Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió (injekció/infúzió). Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg tramadol-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként. 50 mg tramadol-hidrokloridot tartalmaz 1 ml-es ampullánként. 100 mg tramadol-hidrokloridot tartalmaz 2 ml-es ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-acetát-trihidrát (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Közepesen erős vagy erős fájdalom kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózist a fájdalom intenzitása és az egyes betegek érzékenysége szerint kell beállítani. Általában a fájdalomcsillapítás szempontjából legkisebb hatásos adagot kell kiválasztani. A 400 mg tramadol-hidrokloridnak megfelelő teljes napi dózist nem szabad túllépni, kivéve speciális klinikai körülmények között (pl. daganat okozta fájdalom vagy műtét utáni erős fájdalom esetén). Ha az orvos másként nem rendeli, a Tramadol Kalceks-et az alábbi módon kell alkalmazni: Felnőttek és 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők A fájdalom intenzitásától függően 50-100 mg tramadol-hidroklorid (1-2 ml Tramadol Kalceks-nek felel meg) 4-6 óránként adva. A 400 mg tramadol-hidrokloridnak megfelelő teljes napi dózist nem szabad túllépni. Idősek Klinikailag manifesztálódó máj- vagy veseelégtelenségben nem szenvedő, legfeljebb 75 éves betegeknél általában nincs szükség dózismódosításra. 75 évesnél idősebb betegeknél az elimináció elhúzódhat, ezért az adagolási intervallumot növelni kell a beteg egyéni szükségletei szerint. Veseelégtelenség/dialízis és májelégtelenség Vese- és/vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a tramadol eliminációja késleltetett. Ilyen esetben az adagolási intervallumok növelését a beteg igényei szerint gondosan mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők A Tramadol Kalceks 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. 12 éves vagy annál fiatalabb gyermekek esetén a tramadol egyszeri dózisa 1-2 mg/ttkg. Általában a fájdalom csillapítására elegendő legkisebb dózist kell választani. A további adagok esetén a hatóanyag maximális napi dózisa nem haladhatja meg a 8 mg/ttkg-ot vagy a 400 mg-ot. Az alkalmazás módja Az oldatos injekció intravénásan, intramuscularisan vagy subcutan adható. Az intravénás beadás lassan, 1 ml (50 mg tramadol-hidrokloridnak megfelelő) injekciós oldat/perc sebességgel történik. A Tramadol Kalceks hígítva (pl. 0,9%-os nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal) oldatos infúzióként is beadható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az alkalmazás időtartama A tramadolt semmilyen körülmények között nem szabad a feltétlenül szükséges időtartamnál hosszabb ideig alkalmazni. Ha a betegség jellege és súlyossága miatt tramadollal végzett, hosszú távú fájdalomcsillapító kezelés szükséges, akkor gondos és rendszeres monitorozás szükséges (adott esetben gyógyszerszedési szünetekkel) annak megállapítására, hogy szükséges-e további kezelés, és ha igen, milyen mértékben. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Alkohol, altatószerek, fájdalomcsillapítók, opioidok vagy egyéb pszichotróp gyógyszerek okozta akut mérgezés. * Azoknál a betegeknél, akik MAO-gátlót kapnak vagy az utóbbi 14 napon belül MAO-gátlót szedtek (lásd 4.5 pont). * Kezeléssel nem megfelelően kontrollált epilepsziában szenvedő betegeknél. * Kábítószer-megvonás kezelése. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések CYP2D6 metabolizmus A tramadol metabolizmusa a CYP2D6 májenzimen keresztül történik. Ha egy betegnél ezen enzim működése elégtelen vagy teljesen hiányzik, akkor nem biztos, hogy megfelelő fájdalomcsillapító hatás érhető el. A becslések alapján a kaukázusi (fehér bőrű) népességbe tarzozók akár 7%-ánál fennállhat ez az elégtelenség. Ugyanakkor az ultragyors metabolizációjú betegeknél fennáll a lehetősége az opioid-toxicitással összefüggő mellékhatások kialakulásának, még a szokásos dózisok mellett is. Az opioid-toxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, az aluszékonyság, a felületes légzés, a szűk pupillák, a hányinger, a hányás, a székrekedés és az étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életveszélyes, és nagyon ritkán halálos keringési és légzési elégtelenség. Az ultragyors metabolizáció becsült prevalenciáját a különböző népcsoportokban az alábbi összefoglaló mutatja: Népesség: Afrikai/etiópiai Afroamerikai Ázsiai Kaukázusi Görög Magyar Észak-európai Prevalencia (%) 29% 3,4-6,5% 1,2-2% 3,6-6,5% 6,0% 1,9% 1-2% Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél A szakirodalmi publikációk alapján a tramadol alkalmazása gyermekeknél tonsillectomiát és/vagy obstruktív alvási apnoe miatti adenoidectomiát követő posztoperatív szakban ritkán életveszélyes nemkívánatos hatásokhoz vezethet. A posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából gyermekeknél alkalmazott tramadol esetében fokozott óvatosság javasolt, az opioid-toxicitás tüneteinek - beleértve a légzésdepressziót - szoros monitorozásával. Károsodott légzésfunkciójú gyermekek Nem ajánlott a tramadol alkalmazása olyan gyermekeknél, akiknek a légzésfunkciója károsodott, például neuromuszkuláris betegségekben, súlyos szív- vagy légzőrendszeri betegségekben, felső légúti vagy tüdőfertőzésekben, többszörös traumák vagy kiterjedt műtéti beavatkozások esetén. Ezek a tényezők súlyosbíthatják az opioid-toxicitás tüneteit. Szerotonin-szindróma Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindrómáról számoltak be olyan betegek esetén, akik tramadolt kaptak egyéb szerotonerg gyógyszerekkel kombinálva vagy önmagában (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Ha az egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése ajánlott, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. A szerotonerg gyógyszerek alkalmazásának leállítása általában gyors javulást eredményez. Alvás alatti légzészavarok Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA-ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése. Mellékvesekéreg-elégtelenség Az opioid analgetikumok időnként reverzibilis mellékvesekéreg-elégtelenséget okozhatnak, amely monitorozást és glükokortikoid-pótló kezelést igényel. Az akut vagy krónikus mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei lehetnek például súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, alacsony vérnyomás, rendkívüli fáradtságérzés, csökkent étvágy és testtömegcsökkenés. A tramadol csak különleges körültekintéssel alkalmazható opioidfüggő betegeknél, illetve az alábbi kórállapotokban: fejsérülés, shock, bizonytalan eredetű csökkent öntudat, a légzőközpont vagy a légzésfunkció zavarai, koponyaűri nyomásfokozódás. Opiátokra érzékeny betegeknél a tramadol csak óvatosan alkalmazható. Körültekintés szükséges légzésdepresszióban szenvedő betegek kezelésekor, központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont) vagy az ajánlott adag jelentős túllépése esetén (lásd 4.9 pont), mivel ezekben az esetekben nem zárható ki a légzésdepresszió lehetősége. A tramadol ajánlott adagjaival kezelt betegek esetében beszámoltak görcsrohamokról. A görcsrohamok kockázata fokozódhat, ha a tramadol dózisa meghaladja az ajánlott napi adagot (400 mg). A tramadol növelheti az epilepsziás rohamok kockázatát a görcsküszöböt csökkentő egyéb gyógyszereket is szedő betegeknél (lásd 4.5 pont). Epilepsziás, vagy görcsrohamokra hajlamos betegek csak akkor kezelhetők tramadollal, ha az feltétlenül szükséges. Tolerancia, pszichés és fizikai függőség alakulhat ki, különösen hosszú távú alkalmazást követően, ezért azok a betegek, akik gyógyszerrel való visszaélésre vagy gyógyszerfüggőségre hajlamosak, csak rövid ideig és szigorú orvosi ellenőrzés mellett kezelhetők tramadollal. Ha egy beteg nem igényel további tramadol-kezelést, az elvonási tünetek megelőzése céljából a dózis fokozatos csökkentése javasolt. Opioidfüggő betegeknél a tramadol nem alkalmas helyettesítő szerként. Bár a tramadol opioid-agonista, a morfinmegvonás tüneteit nem tudja visszaszorítani. A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tramadol még az alkalmazási utasítások betartása mellett is okozhat olyan mellékhatásokat, mint az aluszékonyság és a szédülés, ezért ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ez fokozottan érvényes alkohollal és más pszichotróp gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén. 4.9 Túladagolás Tünetek Tramadol-mérgezést követően, elvben hasonló tünetek várhatók, mint más centrálisan ható fájdalomcsillapítók (opioidok) esetében, amelyek a következők: pupillaszűkület, hányás, a keringés összeomlása, kómáig fokozódó tudat-/eszméletzavarok, görcsök és légzésleállásig fokozódó légzésdepresszió. Beszámoltak szerotonin-szindrómáról is. Kezelés Az általános sürgősségi intézkedések érvényesek, azaz a légutak átjárhatóságát biztosítani kell (aspiráció), valamint a tünetektől függően fenn kell tartani a légzést és a keringést. A légzésdepresszió ellenszere a naloxon. Állatkísérletekben a naloxon a görcsöket nem befolyásolta. Ilyen esetekben diazepámot kell adni intravénásan. Orális alkalmazással történő mérgezés esetén aktív szénnel vagy gyomormosással történő gyomor-bél rendszeri méregtelenítés csak a tramadol bevételét követő 2 órán belül javasolt. Későbbi időpontban történő gyomor-bél rendszeri méregtelenítés csak különösen nagy dózis vagy retard gyógyszerforma esetén lehet hasznos. A tramadol a szérumból hemodialízissel vagy hemofiltrációval csak minimális mértékben távolítható el. Ezért a Tramadol Kalceks-szel történt akut mérgezés esetén a hemodialízis vagy a hemofiltráció önmagában nem alkalmas a méregtelenítésre. Kölcsönhatás4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók MAO-gátlók A tramadol nem alkalmazható MAO-gátlókkal kombinációban (lásd 4.3 pont). Az opioid petidinnel történő kezelést megelőző 14 napon belül alkalmazott MAO-gátló kezelés hatására központi idegrendszeri, valamint légzési- és szív-érrendszeri funkciókat érintő életveszélyes kölcsönhatásokat figyeltek meg. Ugyanilyen kölcsönhatások előfordulása a MAO-gátlók és a tramadol között sem zárhatók ki. Cimetidin A farmakokinetikai vizsgálatok eddigi eredményei azt mutatják, hogy a cimetidin (enzimgátló) egyidejű vagy korábbi alkalmazása mellett nem valószínű, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel. Karbamazepin Karbamazepin (enziminduktor) egyidejű vagy korábbi alkalmazása csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását és rövidítheti a hatástartamot. Központi idegrendszerre ható szerek A Tramadol Kalceks és más központi idegrendszeri depresszánsok, köztük az alkohol, egyidejű alkalmazása felerősítheti a központi idegrendszeri hatásokat (lásd 4.8 pont). A tramadol görcsrohamokat válthat ki, és fokozhatja a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-/noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k), triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok és egyéb görcsküszöbcsökkentő gyógyszerek (pl. bupropion, mirtazapin, tetrahidrokannabinol) görcskeltő potenciálját. A tramadol és szerotonerg gyógyszerek együttadása, mint a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI-k), szerotonin-/noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI-k), MAO-gátlók (lásd 4.3 pont), triciklusos antidepresszánsok és a mirtazapin, szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.4 és 4.8 pont). Kumarin-származékok Tramadol és kumarin-származékok (pl. warfarin) egyidejű alkalmazásakor fokozott körültekintés szükséges, mivel bizonyos betegeknél jelentős vérzéssel és véraláfutásokkal járó emelkedett INR-ről (nemzetközi normalizált arány) számoltak be. CYP3A4-gátlók A CYP3A4 enzimet gátló egyéb hatóanyagok, mint pl. ketokonazol és az eritromicin, gátolhatják a tramadol metabolizmusát (N-demetilálás), és valószínűleg az aktív O-demetilált metabolit további metabolizmusát is. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentőségét még nem vizsgálták (lásd 4.8 pont). Ondanszetron Korlátozott számú vizsgálatban a hányáscsillapító 5HT3-antagonista ondanszetron pre- vagy posztoperatív alkalmazása fokozta a tramadol igényt a posztoperatív fájdalomban szenvedő betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások A Tramadol Kalceks nem keverhető az alábbi hatóanyagok injekciós vagy infúziós oldataival: diklofenák, indometacin, fenilbutazon, diazepám, midazolám, flunitrazepám, glicerin-trinitrát. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása, és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger és a szédülés, amelyek a betegek több mint 10%-ánál fordulnak elő. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergiás reakciók (pl. nehézlégzés, bronchospasmus, ziháló légzés, Quincke-oedema) és anaphylaxia. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: a szív-érrendszeri szabályozás zavara (palpitatio, tachycardia). Ezek a mellékhatások különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőltetésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő. Ritka: bradycardia. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Ritka: vérnyomás-emelkedés. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: a szív-érrendszeri szabályozás zavara (posturalis vérnyomásesés vagy a keringés összeomlása). Ezek a mellékhatások különösen intravénás alkalmazást követően és fizikai megerőltetésnek kitett betegeknél fordulhatnak elő. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés. Gyakori: fejfájás, aluszékonyság. Ritka: paresthesia, remegés, epileptiform görcsök, akaratlan izom-összehúzódások, koordinációs zavar, syncope, beszédzavarok. Görcsrohamokról is beszámoltak, amelyek főként a tramadol nagy adagjait követően, vagy a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés után léptek fel (lásd 4.4 és 4.5 pont). Nem ismert: szerotonin-szindróma. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: az étvágy megváltozása. Nem ismert: hypoglycaemia. Pszichiátriai kórképek Ritka: hallucinációk, zavartság, alvászavar, delírium, szorongás és rémálmok. A tramadol alkalmazását követően pszichés mellékhatások léphetnek fel, amelyeknek intenzitása és jellege egyénileg változhat (a beteg személyiségétől és a kezelés időtartamától függően). Ezek a következők: hangulatváltozás (általában eufórikus hangulat, alkalmanként dysphoria), az aktivitás megváltozása (általában aktivitás-csökkenés, alkalmanként fokozódás), és a kognitív és szenzoros képesség megváltozása (pl. ítélőképesség, észlelőképesség). Gyógyszerfüggőség is kialakulhat. A gyógyszermegvonási szindróma az opiátmegvonáshoz hasonlóan az alábbi tünetekkel járhat: izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesis, tremor és gyomor-bél tünetek. A tramadol elhagyását követően nagyon ritkán az alábbi tüneteket észlelték: pánikrohamok, súlyos szorongás, hallucinációk, paresthesia, fülcsengés és szokatlan központi idegrendszeri tünetek (úgymint zavartság, téveszmék, deperszonalizáció, derealizáció, paranoia). Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: pupillaszűkület, pupillatágulat, homályos látás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: légzésdepresszió, nehézlégzés. Ha az ajánlott adagot jelentős mértékben túllépik és egyidejűleg más központi idegrendszeri depresszáns szert alkalmaznak (lásd 4.5 pont), légzésdepresszió léphet fel. Beszámoltak az asztma súlyosbodásáról, de az ok-okozati összefüggést nem sikerült megállapítani. Nem ismert: csuklás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger. Gyakori: székrekedés, szájszárazság, hányás. Nem gyakori: öklendezés, gyomor-bél irritáció (nyomásérzés a gyomorban, puffadás), hasmenés. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka: Néhány izolált esetben a tramadol terápiás alkalmazásával időbeli összefüggést mutató májenzimszint-emelkedésről számoltak be. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: fokozott verejtékezés. Nem gyakori: bőrreakciók (pl. viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés). A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: izomgyengeség. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: vizeletürítési zavarok (vizelési nehézség és vizeletretenció). Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, egyéb opioidok. ATC kód: N02AX02 Hatásmechanizmus A tramadol centrálisan ható opioid fájdalomcsillapító. A µ-, ?- és ?-opioid-receptorokon ható nem szelektív, tiszta agonista, amely nagyobb affinitással kötődik a µ-receptorokhoz. Fájdalomcsillapító hatásához hozzájárul még a noradrenalin idegsejtekbe történő visszavételének gátlása, és a szerotonin-felszabadulás fokozása is. A tramadol köhögéscsillapító hatással rendelkezik. A morfinnal ellentétben a tramadol fájdalomcsillapító adagjai széles tartományban nem fejtenek ki légzésdepressziót, és a gyomor-bél rendszer motilitását is kevésbé befolyásolják. A szív-ér rendszerre általában csekély hatásokat fejt ki. A tramadol hatáserőssége a kutatók szerint a morfinénak 1/10-1/6 része. Gyermekek és serdülők Az enterálisan és parenterálisan adagolt tramadol hatásait klinikai vizsgálatokban több mint 2000 beteg gyermek és serdülő (újszülött kortól 17 éves korig) bevonásával vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban a következő fájdalmak kezelése volt az indikáció: sebészeti (elsősorban hasi), vagy foghúzást és fogászati műtétet követő fájdalom, törések, égési sérülések és balesetek okozta fájdalom, valamint egyéb fájdalmas állapotok, amelyek miatt legalább 7 napos fájdalomcsillapító kezelésre volt szükség. Az egyszeri, legfeljebb 2 mg/ttkg-os dózis, vagy a napi többszöri dózisban alkalmazott legfeljebb 8 mg/ttkg/nap (legfeljebb napi 400 mg) tramadol hatásosságát kedvezőbbnek találták, mint a placebóét, és kedvezőbbnek vagy egyenértékűnek a paracetamollal, a nalbufinnal, a petidinnel vagy a kis dózisú morfinnal. Az elvégzett vizsgálatok a tramadol hatásosságát igazolták. A tramadol gyógyszerbiztonsági profilja hasonló volt a felnőttek és az 1 évesnél idősebb gyermekek esetében (lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Embernél intramuscularis alkalmazást követően a tramadol gyorsan és teljes mértékben felszívódik; a szérumban az átlagos csúcskoncentráció (Cmax) 45 perc múlva alakul ki, és a biohasznosulás csaknem 100%. A tramadol szöveti affinitása nagy (Vd,ß = 203 ± 40 l). A plazmafehérjékhez kb. 20%-ban kötődik. A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Az anyatejben az alapvegyület és O-demetil származéka igen kis mennyiségekben mutatható ki (az alkalmazott adag 0,1%, ill. 0,02%-a). A tramadol biotranszformációjában szerepet játszó CYP3A4 és CYP2D6 izoenzimek egyik vagy mindkét típusának gátlása befolyásolhatja a tramadol vagy aktív metabolitjának plazmakoncentrációját. A tramadol és metabolitjai csaknem teljes mértékben kiválasztódnak a vesén keresztül. A vizelettel ürülő kumulatív mennyiség az alkalmazott adag teljes radioaktivitásának 90%-a. Az eliminációs felezési idő - t1/2,ß - kb. 6 óra, az alkalmazási módtól függetlenül. 75 évesnél idősebb betegeknél ez a paraméter kb. 1,4-szeresére megnyúlhat. Májcirrózisban szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő 13,3 ± 4,9 óra (tramadol) és 18,5 ± 9,4 óra (O-demetiltramadol), extrém esetben pedig sorrendben 22,3, ill. 36 óra volt. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (5 ml/perc alatti kreatinin-clearance) sorrendben 11 ± 3,2, ill. 16,9 ± 3 órás értékeket mértek, extrém esetben pedig sorrendben 19,5, ill. 43,2 órát. Embernél a tramadol főként N- és O-demetiláció útján metabolizálódik, majd az O-demetilációs termékek glükuronsavval konjugálódnak. Csak az O-demetiltramadolnak van farmakológiai aktivitása. Az egyéb metabolitok mennyisége jelentős egyéni variabilitást mutat. Eddig 11 féle metabolitot mutattak ki a vizeletben. Állatkísérletekben kimutatták, hogy az O-demetiltramadol 2-4-szer erősebb hatású, mint az alapvegyület. Felezési ideje (t1/2,ß) (6 egészséges önkéntesnél) 7,9 óra (tartomány: 5,4-9,6 óra), és körülbelül a tramadoléhoz hasonló. A tramadol farmakokinetikai profilja a terápiás dózistartományon belül lineáris. A szérumkoncentrációk és a fájdalomcsillapító hatás között dózisfüggő korreláció állapítható meg, de ez izolált esetekben jelentősen változhat. 100-300 ng/ml-es szérumkoncentráció általában hatásos. Gyermekek és serdülők A tramadol és az O-dezmetiltramadol farmakokinetikája egyszeri, valamint többszöri per os adagolást követően az 1-16 évesek esetében általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakkal, ha testtömeg szerint adagolták, de valamivel nagyobb variabilitást tapasztaltak a 8 éves és annál fiatalabb gyermekek esetében. Az 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében is vizsgálták a tramadol és az O-dezmetiltramadol farmakokinetikáját, de ez még nem teljesen tisztázott. A vizsgálatokból származó adatok, beleértve ezt a korcsoportot is, azt jelzik, hogy az O-dezmetiltramadol CYP2D6 izoenzimen zajló metabolizációja folyamatosan nő az újszülötteknél, és a CYP 2D6 izoenzim aktivitás felnőtteknél tapasztalható szintjét feltételezhetően 1 éves kor körül éri el. Az éretlen glükuronidációs rendszer és az éretlen veseműködés lassú eliminációt és az O-dezmetiltramadol felhalmozódását eredményezheti az 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A tramadol patkányoknál és kutyáknál 6-26 hétig történő, ismételt orális és parenteralis alkalmazása, illetve kutyáknál 12 hónapig történő orális alkalmazása esetén, a hematológiai, klinikai kémiai és szövettani vizsgálatok a hatóanyaggal összefüggően semmilyen változást nem igazoltak. Csak a terápiás tartományt jelentősen meghaladó, nagy adagokat követően léptek fel központi idegrendszeri elváltozások: nyugtalanság, nyáladzás, görcsök és a testtömeg-növekedés csökkenése. Patkányok, ill. kutyák 20 mg/ttkg, ill. 10 mg/ttkg orális adagokat, kutyák pedig 20 mg/ttkg rectalis adagokat mérhető reakció nélkül toleráltak. Patkányoknál, az 50 mg/ttkg/nap-nál nagyobb tramadol-dózis toxikus hatást fejtett ki az anyaállatokra és fokozta az újszülöttek mortalitását. Az utódoknál fejlődési elmaradást figyeltek meg, amely csontképződési zavarokban és a vagina, valamint a szem késleltetett kinyílásában nyilvánult meg. A tramadol a hím fertilitást nem befolyásolta. Nagyobb dózisok esetén (50 mg/ttkg/nap felett) a nőstények alacsonyabb teherbeesési arányt mutattak. Nyulaknál a tramadol 125 mg/ttkg-nál magasabb dózisban az anyaállatoknál toxikus hatást váltott ki, az újszülötteknél pedig csontképződési rendellenességeket okozott. Bizonyos in vitro vizsgálatokban a tramadol mutagénnek bizonyult. Az in vivo vizsgálatokban ilyen hatásokat nem észleltek. Az eddigi ismeretek szerint a tramadol a nem mutagén vegyületek közé sorolható. A tramadol-hidroklorid tumorindukáló potenciálját patkányoknál és egereknél vizsgálták. A patkányoknál végzett vizsgálatban semmilyen adat nem utalt arra, hogy a tumorok előfordulási gyakorisága a hatóanyaggal összefüggésben növekedne. Az egereknél végzett vizsgálatban a hím állatoknál a májsejt-adenomák előfordulási gyakorisága növekedett (dózisfüggő, nem szignifikáns növekedés 15 mg/ttkg-os dózis felett), és a nőstényeknél valamennyi adagolási csoportban növekedett a tüdőtumorok gyakorisága (szignifikáns, de nem dózisfüggő). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml vagy 2 ml oldat I-es típusú, színtelen, törőponttal vagy törővonallal ellátott boroszilikát üvegampullában. 5 db ampulla PVC tálcán, 1 db tálca (5 ampulla), 2 db tálca (10 ampulla), vagy 20 db tálca (100 ampulla) (kórházi felhasználásra) dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A tramadol 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal hígítható. Az injekció térfogatának kiszámítása 1) Számítsa ki a tramadol-hidroklorid szükséges teljes adagját mg-ban: testtömeg (kg) × adag (mg/ttkg) 2) Számítsa ki az injektálandó hígított oldat térfogatát (ml): a teljes adagot (mg) ossza el a hígított oldat megfelelő koncentrációjával (mg/ml; lásd az alábbi táblázatot). Táblázat: A Tramadol Kalceks oldatos injekció vagy infúzió hígítása A hígított injekciós oldat koncentrációja (tramadol-hidroklorid mg/ml) Tramadol Kalceks 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió (1 ml-es ampulla) + hozzáadott hígítószer Tramadol Kalceks 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió (2 ml-es ampulla) + hozzáadott hígítószer 25,0 mg/ml 1 ml + 1 ml 2 ml + 2 ml 16,7 mg/ml 1 ml + 2 ml 2 ml + 4 ml 12,5 mg/ml 1 ml + 3 ml 2 ml + 6 ml 10,0 mg/ml 1 ml + 4 ml 2 ml + 8 ml 8,3 mg/ml 1 ml + 5 ml 2 ml + 10 ml 7,1 mg/ml 1 ml + 6 ml 2 ml + 12 ml 6,3 mg/ml 1 ml + 7 ml 2 ml + 14 ml 5,6 mg/ml 1 ml + 8 ml 2 ml + 16 ml 5,0 mg/ml 1 ml + 9 ml 2 ml + 18 ml Számításai szerint hígítsa a Tramadol Kalceks ampulla tartalmát egy megfelelő hígítószer hozzáadásával, keverje össze az oldatot, és adja be a hígított oldat kiszámított térfogatát. A megmaradt injekciós oldatot dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( ( (két keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás vagy felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év Az ampulla felbontását követően az injekciót azonnal fel kell használni. A 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal hígított készítmény kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve ha a felbontás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Amennyiben a felhasználás nem azonnal történik, a felhasználás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA: AS KALCEKS Krustpils iela 71E Riga, LV-1057 Lettország Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23256/04 5 × 1 ml OGYI-T-23256/05 10 × 1 ml OGYI-T-23256/06 100 × 1 ml OGYI-T-23256/01 5 × 2 ml OGYI-T-23256/03 10 × 2 ml OGYI-T-23256/02 100 × 2 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A fogalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. május 27. 2 OGYÉI/25291/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nagyon nagy dózisú tramadollal végzett állatkísérletes vizsgálatok során a szervfejlődésre, a csontképződésre és az újszülött utódok mortalitására kifejtett hatásokat észleltek. A tramadol átjut a placentán. A humán terhességben alkalmazott tramadol biztonságosságára nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű bizonyíték, ezért a tramadol terhes nőknél nem alkalmazható. Szülés előtt vagy közben alkalmazva a tramadol nem befolyásolja a méhizomzat összehúzódó képességét. Újszülötteknél megváltoztathatja a légzésszámot, amelynek általában nincs klinikai jelentősége. Terhesség alatti tartós alkalmazás az újszülöttnél megvonási tünetekhez vezethet. Szoptatás Az anyának beadott tramadol dózisának körülbelül 0,1%-a választódik ki az anyatejbe. A szülés utáni közvetlen időszakban az anyának adott per os dózis legfeljebb napi 400 mg, így a szoptatott csecsemőbe jutó átlagos tramadol-mennyiség megfelel az anya testtömege szerint korrigált dózis 3%-ának. Emiatt a tramadol alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt, vagy alternatív megoldásként a szoptatás felfüggesztése javasolt a tramadol-kezelés időtartama alatt. A szoptatás felfüggesztése általában nem szükséges egyetlen adag tramadol alkalmazását követően. Termékenység A forgalomba hozatalt követő adatgyűjtések nem utalnak arra, hogy a tramadol befolyásolná a termékenységet. Állatkísérletes vizsgálatokban a tramadol nem befolyásolta a termékenységet. | 
