergiás reakciót okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pegfilgrasztim nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás 300 µg/kg-os egyszeri adagok korlátozott számú egészséges önkéntesnél és nem-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnél történő subcutan alkalmazása során nem léptek fel súlyos mellékhatások. A mellékhatások hasonlóak voltak a pegfilgrasztim alacsonyabb dózisait kapó egyéneknél észleltekhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt a pegfilgrasztimot a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 órával kell alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a pegfilgrasztimot biztonságosan alkalmazták a kemoterápia előtt 14 nappal. APelgraz más kemoterápiás gyógyszerrel való egyidejű alkalmazását betegeken nem vizsgálták. Állatkísérletekben a pegfilgrasztim és az 5-fluorouracil (5-FU) vagy más antimetabolikus szerek egyidejű alkalmazásakor megnövekedett myelosuppressiót mutattak ki. A Pelgraz interakcióját más haemopoetikus növekedési faktorokkal vagy citokinekkel klinikai vizsgálatokban célzottan nem vizsgálták. A neutrophil granulocyták felszabadulását ugyancsak serkentő lítiummal való interakció lehetőségét célzottan nem vizsgálták. Nincs bizonyíték arra, hogy ez az interakció káros lenne. A Pelgraz biztonságosságát és hatásosságát késői myelosuppressiót okozó kemoterápiában (pl. nitroso-ureák) részesülő betegeknél nem vizsgálták. Bár specifikus interakciós vagy metabolizációs vizsgálatokat nem végeztek, a klinikai vizsgálatok nem mutattak ki interakciót a pegfilgrasztim és más gyógyszerkészítmény között. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, különösen nátrium-klorid oldatokkal. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A vizsgált szerrel összefüggésbe hozható legsűrűbben említett, nagyon gyakori mellékhatás a csontfájdalom (nagyon gyakori [? 1/10]) és a csont- és izomrendszeri fájdalom (gyakori [? 1/100 - < 1/10]) volt. A csontfájdalom általában enyhe vagy mérsékelt, átmeneti jellegű volt, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítók adásával kezelhető volt. Túlérzékenységi reakciók, mint bőrkiütés, urticaria, angiooedema, nehézlégzés, erythaema, kipirulás és vérnyomásesés léptek fel a pegfilgrasztim kezdeti, vagy későbbi adagolásakor (nem gyakori [? 1/1000 - < 1/100]). Súlyos allergiás reakciók, köztük anaphylaxia, léphet fel a pegfilgrasztimot kapó betegeknél (nem gyakori) (lásd 4.4 pont). Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegeknél nem gyakran (? 1/1000 – < 1/100) kapillárisszivárgás-szindrómát jelentettek granulocyta-kolónia stimuláló faktor alkalmazását követően, mely megkésett kezelés esetén életveszélyes lehet, lásd 4.4 pont és az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pont alább. A lépmegnagyobbodás, amely általában tünetmentes, nem gyakori. A lépruptura előfordulását, beleértve néhány fatális esetet, nem gyakran jelentették a pegfilgrasztim alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Nem gyakori, tüdőt érintő mellékhatásokat, azon belül interstitialis pneumoniát, tüdőoedemát, tüdőinfiltrátumokat és tüdőfibrosist jelentettek. Nem gyakran ennek eredményeképpen légzési elégtelenség, vagy ARDS alakult ki, amely halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont). Egyedi esetekben sarlósejtes krízisről számoltak be a sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél (nem gyakori a sarlósejtes betegeknél) (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán bejelentésekből származó mellékhatások kerültek összefoglalásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatások Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 – < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100) Ritka (? 1/10 000 – < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 00 0) Vérképzőszervi és nyirokrendszer i betegségek és tünetek Thrombocytopenia 1 Leukocytosis1 Sarlósejtes krízis2 ; Lépmegnagyobbodás2 ; Lépruptura2 Immunrendsze ri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Húgysavszint- emelkedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás1 8 MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatások Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 – < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100) Ritka (? 1/10 000 – < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 00 0) Érbetegségek és tünetek Kapillárisszivárgás- szindróma1 Aortitis Légzőrendszeri , mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Felnőtt respirációs distress szindróma2 ; A tüdőt érintő mellékhatások (interstitialis pneumonia, tüdőoedema, tüdőinfiltrátumok és tüdőfibrosis) Haemoptysis Pulmonalis haemorrhagi a Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek Hányinger 1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Sweet-szindróma (akut, lázzal járó dermatosis) 1,2 Cutan vasculitis1,2 Stevens– Johnson- szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csontfájdalom Musculoskeletalis fájdalom (izomfájdalom, arthralgia, végtagfájdalom, hátfájás, musculoskeletalis, nyaki fájdalom) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Glomerulonephritis2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom1 Nem szív eredetű mellkasi fájdalom Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók2 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A laktát-dehidrogenáz és az alkalikus foszfatáz szint emelkedése1 ; A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek (ALT vagy AST) átmeneti emelkedése1 1 Lásd „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pont alább. 2 Ezeket a mellékhatásokat a poszt-marketing megfigyelés során azonosították, de nem észlelték a felnőtt betegekkel végzett, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát kilenc randomizált klinikai vizsgálatban résztvevő 1576, pegfilgrasztimot kapó beteg adatai alapján készített statisztikai számításból becsülték meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Sweet-szindróma nem gyakori eseteiről számoltak be, bár néhány esetben az előzetesen fennálló rosszindulatú hematológiai elváltozások is szerepet játszhattak. Nem gyakran cutan vasculitist jelentettek a pegfilgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél. A vasculitis kialakulásának mechanizmusa a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél nem ismert. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, köztük erythema (nem gyakori), valamint az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (gyakori esemény) fordult elő a pegfilgrasztim első vagy későbbi alkalmazása során. Leukocytosis gyakori eseteiről (fehérvérsejtszám > 100 × 109 /l) is beszámoltak (lásd 4.4 pont). A citotoxikus kemoterápiát követően pegfilgrasztimmal kezelt betegekben nem gyakran előfordult a húgysavszint és az alkalikus foszfatáz szint reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt növekedése, klinikai tünetek nélkül; nem gyakran előfordult a laktát-dehidrogenáz szint reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt növekedése, klinikai tünetek nélkül. Kemoterápiával kezelt betegeknél nagyon gyakran figyeltek meg hányingert és fejfájást. Nem gyakran a májfunkciós vizsgálatok során emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT), ill. aszpartát-aminotranszferáz (AST) értékeket észleltek a citotoxikus kemoterápiát követően pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél. Ezek az emelkedett értékek átmenetiek, és visszatérnek a kiindulási szintre. Thrombocytopenia gyakori eseteit jelentették. Granulocyta-kolónia stimuláló faktor alkalmazása mellett, a forgalomba hozatalt követően kapillárisszivárgás-szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy aferezis kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekekkel szerzett tapasztalat korlátozott. Fiatalabb, 0-5 év közötti gyermekeknél nagyobb gyakorisággal (92%) figyeltek meg súlyos mellékhatásokat, mint az idősebb, 6-11 év (80%) és 12-21 év (67%) közötti gyermekeknél és felnőtteknél. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a csontfájdalom volt (lásd 5.1 és 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, coloniastimuláló factorok; ATC kód: L03AA13 A Pelgraz biohasonló gyógyszer. Részletes információk elérhetők az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, a http://www.ema.europa.eu címen. A humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) olyan glikoprotein, mely a neutrophil granulocyták osztódását és a csontvelőből való kilépését szabályozza. A pegfilgrasztim a rekombináns humán G-CSF (r-metHuG-CSF) és egyetlen 20 kDa PEG molekula kovalens kötéssel kapcsolódó konjugátuma. A pegfilgrasztim a filgrasztim csökkent vese clearence-en alapuló elhúzódó tartamú formája. Kimutatták, hogy a pegfilgrasztim és a filgrasztim hatásmechanizmusa azonos: a perifériás vérben 24 órán belül a neutrophil szám jelentős emelkedését, valamint a monocyták és/vagy lymphocyták számának kis mértékű emelkedését okozzák. A kemotaktikus hatást és a fagocyta funkciót vizsgáló kísérletek szerint a pegfilgrasztimra adott válaszreakcióként termelt neutrophil granulocyták, hasonlóan, mint a filgrasztim esetében, normál vagy megnövekedett funkcióval rendelkeznek. Mint más haematopoeticus növekedési faktorok, a G-CSF in vitro serkentő hatással volt a humán endothel sejtekre. A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, így a malignus sejtekét is, és in vitro hasonló hatás figyelhető meg néhány nem-myeloid sejt esetén is. Két randomizált, kettős vak, doxorubicint és docetaxelt alkalmazó myelosupressiv kemoterápiával kezelt, nagy kockázatú, II-IV stádiumú emlőrákos betegeken végzett kulcsfontosságú vizsgálatban a pegfilgrasztim ciklusonkénti egyszeri adása a filgrasztim napi adása (11 napi alkalmazás középértéke) során megfigyeltekhez hasonló mértékben csökkentette a neutropenia tartamát és a lázas neutropenia incidenciáját. A növekedési faktor adása nélkül a kezelés eredményeként a 4. fokozatú neutropenia 5-7 (középérték) napig tartott, a lázas neutropenia incidenciájának aránya pedig 30-40%-os volt. Az egyik, 6 mg fix pegfilgrasztim-dózist alkalmazó vizsgálatban (n = 157) a 4. fokozatú neutropenia tartama (középérték) a pegfilgrasztim-csoport esetében 1,8 nap, a filgrasztim-csoportnál 1,6 nap volt (különbség 0,23 nap, 95% CI -0,15, 0,63). Az egész vizsgálatot nézve a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél 13% volt a lázas neutropenia aránya, a filgrasztimmal kezelt betegek 20%-ával szemben (különbség 7%, 95% CI -19%, 5%). Egy második vizsgálatban (n = 310), melyben testtömeg alapján meghatározott dózist (100 µg/ttkg) alkalmaztak, a 4. fokozatú neutropenia tartama a pegfilgrasztim- csoport esetében 1,7 nap, a filgrasztim-csoportnál 1,8 nap volt (középérték) (különbség 0,03 nap, 95% CI -0,36, 0,30). A lázas neutropenia összaránya a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél 9%, a filgrasztimmal kezelt betegeknél 18% volt (különbség 9%, 95% CI -16,8%, -1,1%). Egy placebo-kontrollos, kettős-vak, emlőrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban vizsgálták a pegfilgrasztim hatását a lázas neutropenia előfordulására, egy olyan kemoterápiás kezelési rend alkalmazását követően, amellyel összefüggésben a lázas neutropenia előfordulása 10-20% (100 mg/m2 docetaxel háromhetente egyszer, 4 cikluson keresztül). A kilencszázhuszonnyolc randomizált beteg mindegyike vagy pegfilgrasztim egyszeri adagját, vagy placebót kapott minden ciklusban kb. 24 órával (azaz a 2. napon) a kemoterápia után. A lázas neutropenia előfordulása alacsonyabb volt a pegfilgrasztimot kapó betegekben, a placebóval összehasonlítva (1% vs. 17%, p < 0,001). A lázas neutropenia diagnózis következtében előfordult hospitalizáció és az intravénás antiinfektívumok alkalmazásának előfordulása alacsonyabb volt a pegfilgrasztimot kapó betegekben, a placebóval összehasonlítva (1% vs. 14%, p < 0,001; és 2% vs. 10%, p < 0,001). Egy kis betegszámú (n = 83), randomizált, kettős-vak, de novo AML kezelésére kemoterápiában részesülő betegekben végzett fázis II vizsgálatban az indukciós kemoterápia során alkalmazott pegfilgrasztimot (egyszeri 6 mg adagban adva) és filgrasztimot hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban 22 nap volt a súlyos neutropéniából történő felépüléshez szükséges becsült idő mediánja. A hosszú távú kimenetelt nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). Egy fázis II (n = 37), multicentrikus, randomizált, sarcomás gyermekeken végzett nyílt klinikai vizsgálatban a vinkrisztin, doxorubicin és ciklofoszfamid kemoterápiás (VAdriaC/IE) kezelés 11 I. ciklusát követően 100 µg/ttkg pegfilgrasztimot adagolva hosszabb lefolyású súlyos neutropeniát (neutrofilek < 0,5 × 109 ) észleltek a fiatalabb, 0-5 év közötti gyermekeknél (8,9 nap), mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közöttieknél (6 valamint 3,7 nap) és felnőtteknél. Ezen felül a lázas neutropenia gyakoribb előfordulását észlelték a fiatal, 0-5 év közötti gyermekeknél (75%), mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közöttieknél (70%, illetve 33%) és felnőtteknél (lásd 4.8 és 5.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pegfilgrasztim plazma-csúcskoncentrációja egyszeri subcutan alkalmazott dózis adását követően 16 és 120 óra közötti időszakban alakul ki, és a pegfilgrasztim szérumkoncentrációja a myelosupressiv kemoterápia után a neutropenia tartama alatt konstans marad. A pegfilgrasztim ürülése a dózis tekintetében nem lineáris; a pegfilgrasztim szérum clearance-e a dózis emelésével csökken. A pegfilgrasztim az eddigi megfigyelések szerint főként a neutrophil granulocyták által közvetített clearance-szel ürül, mely magasabb dózisnál telítődik. A pegfilgrasztim szérumkoncentrációja önszabályozó clearance-mechanizmusának megfelelően a neutrophil granulocyták regenerálódását követően hirtelen lecsökken (lásd 1. ábra). 1. ábra: A pegfilgrasztim szérumkoncentráció középértékének és az abszolút neutrophil számnak (ANSZ) a profilja kemoterápiával kezelt betegeknél 6 mg-os injekció egyszeri adását követően A pegfilgrasztim farmakokinetikáját vese- vagy májelégtelenség a neutrophilek által közvetített clearance miatt várhatóan nem befolyásolja. Egy nyílt, egyszeri adaggal végzett vizsgálatban (n = 31) a vesefunkció károsodás különböző stádiumai, köztük a végstádiumú vesebetegség sem voltak hatással a pegfilgrasztim farmakokinetikájára. Időskorúak Korlátozott adatok szerint a pegfilgrasztim farmakokinetikája idősebb egyéneknél (> 65 év) hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz. Pegfilgrasztim-konc. ANSZ Vizsgálati nap A szérum pegfilgrasztim-konc. középértéke (ng/ml) Az abszolút neutrophil szám középértéke (sejt × 109/l) 12 Gyermekek és serdülők A pegfilgrasztim farmakokinetikáját 37, sarcomás gyermekgyógyászati betegen vizsgálták, akik 100 µg/ttkg pegfilgrasztimot kaptak a VAdriaC/IE kemoterápiás kezelést követően. A legfiatalabb korcsoport (0-5 év közötti gyermekek) átlagos pegfilgrasztim-expozíciója (AUC) (± standard deviáció) (47,9 ± 22,5 µg•h/ml) magasabb volt, mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közöttieké (22,0 ± 13,1 µg•h/ml, illetve 29,3 ± 23,2 µg•h/ml) (lásd 5.1 pont). A legfiatalabb korosztály kivételével (0-5 év közötti gyermekek) a gyermekgyógyászati betegeknél az átlagos AUC, azokhoz a magas rizikójú, II-IV stádiumban lévő emlődaganatos felnőtteknél tapasztalthoz volt hasonló, akik 100 µg/ttkg pegfilgrasztimot kaptak a doxorubicin/docetaxel kemoterápiás kezelést követően (lásd 4.8 és 5.1 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok a várt farmakológiai hatásokat mutatták. Ezek a leukocyták számának emelkedése, myeloid hyperplasia a csontvelőben, extramedulláris hemopoezis és lépmegnagyobbodás formájában jelentkeztek. A pegfilgrasztim subcutan adásakor vemhes patkányok utódainál nem figyeltek meg nemkívánatos hatást, nyulaknál azonban kimutatták, hogy a pegfilgrasztim a javasolt humán dózisnál kb. négyszer nagyobb kumulatív dózisban embrionális/fötális toxicitást (embrióvesztést) okoz, amit nem észleltek, amikor a vemhes nyulak a javasolt humán dózist kapták. Patkányokon végzett kísérletekben kimutatták, hogy a pegfilgrasztim átjuthat a placentán. Patkányokon végzett kísérletek azt mutatták, hogy a subcutan adott pegfilgrasztim nem befolyásolta a reprodukciós teljesítményt, a termékenységet, az ösztrusz ciklust, a párosodás és a coitus közötti napokat és az intrauterin túlélést. Ezen eredményeknek jelentősége az embernél nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Pelgraz 6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg), tartósan rögzített, rozsdamentes acél injekciós tűvel és biztonsági tűvédő kupakkal. Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Minden előretöltött fecskendő 0,6 ml oldatos injekciót tartalmaz. Csomagolásonként egy db előretöltött fecskendő és egy db alkoholos törlőkendő, buborékcsomagolásban. Pelgraz 6 mg oldatos injekció előretöltött injektorban Az előretöltött injektor egy előretöltött fecskendőt (I. típusú üveg) tartalmaz, tartósan rögzített, rozsdamentes acél injekciós tűvel és biztonsági tűvédő kupakkal. Az előretöltött fecskendő egy külső, az injekció önbeadására szolgáló eszközzel (előretöltött injektorral) van ellátva. Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Minden előretöltött injektor 0,6 ml oldatos injekciót tartalmaz. Csomagolásonként egy db előretöltött injektor és egy db alkoholos törlőkendő, buborékcsomagolásban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Pelgraz 6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A használat előtt ellenőrizni kell, hogy a Pelgraz oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Csak a tiszta, színtelen oldatot szabad beadni. A heves rázás aggregálja a pegfilgrasztimot és biológiailag inaktívvá teszi azt. Injekciózás előtt hagyja állni az előretöltött fecskendőt, hogy a hőmérséklete elérje a szobahőmérsékletet. A biztonsági tűvédő kupakkal ellátott, előretöltött fecskendő használata A biztonsági tűvédő kupak befedi a tűt injekciózás után, hogy a tű ne okozhasson szúrásos sérülést. Ez nem befolyásolja a fecskendő normál működését. A dugattyút lassan és egyenletesen kell benyomni, amíg a teljes adag ki nem ürül, és a dugattyút már nem lehet tovább nyomni. A dugattyúra gyakorolt nyomást fenntartva húzza ki a fecskendőt a beadás helyéről. A biztonsági tűvédő kupak be fogja fedni a tűt, amint kiengedi a dugattyút. Pelgraz 6 mg oldatos injekció előretöltött injektorban A használat előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy a Pelgraz oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Csak a tiszta, színtelen oldatot szabad beadni. A túl heves rázás aggregálja a pegfilgrasztimet és biológiailag inaktívvá azt. Injekciózás előtt hagyja állni az előretöltött injektort, hogy a hőmérséklete elérje a szobahőmérsékletét. Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A Pelgraz szobahőmérsékleten (25 °C ± 2 °C alatt) maximum 72 órás időtartamig tartható el. A több mint 72 órája szobahőmérsékleten tartott Pelgraz-t meg kell semmisíteni. Nem fagyasztható! Ha a Pelgraz egy alkalommal 24 óránál rövidebb ideig véletlenül fagypont alatti hőmérsékleten volt, az nincs káros hatással stabilitására. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1313/001 EU/1/18/1313/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 21 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A pegfilgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Pegfilgrasztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás A pegfilgrasztimnak / annak metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A pegfilgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A pegfilgrasztim hím vagy nőstény patkányoknál a javasolt humán dózisnál (a testfelszínre vonatkoztatva) körülbelül 6-szor – 9-szer magasabb kumulatív heti dózisokban nem befolyásolta a reprodukciós teljesítményt vagy a termékenységet (lásd 5.3 pont). | 
