Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs oldat. Tiszta, színtelen oldat inhalációhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A bejuttatott dózis befújásonként 2,5 mikrogramm tiotrópium (bromid-monohidrát formájában) és 2,5 mikrogramm olodaterol (hidroklorid formájában). A bejuttatott, a beteg számára biztosított dózis a szájcsutorán átjutó dózisnak felel meg. Ismert hatású segédanyag: A gyógyszer 0,0011 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz befújásonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzalkónium-klorid Dinátrium-edetát Tisztított víz 1M sósav (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Spiolto Respimat a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegeknek fenntartó bronchodilatátor terápiaként a tünetek enyhítésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ez a gyógyszer kizárólag inhalációs alkalmazásra javasolt. A patron csak a Respimat inhalátorba helyezhető és csak annak segítségével használható. A Respimat inhalátorból 2 befújás egy orvosi adagnak felel meg. Felnőttek A javasolt dózis 5 mikrogramm tiotrópium és 5 mikrogramm olodaterol, ami a Respimat inhalátorból 2 befújásnak felel meg, melyet naponta egyszer, mindig azonos időben kell alkalmazni. Az ajánlott dózist nem szabad túllépni. Idősek Az idős betegek a Spiolto Respimat-ot a javasolt dózisban alkalmazhatják. Májkárosodás és vesekárosodás A Spiolto Respimat döntően vesén keresztül kiválasztódó tiotrópiumot, valamint döntően a máj által metabolizált olodaterolt tartalmaz. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén a Spiolto Respimat a javasolt dózisban használható. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek olodaterol-kezelésére vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek a Spiolto Respimat-ot a javasolt dózisban alkalmazhatják. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc) lásd a 4.4 és 5.2 pontot. A Spiolto Respimat olodaterolt tartalmaz. Korlátozott tapasztalat van az olodaterol súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Gyermekek és serdülők A Spiolto Respimat gyógyszernek 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer kizárólag inhalációs alkalmazásra javasolt. A patron csak az újratölthető Respimat inhalálóba helyezhető és csak annak segítségével használható. A Respimat inhaláló finom porlasztott permetet hoz létre, amit be kell lélegezni. Az inhalálót kizárólag egyetlen beteg használhatja, egy patron több dózis bejuttatására alkalmas. Az újratölthető Respimat inhaláló lehetővé teszi a patroncserét, egy inhalálóval legfeljebb 6 patron használható el. A Spiolto Respimat használatának megkezdése előtt a betegeknek el kell olvasnia az újratölthető Respimat inhaláló használatára vonatkozó utasításokat. A gyógyszer megfelelő beadásának céljából az orvosnak vagy az egészségügyi szakszemélyzetnek meg kell mutatnia a betegnek az inhalátor használatát. Az újratölthető Respimat inhalátor kezelésére és használatára vonatkozó utasítások Ezt az inhalálót a betegnek NAPONTA EGYSZER kell használni. Minden alkalommal KÉT BEFÚJÁST kell végezni. * Ha több mint 7 napig nem használta a Spiolto Respimat-ot, egy befújást nyomjon ki a föld felé! * Ha a Spiolto Respimat-ot több mint 21 napig nem használta, ismételje meg a 4-6. lépéseket az "Előkészület az alkalmazásra" c. pontban leírtak szerint, amíg látható gyógyszerpára jön a készülékből. Ezt követően még háromszor ismételje meg a 4-6. lépéseket. Hogyan kell ápolni az újratölthető Respimat inhalálót? Legalább hetente egyszer tisztítsa meg a szájcsutorát és a csutora belsejében lévő fém részeket egy nedves ruhával vagy papírtörlővel. A szájcsutora kismértékű elszíneződése nem befolyásolja az újratölthető Respimat inhaláló teljesítményét. Amikor szükségesnek látja, törölje át egy nedves törlőruhával az újratölthető Respimat inhaláló külső részét. Mikor kell új inhaláló csomagot beszerezni? Ha a beteg már 6-szor töltött patront az inhaláló készülékbe, egy új Spiolto Respimat inhaláló készüléket tartalmazó csomagot kell kiváltania. Előkészület az alkalmazásra 1. Az átlátszó tok levétele: * A kupakot tartsa zárva! * Nyomja meg a biztonsági reteszt és közben a másik kezével húzza le az átlátszó tokot! 2. A patron behelyezése: * Illessze a patront az inhalálóba! * Tegye az inhalálót egy szilárd felületre és erőteljesen nyomja le, hogy a patron a helyére kattanjon! 3. Jelölje be felhasznált patronok számát és helyezze vissza az átlátszó tokot: * Jelölje az inhaláló készülék címkéjén az erre kijelölt helyen az újabb patron behelyezését, hogy követni tudja az elhasznált patronok számát. * Tegye vissza az átlátszó tokot! Kattanás fogja jelezni, ha a helyére került. 4. Fordítás: * A kupakot tartsa zárva! * Fordítsa el az átlátszó tokot a címkén lévő nyilakkal jelzett irányba, míg kattanást nem hall (fél fordítás)! 5. Nyitás: * Nyissa fel a kupakot, amíg az teljesen ki nem pattan! 6. Nyomás: * Irányítsa az inhalálót a föld felé. * Nyomja meg az adagoló gombot. * Zárja le a kupakot. * Ismételje meg a 4-6. lépéseket, amíg a gyógyszerpára láthatóvá nem válik. * Miután a gyógyszerpára láthatóvá vált, ismételje meg még háromszor a 4-6. lépést. Az inhaláló használatra kész és 60 befújást (30 adag) fog leadni. Mindennapi használat ELFORDÍTÁS: * A kupakot tartsa zárva. * FORDÍTSA EL az átlátszó tokot a címkén lévő nyilakkal jelzett irányba, míg kattanást nem hall (fél fordítás). NYITÁS: * NYISSA FEL a kupakot, amíg az teljesen ki nem pattan. NYOMÁS: * Lassan és teljesen lélegezzen ki. * Az ajkaival zárja körül a csutora végét anélkül, hogy a szellőzőnyílást befedné. Irányítsa az inhalálót a torok hátsó része felé. * Mialatt lassú, mély lélegzetet vesz szájon át, NYOMJA LE az adagoló-gombot és folytassa a belégzést, lassan és olyan hosszan, ameddig kényelmesnek érzi. * Tartsa vissza a lélegzetét legalább 10 másodpercig, vagy mindaddig amíg ez kényelmes. * Ismételje meg az ELFORDÍTÁS, NYITÁS, NYOMÁS lépéseket, hogy a teljes, 2 befújásnyi adagot bejuttassa. * A kupakot zárja vissza és tartsa zárva a készülék következő használatáig. Mikor kell kicserélni a Spiolto Respimat patront A dózisszámláló mutatja, hogy hány befújásra elegendő adag van még a patronban. 60 befújás Kevesebb mint 10 befújás maradt. Szerezzen be új patront. A patron kiürült. A kivételhez vegye le az átlátszó tokot. Az inhaláló ilyenkor lezárt állapotban van. Vegye ki a patront az inhalálóból. Helyezzen be új patront kattanásig (folytassa a 2. lépéssel). Az új patron jobban kilóg, mint az első patron (folytassa a 3. lépéssel). Ne felejtse el visszahelyezni az átlátszó tokot, hogy az inhalálót használhassa (a lezárt állapotot feloldja). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Spiolto Respimat ellenjavallt atropinnal vagy származékaival, pl. ipratropiummal vagy oxitropiummal szembeni túlérzékenység esetén is. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Asthma bronchiale A Spiolto Respimat nem használható asthma bronchialéban. A Spiolto Respimat hatásosságát és biztonságosságát asthma bronchialéban nem vizsgálták. Akut alkalmazásra nem használható A Spiolto Respimat nem alkalmazható akut bronchospasmus elhárítására, vagyis akut epizódok sürgősségi ellátására. Paradox bronchospasmus Az egyéb inhalációs gyógyszerekhez hasonlóan a Spiolto Respimat alkalmazása is eredményezhet paradox bronchospasmust, ami életveszélyes is lehet. Paradox bronchospasmus jelentkezése esetén a Spiolto Respimat alkalmazását azonnal le kell állítani és alternatív kezelést kell kezdeni. A tiotrópiummal kapcsolatos antikolinerg hatások Zárt zugú glaucoma, prostata hyperplasia vagy hólyagnyak-obstrukció A tiotrópium antikolinerg hatása miatt a Spiolto Respimat csak óvatosan alkalmazható zárt zugú glaucomában, prostata hyperplasiában vagy hólyagnyak-obstrukció esetén. Szemtünetek A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a permet ne jusson a szemükbe. Ez ugyanis súlyosbíthatja a zárt zugú glaucomát, illetve rohamot válthat ki, szemfájdalmat vagy diszkomfortot, átmeneti homályos látást, vagy a conjunctiva-pangás és corneaoedema miatti "vörös szem"-mel járó fényudvar-látást vagy a színlátás zavarát okozhatja. Ha ezek a szemtünetek bármilyen kombinációban jelentkeznek, a Spiolto Respimat-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és haladéktalanul szakorvoshoz kell fordulni. Fogszuvasodás Az antikolinerg kezelés mellett megfigyelt szájszárazság hosszú távon fogszuvasodáshoz vezethet. Vesekárosodás Mivel a tiotrópium plazmakoncentrációja a vesefunkció romlásával nő, középsúlyos vagy súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc) a Spiolto Respimat csak akkor alkalmazható, ha a várható haszon meghaladja a potenciális veszélyeket. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó hosszú távú tapasztalat nem áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Cardiovascularis hatások A Spiolto Respimat alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében az előző évben miokardiális infarktus, instabil vagy életveszélyes szívritmuszavar lépett fel, az előző évben szívelégtelenség miatt kórházba kerültek vagy paroxysmalis tachycardia diagnózisa volt (> 100 ütés / perc), mert ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A Spiolto Respimat-ot óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegcsoportokban. A többi béta2-adrenerg agonistához hasonlóan az olodaterol is klinikailag szignifikáns cardiovascularis hatásokat okozhat egyes betegeknél, amit a pulzusszám, a vérnyomás emelkedése és/vagy egyéb tünetek jeleznek. Ilyen hatások jelentkezése esetén a kezelés leállítására lehet szükség. Ezen kívül a béta-adrenerg agonisták okozhatnak olyan EKG-eltéréseket, mint a T-hullám ellaposodása, ST-depresszió, bár ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. A hosszú hatású béta2-adrenerg agonistákat óvatosan kell alkalmazni cardiovascularis betegségben szenvedőknél, különösen ischaemiás szívbetegségben, súlyos cardialis decompensatio esetén, szívritmuszavarokban, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában, hypertoniában, aneurysma esetén, konvulzív betegségben vagy thyreotoxicosisban, ismert vagy feltételezett QT-megnyúlás (QT> 0,44 sec) esetén és azoknál a betegeknél, akik szokatlanul erősen reagálnak a szimpatomimetikus aminokra. Hypokalaemia A béta2-adrenerg agonisták jelentős hypokalaemiát okozhatnak egyeseknél, ami cardiovascularis mellékhatásokat okozhat. A szérum káliumszint csökkenése általában átmeneti, pótlást nem igényel. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél a hypokalaemiát potenciálhatja a hypoxia és az egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont), ami fokozhatja a szívritmuszavarok kialakulása iránti hajlamot. Hyperglycaemia A béta2-adrenerg agonisták nagy dózisban történő belégzése emelheti a plazma glükóz szintjét. Anesztézia Halogénezett inhalációs anesztetikummal végzendő tervezett műtét esetén óvatosság szükséges, mivel fokozott a béta-agonista bronchodilatátorok cardialis mellékhatásainak valószínűsége. A Spiolto Respimat nem alkalmazható más, hosszú hatású béta2-adrenerg agonista gyógyszerrel együtt. A korábban rendszeresen (pl. naponta négyszer) rövid hatású béta2-adrenerg agonista inhalációs szert használó betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azt csak az akut légúti tünetek enyhítésére használják. A Spiolto Respimat naponta csak egyszer alkalmazható. Túlérzékenység Mint minden gyógyszer esetében, a Spiolto Respimat alkalmazása után is felléphet azonnali típusú túlérzékenységi reakció. Segédanyagok A benzalkónium-klorid zihálást és nehézlégzést okozhat. Asthmában szenvedő betegeknél fokozott ezeknek a mellékhatásoknak a kockázata. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat nem vizsgálták. A betegeket figyelmeztetni kell azonban, hogy szédülés és homályos látás előfordulását jelentették a Spiolto Respimat használata során. Ezért óvatosság szükséges gépjárművezetéskor vagy gépek kezelése során. Ha a beteg szédülést észlel, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A Spiolto Respimat túladagolásra vonatkozóan csak korlátozott információ áll rendelkezésre. A Spiolto Respimatot COPD-s betegeken 5 mikrogramm/10 mikrogramm (tiotrópium /olodaterol) dózisig, egészséges egyéneknél pedig 10 mikrogramm/40 mikrogramm (tiotrópium/olodaterol) dózisig vizsgálták; klinikailag jelentős hatásokat nem figyeltek meg. A túladagolás a tiotrópium fokozott anti-muszkarinerg hatásához és/vagy az olodaterol fokozott béta2-adrenerg agonista hatásaihoz vezethet. Tünetek Antikolinerg tiotrópium túladagolás A nagy dózisú tiotrópium antikolinerg panaszokat és tüneteket okozhat. Azonban egészséges egyéneknél 340 mikrogramm egyszeri inhalációs tiotrópium dózisig szisztémás antikolinerg mellékhatásokat nem figyeltek meg. A szájszárazságon/torokszárazságon és orrnyálkahártya-szárazságon kívül egészséges önkéntesekben dózisfüggő gyakorisággal 40 mikrogramm tiotrópium inhalációs oldat 14 napos adagolása során a nyáltermelés 7. naptól jelentkező kifejezett csökkenését leszámítva nem észleltek jelentős mellékhatásokat. Béta2-agonista olodaterol-túladagolás Az olodaterol túladagolása valószínűleg a típusos béta2-adrenerg agonista hatások felerősödéséhez vezet, ilyenek a myocardialis ischeamia, hypertonia vagy hypotonia, tachycardia, ritmuszavarok, palpitatio, szédülés, idegesség, álmatlanság, szorongás, fejfájás, tremor, szájszárazság, izomgörcsök, hányinger, fáradtság, rossz közérzet, hypokalaemia, hyperglycaemia, és metabolikus acidózis. A túladagolás kezelése A Spiolto Respimat-kezelést fel kell függeszteni. Szupportív és tüneti kezelést kell kezdeni. Súlyos esetben kórházi felvétel szükséges. Mérlegelhető a kardioszelektív béta-blokkolók alkalmazása, de csak rendkívüli körültekintéssel, mivel a béta-adrenerg blokkolók használta bronchospasmust válthat ki. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Bár nem végeztek hivatalos in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat a Spiolto Respimat és más gyógyszerek között, az inhalációs Spiolto Respimatot nyilvánvaló gyógyszerkölcsönhatás klinikai jelei nélkül alkalmazták egyidejűleg más, a COPD kezelésére szokványosan használt gyógyszerekkel (rövid hatású szimpatomimetikus hörgőtágítókkal és inhalációs szteroidokkal) együtt. Antikolinerg szerek A tiotrópium-bromid, a Spiolto Respimat egyik összetevőjének együttadását más antikolinerg hatóanyagot tartalmazó gyógyszerrel nem vizsgálták, és ezért ez a kombináció nem javasolt. Adrenerg szerek Egyéb adrenerg szerek egyidejű adása (önmagukban vagy kombinációs terápia részeként) elősegíthetik a Spiolto Respimat mellékhatásainak jelentkezését. Xantin-származékok, szteroidok vagy diuretikumok A xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy nem-káliummegtakarító diuretikumokkal történő egyidejű kezelés felerősítheti az adrenerg agonisták káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Béta-blokkolók A béta-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják az olodaterol hatását. Mérlegelni kell a szelektív béta-blokkolók alkalmazását, bár ezeket is óvatosan kell adni. MAO-inhibitorok és triciklusos antidepresszánsok, QT-szakasz-megnyúlást okozó szerek A monoaminooxidáz-inhibitorok vagy triciklusos antidepresszánsok, vagy más, a QT-szakaszt ismerten megnyújtó szerek fokozhatják a Spiolto Respimat cardiovascularis rendszerre kifejtett hatásait. Farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciók Nem figyeltek meg az olodaterol szisztémás expozíciójára kifejtett releváns hatást a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatokban a CYP2C9-gátlók modelljeként használt flukonazollal történő egyidejű alkalmazása során. Az egyidejűleg alkalmazott potens P-gP- és CYP3A4-inhibitor ketokonazol az olodaterol szisztémás expozícióját körülbelül 70%-kal növelte meg. A Spiolto Respimat dózisának módosítása nem szükséges. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az olodaterol nem gátolja a CYP-enzimeket vagy gyógyszer-transzportereket a klinikai gyakorlatban elért plazmakoncentrációknál. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A felsorolt mellékhatások többsége a Spiolto Respimat összetevőinek, a tiotrópium-bromid antikolinerg, illetve az olodaterol béta2-adrenerg hatásainak köszönhető. b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább felsorolt mellékhatás gyakoriságok 8 aktív- és placebokontrollos, parallelcsoportos, COPD-s betegeken 4-52 héten át végzett klinikai vizsgálat összesített adataiból, az 5 mikrogramm tiotrópiumot/5 mikrogramm olodaterolt kapó csoportban (5646 beteg) észlelt gyógyszermellékhatás (azaz a Spiolto Respimat-nak tulajdonított mellékhatás) gyakoriságokon alapulnak. A Spiolto Respimat-tal végzett összes klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatásokat szervrendszerek szerint ismertetjük. Ezek tartalmazzák azokat a mellékhatásokat is, amelyeket korábban valamelyik összetevő esetében jelentettek. A gyakoriságot a következő konvenciók alapján határoztuk meg: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Dehidráció nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés nem gyakori Álmatlanság ritka Fejfájás nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás ritka Glaucoma nem ismert Emelkedett szembelnyomás nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció ritka Tachycardia nem gyakori Szívdobogásérzés ritka Supraventricularis tachycardia ritka Érbetegségek és tünetek Hypertonia ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés nem gyakori Dysphonia nem gyakori Laryngitis ritka Pharingitis ritka Orrvérzés ritka Bronchospasmus ritka Sinusitis nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság nem gyakori Székrekedés ritka Szájüregi candidiasis ritka Gingivitis ritka Hányinger ritka Bélelzáródás Paralyticus ileus nem ismert Dysphagia nem ismert Gastroesophagialis reflux betegség nem ismert Glossitis nem ismert Stomatitis ritka Fogszuvasodás nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Túlérzékenység ritka Angiooedema ritka Csalánkiütés ritka Viszketés ritka Anaphylaxiás reakció nem ismert Bőrkiütés ritka Bőrfertőzés és bőrfekély nem ismert Száraz bőr nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom ritka Hátfájás1 ritka Ízületi duzzanat ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletretenció ritka Húgyúti fertőzés ritka Dysuria ritka 1 a mellékhatást csak Spiolto Respimat esetében jelentették, de az egyes összetevőkkel nem c. Kiválasztott mellékhatások leírása A Spiolto Respimatnak antikolinerg és béta2-adrenerg tulajdonságai vannak a két összetevő, a tiotrópium és az olodaterol miatt. Antikolinerg mellékhatásprofil A Spiolto Respimat-tal végzett hosszú távú, 52 hetes klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt antikolinerg mellékhatás a szájszárazság volt, ami a Spiolto Respimat-tal kezelt betegek 1,3%-nál, az 5 mikrogramm tiotrópiummal kezelt betegek 1,3%-nál és az 5 mikrogramm olodaterollal kezelt betegek 1%-nál jelentkezett. A szájszárazság az 4968 betegből 2-nél (0,04%) vezetett a Spiolto Respimat-kezelés abbahagyásához. Az antikolinerg hatásnak tulajdonítható súlyos mellékhatások közé tartozik a glaucoma, székrekedés, bélelzáródás (akár paralyticus ileus) és a vizeletretenció. Béta-adrenerg mellékhatásprofil A Spiolto Respimat egyik összetevője, az olodaterol a hosszú hatású béta2-adrenerg agonisták csoportjába tartozik. Ezért a béta2-adrenerg agonista osztály egyéb nemkívánatos, itt fel nem sorolt mellékhatásait is figyelembe kell venni, pl. ritmuszavar, myocardialis ischaemia, angina pectoris, hypotonia, tremor, idegesség, izomgörcs, fáradtság, rossz közérzet, hypokalaemia, hyperglycaemia és metabolikus acidózis. d. Egyéb különleges betegcsoportok Az antikolinerg hatások az életkor növekedésével fokozódhatnak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, adrenoreceptor-agonisták kombinációja antikolinerg szerekkel, ATC kód: R03AL06 Hatásmechanizmus Spiolto Respimat A Spiolto Respimat fix dózisú inhalációs oldat egy kombináció, ami hosszú hatású muszkarinerg-receptor-antagonista tiotrópiumot, és hosszú hatású béta2-adrenerg receptor-agonista olodaterolt tartalmaz (LAMA/LABA), amelyet a Spiolto Respimat porlasztó inhalációs eszközön keresztül lehet bejuttatni. A két hatóanyag additív hörgőtágító hatást fejt ki különböző hatásmechanizmusuk miatt. Mivel a muszkarinerg-receptorok inkább a centrális légutakban, a béta2-adrenoceptorok pedig inkább a perifériás légutakban találhatók, a tiotrópium és olodaterol kombinációja optimális hörgőtágító hatást biztosít a tüdő minden területén. Tiotrópium A tiotrópium-bromid hosszú hatástartamú, specifikus muszkarin-receptor-antagonista. A tiotrópium-bromid hasonló affinitással kötődik az M1-M5 altípusokhoz. A légutakban a tiotrópium-bromid kompetitíven és reverzibilisen kötődik a bronchialis simaizomzat M3-receptoraihoz, így antagonizálja az acetilkolin kolinerg (bronchokonstrktor) hatását és ezáltal elernyeszti a bronchusok simaizomzatát. A hatás erőssége arányos volt az alkalmazott dózis nagyságával és időtartama meghaladta a 24 órát. N-kvaterner vegyület lévén, az inhalációban alkalmazott tiotrópium-bromid antikolinerg hatása csak lokálisan (szelektíven, a hörgőrendszerben) érvényesül; terápiás tartománya elegendően széles és csak nagyobb adagban fejthet ki szisztémás antikolinerg hatást. Olodaterol Az olodaterolnak nagy affinitása és nagy szelektivitása van a humán béta2-adrenoceptorok iránt. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az olodaterolnak 241-szer erősebb agonista aktivitása van a béta2-adrenoceptorokon, mint a béta1-adrenoceptorokon, és 2299-szer erősebb az agonista aktivitása, mint a béta3-adrenoceptorokon. A vegyület farmakológiai hatását a béta2-adrenoceptorokhoz kötődve, és azokat aktiválva fejti ki inhalációs lokális adagolást követően. A légutakban ezeknek a receptoroknak az aktiválása az intracelluláris adenil-cikláz stimulálását eredményezi, ez az enzim mediálja a ciklikus-3',5'-adenozin-monofoszfát (cAMP) szintézisét. Az emelkedett cAMP-szint bronchodilatációt okoz a légúti simaizmok relaxációján keresztül. Az olodaterol preklinikai profilja a gyors hatáskezdetű és legalább 24 órás hatástartamú, hosszú hatású szelektív béta2-adrenoceptor agonistákénak (LABA) felel meg. A béta-adrenoreceptorokat három alcsoportba osztják, a béta1-adrenoceptorok döntően a szív simaizmában találhatók, a béta2-adrenoceptorok döntően a légúti simaizmokban, a béta3-adrenoceptorok pedig döntően a zsírszövetben fordulnak elő. A béta2-agonisták bronchodilatációt okoznak. Bár a béta2-adrenoceptor a domináns adrenerg receptor a légutak simaizmában, jelen van számos más sejt felszínén is, többek között a tüdő epithel és endothel sejtjein, valamint a szívben. A béta2-receptorok pontos szerepe a szívben nem ismert, de jelenlétük fokozza annak a valószínűségét, hogy még a nagymértékben szelektív béta2-adrenerg agonistáknak is lehetnek szívhatásai. A szív elektrofiziológiájára kifejtett hatások Tiotrópium Egy QT-intervallumot figyelő 53 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, 12 napon át napi 18 és 54 mikrogramm tiotrópium inhalációs por (a terápiás dózis háromszorosa) alkalmazása mellett nem találtak szignifikáns QT-intervallum-megnyúlást az EKG-vizsgálat során. Olodaterol Az olodaterol QT/QT-intervallumra gyakorolt hatásait 24 egészséges férfi és nő önkéntes bevonásával vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebo és aktív (moxifloxacin) kontrollos vizsgálatban. Az olodaterol egyszeri 10, 20, 30 és 50 mikrogrammos dózisai esetén a placebóval összehasonlítva a QT-szakasz a kiindulási értékhez képest a gyógyszer adagolását követően 20 perc-2 órával dózisfüggő módon, 1,6 (10 mg olodaterol) - 6,5 ms-mal (50 mikrogramm olodaterol) nőtt, a két-oldalas 90% konfidencia intervallum felső határa kevesebb mint 10 msec volt minden dózisszinten az egyénileg korrigált QT (QTcI) esetében. 5 és 10 mikrogramm olodaterol szívfrekvenciára és szívritmusra kifejtett hatását 24 órás folyamatos EKG segítségével vizsgálták (Holter monitor) egy 48-hetes, placebo kontrollos, III. fázisú vizsgálat 772 fős alcsoportjában. Nem figyeltek meg dózis- vagy időfüggő trendet vagy mintát a szívfrekvencia vagy extrasystole ütések átlagos változásában. A kezelés végére a korai ütések kiinduláshoz képest észlelt eltolódása nem mutatott jelentős különbséget az 5 mikrogramm vagy 10 mikrogramm olodaterol és a placebo között. Spiolto Respimat Két 52 hetes randomizált, kettős-vak, Spiolto Respimattal végzett vizsgálatba 5162 COPD-ben szenvedő beteget vontak be. Az összesített elemzésben azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a kiinduláshoz képest a korrigált (Fredericia [QTcF] szerinti korrekció szívfrekvencia szerint) QT-intervallum változása 30 másodpercnél nagyobb volt a dózis alkalmazása után 40 perccel az adagolás 85., 169. és 365. napján 3,1%, 4,7%, illetve 3,6% volt a Spiolto Respimat-csoportban, 4,1%, 4,4%, és 3,6% az 5 mikrogramm olodaterol, és 3,4%, 2,3%, illetve 4,6% az 5 mikrogramm tiotrópium esetén. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Spiolto Respimat III. fázisú klinikai fejlesztési programja három randomizált, kettős-vak vizsgálatot foglalt magában: (i) két iker, 52-hetes, parallel-csoportos vizsgálat, amelyekben a Spiolto Respimatot 5 mikrogramm tiotrópiummal és 5 mikrogramm olodaterollal hasonlították össze (1029 beteg kapott Spiolto Respimatot) [1. és 2. vizsgálat] (ii) egy 6 hetes keresztezett vizsgálat, amelyben a Spiolto Respimatot 5 mikrogramm tiotrópiummal, 5 mikrogramm olodaterollal és placebóval hasonlították össze (139 beteg kapott Spiolto Respimatot) [3. vizsgálat]. Ezekben a vizsgálatokban a komparátor 5 mikrogramm tiotrópiumot és 5 mikrogramm olodaterolt vagy placebót Respimat inhalálón keresztül alkalmazták. A betegek jellemzői A globális 52 hetes vizsgálatba bevont 5162 beteg [1. és 2. vizsgálat] többsége férfi (73%), fehérbőrű (71%) vagy ázsiai (25%) volt, 64,0 éves átlagéletkorral. Az átlagos post-bronchodilatátor FEV1 1,37 l volt (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Az átlagos béta2-agonista válasz a kiindulási érték 16,6%-a volt (0,171 l). Az egyidejűleg engedélyezett pulmonális gyógyszerek közé tartoztak az inhalációs szteroidok [47%] és a xantinok [10%]. A 6-hetes vizsgálatot [3. vizsgálat] Európában és Észak-Amerikában végezték. A bevont 219 beteg többsége férfi (59%) és fehérbőrű (99%) volt, 61,1 éves átlagéletkorral. Az átlagos post-bronchodilator FEV1 1,55 l volt (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Az átlagos béta2-agonista válasz a kiindulási érték 15,9%-a volt (0,193 l). Az egyidejűleg engedélyezett pulmonális gyógyszerek közé tartoztak az inhalációs szteroidok [41%] és xantinok [4%]. A légzésfunkcióra kifejtett hatások Az 52 hetes vizsgálatokban a naponta egyszer, reggel alkalmazott Spiolto Respimat jelentősen javította a légzésfunkciót az első dózist követő 5 percen belül az 5 mikrogramm tiotrópiumhoz viszonyítva (átlagosan 0,137 l FEV1 növekedés a Spiolto Respimat esetében vs. 0,058 l az 5 mikrogramm tiotrópium esetében [p < 0,0001] és 0,125 l az 5 mikrogramm olodaterol esetében [p=0,16]. A FEV1, AUC0-3h, valamint a mélyponti FEV1 (a légzésfunkció elsődleges végpontjai) 5 mikrogramm tiotrópiumhoz és 5 mikrogramm olodaterolhoz viszonyított szignifikáns javulását 24 órán túl figyelték meg a Spiolto Respimat esetében mindkét vizsgálatban (1. táblázat). 1. táblázat A FEV1 AUC0-3h valamint a mélyponti FEV1 válasz a Spiolto Respimat esetében az 5 mikrogramm tiotrópiummal és 5 mikrogramm olodaterollal összehasonlítva 24 hét után (1. és 2. vizsgálat) FEV1 AUC0-3h válasz Mélyponti FEV1 válasz 1. vizsgálat 2. vizsgálat 1. vizsgálat 2. vizsgálat n Átlag n Átlag n Átlag n Átlag Spiolto Respimat vs. 522 -- 502 -- 521 -- 497 -- Tiotrópium 5 mikrogramm 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol 5 mikrogramm 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l kezelés előtti FEV1-érték: 1. vizsgálat = 1,16 l; 2. vizsgálat = 1,15 l p ? 0,0001 minden összehasonlításban n = betegszám Azok a betegek, akik nagyobb fokú reverzibilitást mutattak kiindulási állapotban, nagyobb mértékű bronchodilatátor választ adtak a Spiolto Respimat-kezelésre, mint azok, akik a kiindulási állapotban kisebb fokú reverzibilitást mutattak. A Spiolto Respimat az 5 mikrogramm tiotrópiumhoz és az 5 mikrogramm olodaterolhoz viszonyított fokozott hörgőtágító hatása fennmaradt a teljes 52 hetes kezelési periódusban. A Spiolto Respimat javította a reggeli és esti PFR (kilégzésvégi csúcsáramlási sebesség) értékét is az 5 mikrogramm tiotrópiumhoz és 5 mikrogramm olodaterolhoz viszonyítva, a betegek napi rögzítése alapján. A 6 hetes vizsgálatban a Spiolto Respimat jelentősen nagyobb mértékben javította a FEV1-et az 5 mikrogramm tiotrópiumhoz, 5 mikrogramm olodaterolhoz és a placebóhoz képest (p < 0,0001) a teljes 24 órás adagolási időszak alatt (2. táblázat). 2. táblázat: Átlagos különbségek a FEV1 (liter) értékekben 3, 12 és 24 óránál, valamint a mélyponti FEV1 értékben a Spiolto Respimat esetében 5 mikrogramm tiotrópiummal, 5 mikrogramm olodaterollal és placebóval összehasonlítva 6 hét után (3. vizsgálat) n 3 óra átlag n 12 óra átlag 24 óra átlag1 Mélyponti Spiolto Respimat vs 138 138 Tiotrópium 5 mikrogramm 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol 5 mikrogramm 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 kezelés előtti kiindulási FEV1 = 1,30 l 1 elsődleges végpont p < 0,0001 minden összehasonlításban n = betegszám Dyspnoe 24 hét után (1. és 2. vizsgálatok) az átlagos TDI fokális pontszám 1,98 egység volt a Spiolto Respimat esetében, ami szignifikáns javulást jelent az 5 mikrogramm tiotrópiumhoz (átlagos különbség 0,36, p = 0,008) és az 5 mikrogramm olodaterolhoz képest (átlagos különbség 0,42 (p = 0,002). Több Spiolto Respimattal kezelt betegnél javult klinikailag jelentős mértékben a dyspnoe a TDI fokális pontszám alapján (MCID, ami legalább 1 egységes értéket jelent) az 5 mikrogramm tiotrópiummal (54,9% vs. 50,6%, p = 0,0546) és 5 mikrogramm olodaterollal összehasonlítva (54,9% vs. 48,2%, p = 0,0026). Sürgősségi gyógyszerhasználat A Spiolto Respimattal kezelt betegek kevesebb sürgősségi szalbutamolt használtak nappal és éjszaka, összehasonlítva az 5 mikrogramm tiotrópiummal és 5 mikrogramm olodaterollal kezelt betegekkel (átlagos nappali sürgősségi gyógyszerhasználat a Spiolto Respimat esetében 0,76 alkalom/nap, szemben az 5 mikrogramm tiotrópiummal (0,97 alkalom/nap) és 5 mikrogramm olodaterollal (0,87 alkalom/nap), p < 0,0001; átlagos éjjeli sürgősségi gyógyszerhasználat a Spiolto Respimat esetében 1,24 alkalom/nap, szemben az 5 mikrogramm tiotrópiummal (1,69 alkalom/nap) és 5 mikrogramm olodaterollal (1,52 alkalom/nap), p < 0,0001. (1. és 2. vizsgálatok) A betegek globális értékelése A Spiolto Respimattal kezelt betegek a légúti állapotuk jelentősebb javulását élték meg az 5 mikrogramm tiotrópiumhoz és 5 mikrogramm olodaterolhoz viszonyítva, amit a Beteg Globális Értékelő (Patient´s Global Rating (PGR)) skálával mértek. (1. és 2. vizsgálatok) Exacerbációk Korábban kimutatták, hogy az 5 mikrogramm tiotrópium statisztikailag szignifikáns mértékben csökkenti a COPD-s exacerbációk kockázatát a placebóhoz képest. Az 52 hetes kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a COPD-exacerbációkat kiegészítő végpontnak vették fel (1. és 2. vizsgálat). A kombinált adatokban a legalább egy közepesen súlyos/súlyos exacerbációt tapasztaló betegek aránya a Spiolto Respimat-csoportban 27,7%, az 5 mikrogramm tiotrópium-csoportban pedig 28,8% volt (p = 0,39). Ezeket a vizsgálatokat nem specifikusan a kezelés COPD-exacerbációkra kifejtett hatásainak az értékelésére tervezték. Egy randomizált, kettős vak, aktívkontrollos, párhuzamos csoportokon lebonyolított, 1 év időtartamú klinikai vizsgálat (9. vizsgálat) a COPD exacerbációinak kezelése során hasonlította össze a Spiolto Respimat-ot 5 mikrogramm tiotropiummal. Az antikolinerg szereket és a hosszú hatástartamú béta-receptor-agonistákat, valamint ezek kombinációit leszámítva, minden egyéb légúti gyógyszer (gyors hatású béta-receptor-agonisták, inhalációs kortikoszteroidok, és xantinok) egyidejű alkalmazása megengedett volt. Az elsődleges végpont a COPD középsúlyos-súlyos exacerbációinak egy évre vetített gyakorisága volt (3939 beteg kapott Spiolto Respimat-ot és 3941-et kezeltek 5 µg tiotropiummal). A betegek zöme kaukázusi rasszú (79,3%) férfi (71,4%) volt. A résztvevők átlagéletkora 66,4 év, a hörgőtágító adása után mért FEV1 átlagértéke 1,187 (SD: 0,381) liter volt. A betegek 29,4%-ának kórtörténetében szerepelt klinikai szempontból lényeges szív-érrendszeri betegség. Meghatározás szerint, a COPD középsúlyos-súlyos exacerbációja "a mögöttes COPD talaján kialakuló, legalább 3 napon át súlyosbodó/újonnan fellépő alsó légúti szövődmények / tünetek együttese, amely antibiotikumok és/vagy szisztémás szteroidok alkalmazását, és/vagy kórházi kezelést tesz szükségessé". A Spiolto Respimat-kezelés eredményeként 7%-kal csökkent a COPD középsúlyos-súlyos, exacerbációinak egy évre vetített gyakorisága az 5 mikrogramm tiotropiummal végzett kezeléshez viszonyítva (arányszám hányados [RR] 0,93; 99%-os konfidencia intervallum [CI] 0,85-1,02; p = 0,0498). A vizsgálat során kimutatott különbség azonban nem érte el az előre kitűzött, p < 0,01 szignifikanciaszintet. Az egészséggel kapcsolatos életminőség A Spiolto Respimat javította az egészséggel kapcsolatos életminőséget, amit a St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszám csökkenése mutatott. 24 hét után statisztikailag szignifikáns mértékben javult az átlagos SGRQ-összpontszám a Spiolto Respimat esetében, 5 mikrogramm tiotrópiummal és 5 mikrogramm olodaterollal összehasonlítva (3. táblázat); a javulás minden SGRQ területen észlelhető volt. Több Spiolto Respimat-tal kezelt betegnél javult klinikailag jelentős mértékben az SGRQ-összpontszám (MCID, ami a kiinduláshoz képest legalább 4 egységes csökkenést jelent) az 5 mikrogramm tiotrópiummal (57,5% vs. 48,7%, p = 0,0001) és 5 mikrogramm olodaterollal összehasonlítva (57,5% vs. 44,8%, p < 0,0001). 3. táblázat: SGRQ össz- és részpontszám 24 hetes kezelés után (Trials 1 and 2) n Kezelés, átlag (változás a kiinduláshoz képest) Különbség a Spiolto Respimathoz képest Átlag (p-érték) Összpontszám Kiindulás 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotrópium 5 mikrogramm 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol 5 mikrogramm 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = betegszám Két további 12 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban primer végpont volt az SGRQ-összpontszám 12 hét utáni értéke is, mint az egészséggel kapcsolatos életminőség mértéke. A 12 hetes vizsgálatokban a Spiolto Respimat a placebóhoz képest javította a 12. héten mért átlagos SGRQ-összpontszámot (elsődleges végpont) [-4,9 (95%CI: -6,9, -2,9; p < 0,0001); és -4,6 (95% CI: -6,5, -2,6; p < 0,0001)]. A 12 hetes vizsgálatok összesített elemzése során azoknak a betegeknek az aránya, akik klinikailag jelentős (a kiindulási értékhez képest legalább 4 egység) csökkenést mutattak az SGRQ-összpontszámban a 12. héten nagyobb volt a Spiolto Respimat-csoportban (52%) az 5 mikrogramm tiotropiumot (41%; esélyhányados: 1,56 (95% CI: 1,17, 2,07), p = 0,0022) és a placebót (32%; esélyhányados: 2,35 (95% CI: 1,75, 3,16), p < 0,0001) kapó csoporttal összehasonlítva. Inspirációs kapacitás, légzési diszkomfort és fizikai terhelhetőség A Spiolto Respimat inspirációs kapacitásra, légzési diszkomfortra és tünetkorlátozó fizikai terhelhetőségre kifejtett hatását három randomizált, kettős vak, COPD-s betegeken végzett vizsgálatban elemezték: (i) két megismételt, 6 hetes, keresztezett vizsgálat, amelyekben a Spiolto Respimat-ot hasonlították össze 5 mikrogramm tiotrópiummal, 5 mikrogramm olodaterollal és placebóval konstans munkaterhelésű kerékpározás során (450-en kaptak Spiolto Respimat-ot) [4. és 5. vizsgálat] (ii) egy 12 hetes parallelcsoportos vizsgálat, amelyben a Spiolto Respimat-ot hasonlították össze placebóval konstans munkaterhelésű kerékpározás során (139 beteg kapott Spiolto Respimat-ot) és konstans sebességű gyaloglás során (a betegek egy alcsoportjában) [6. vizsgálat] A Spiolto Respimat szignifikáns mértékben javította a belégzési kapacitást nyugalomban, két órával az adagolást követően 5 mikrogramm tiotrópiummal (0,114 l, p < 0,0001; 4 vizsgálat, 0,088 l, p = 0,0005; 5. vizsgálat), 5 mikrogramm olodaterollal (0,119 l, p < 0,0001; 4. vizsgálat, 0,080 l, p = 0,0015; 5. vizsgálat) és placebóval (0,244 l, p < 0,0001; 4. vizsgálat, 0,265 l, p < 0,0001; 5. vizsgálat) összehasonlítva 6 hét után. A 4. és 5. vizsgálatokban a Spiolto Respimat szignifikáns mértékben javította a terhelési időt konstans munkaterhelésű kerékpározás során a placebóhoz viszonyítva, 6 hét után (4. vizsgálat: átlagos terhelési idő 454 másodperc a Spiolto Respimat esetében, 375 másodperc a placebo esetében (20,9%-os javulás, p < 0,0001); 5. vizsgálat: átlagos terhelési idő 466 másodperc a Spiolto Respimat esetében, 411 másodperc a placebo esetében(13,4%-os javulás, p < 0,0001). A 6. vizsgálatban a Spiolto Respimat szignifikáns mértékben javította a terhelési időt konstans munkaterhelésű kerékpározás során a placebóhoz viszonyítva, 12 hét után (terhelési idő 528 másodperc a Spiolto Respimat esetében, 464 másodperc a placebo esetében (13,8%-os javulás, p = 0,021). Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetében minden korosztálynál eltekint az olodaterol krónikus obstruktív tüdőbetegségre (COPD-re) vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok a. Általános bevezetés Ha a tiotrópiumot és olodaterolt kombinációban adják inhalációs úton, az egyes összetevők farmakokinetikai paraméterei hasonlóak ahhoz, mint amikor az összetevőket önmagukban alkalmazzák. A tiotrópium és olodaterol lineáris farmakokinetikát mutat a terápiás tartományban. Ismételt napi egyszeri inhalációs alkalmazás esetén a tiotrópium egyensúlyi állapota a 7. napra alakul ki. Az olodaterol egyensúlyi állapota napi egyszeri inhaláció esetén a 8. napra alakul ki, és a kumuláció 1,8-szorosa az egyszeri dózishoz hasonlítva. b. A hatóanyagok általános jellemzői a gyógyszerkészítmény alkalmazását követően Felszívódás Tiotrópium: Fiatal egészséges önkéntesekben inhalációt követően a vizelet-kiválasztási adatok arra utalnak, hogy a RESPIMAT inhalálón keresztül inhalált dózis körülbelül 33%-a éri el a szisztémás keringést. A belsőleges oldatként, per os alkalmazott tiotrópium abszolút biohasznosulása 2-3%-os. A maximális tiotrópium plazmakoncentrációkat a RESPIMAT inhalálón keresztüli inhalációt követően 5-7 perccel figyelték meg. Olodaterol: Egészséges önkéntesekben az olodaterol abszolút biohasznosulása inhalációt követően körülbelül 30%, míg per os oldatban adva az abszolút biohasznosulás 1% alatti. Az olodaterol maximális plazmakoncentrációja a RESPIMAT inhalálón keresztül történő inhalációt követően 10-20 percen belül kialakul. Eloszlás Tiotrópium: plazmafehérje-kötődése 72%, eloszlási térfogata 32 l/ttkg. Patkányokon végzett kísérletek szerint a tiotrópium számottevő mennyiségben nem jut át a vér-agy gáton. Olodaterol: plazmafehérje-kötődése körülbelül 60%, eloszlási térfogata 1110 l. Az olodaterol a P-gp, OAT1, OAT3 és OCT1 transzporterek szubsztrátja. Az olodaterol nem szubsztrátja a következő transzportereknek: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 és OCT3. Biotranszformáció Tiotrópium: A metabolizmus mértéke csekély. Ennek bizonyítéka, hogy az intravénásan adott dózis 74%-a változatlan formában, a vizelettel ürül. Az észter tiotrópium nem-enzimatikus reakció során alkohol és sav komponensre (N-metilszkopinná és ditienil-glikolsavvá) bomlik; ezek egyike sem kötődik a muszkarin-receptorokhoz. Emberi májmikroszómákon és hepatocytákon végzett in vitro kísérletek eredményei amellett szólnak, hogy a felszívódott gyógyszermennyiség egy részéből (az intravénásan adott dózis < 20%-ából) a citokróm P450 enzimrendszer által (CYP 2D6 és 3A4) oxidációval, ill. az ezt követő glutation-konjugációval egy sor II. fázisú metabolit keletkezik. Olodaterol: lényegében direkt glükuronidáción és a metoxi-csoporton történő O-demetiláción, majd konjugáción keresztül metabolizálódik. A hat azonosított metabolit közül csak egy konjugálatlan demetilált vegyület kötődik a béta2-receptorokhoz; ez a metabolit azonban nem mutatható ki a plazmában a javasolt terápiás dózis vagy annál 4-szer nagyobb dózisok krónikus inhalálását követően. Az olodaterol O-demetilációjában a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C9 és CYP2C8, valamint elhanyagolható mértékben a CYP3A4, míg az olodaterol glükuronidok kialakulásában az uridin-difoszfát-glikozil-transzferáz izoformák, az UGT2B7, UGT1A1, 1A7 és 1A9 játszanak szerepet. Elimináció Tiotrópium: Fiatal, egészséges önkéntesekben intravénás adást követően a teljes clearance 880 ml/perc. Az intravénásan adott tiotrópium változatlan formában, javarészt (74%-ban) a vizelettel ürül ki a szervezetből. Az oldat inhalációját követően, egyensúlyi állapotban, COPD-s betegeknél az adag 18,6%-a nyerhető ki a vizeletből, a fennmaradó hányad a tápcsatornába kerül, ahonnan nem szívódik fel, hanem a széklettel ürül. A tiotrópium renális clearance-e meghaladja a glomeruláris filtrációs rátát, ami a vizeletbe történő szekrécióra utal. A tiotrópium effektív felezési ideje inhalációt követően COPD-s betegeknél 27 és 45 óra között van. Olodaterol: Az olodaterol össz-clearance-e egészséges önkéntesekben 872 ml/perc, a renalis clearance pedig 173 ml/perc. [14C]-izotóppal jelölt olodaterol intravénás adását követően a radioaktivitás 38%-a jelent meg a vizeletben, 53%-a pedig a székletben. Intravénás adagolást követően a vizeletben kimutatható változatlan olodaterol 19% volt. Per os adás után csak a radioaktivitás 9%-a jelent meg a vizeletben (0,7% változatlan olodaterol), míg nagyobb rész a székletben jelent meg (84%). A dózis több mint 90%-a intravénás adás után 6, orális adás után pedig 5 nappal kiürült. Inhalációt követően a változatlan olodaterol vizeletbe történő kiválasztódása az adagolási intervallumon belül egészséges önkénteseknél egyensúlyi állapotban a dózis 5-7%-a volt. Az olodaterol plazmakoncentrációja inhalációt követően multifázisos módon csökken, a terminális felezési idő körülbelül 45 óra. c. Jellemzők a betegekben Tiotrópium: A főként a vesén keresztül eliminálódó gyógyszerekhez hasonlóan a tiotrópium renalis clearance-e is csökken az életkor előrehaladtával (65 évesnél fiatalabb COPD betegekben 347 ml/perc; 65 évesnél idősebbekben 275 ml/perc). Ez nem eredményezett következményes emelkedést az AUC0-6,ss vagy Cmax,ss értékekben. Olodaterol: 2 kontrollos klinikai vizsgálat adatainak felhasználásával végeztek farmakokinetikai metaanalízist; a vizsgálatokban 405 COPD-s és 296 asztmás beteget kezeltek olodaterollal. Az elemzés azt mutatta, hogy nincs szükség a dózis módosítására az életkor, a nem vagy testsúly olodaterol szisztémás expozíciójára gyakorolt hatása miatt. Rassz Olodaterol: A vizsgálatokon belüli és vizsgálatok közötti farmakokinetikai adatok összehasonlítása azt mutatta, hogy magasabb szisztémás expozíció észlelhető a japánok és egyéb ázsiaiak között, mint a kaukázusiaknál. A kaukázusiakon és ázsiaiakon az olodaterol javasolt terápiás dózisainál kétszer nagyobb dózisokkal végzett klinikai vizsgálatokban biztonsági problémákat nem találtak. Vesekárosodás Tiotrópium: A tiotrópium napi egyszeri, a dinamikus egyensúlyi állapotig történő inhalációs adagolása az enyhe vesekárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél (Clkr: 50-80 ml/perc) kismértékben emelte az AUC0-6,ss értékét (1,8-30%-kal) és hasonló mértékben a Cmax,ss-értékeket is a normál veseműködésű betegekkel összehasonlítva (Clkr: >80 ml/perc). A középsúlyos-súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő COPD-s betegekben a tiotrópium intravénás adása a kétszeresére növelte a teljes expozíciót (82%-kal nőtt az AUC0-4 óra és 52%-kal volt magasabb a Cmax), összehasonlítva a normál vesefunkciójú COPD-s betegekkel, amit a száraz por inhalációját követő megfigyelések igazoltak. Olodaterol: Károsodott veseműködés esetén nem nőtt klinikailag jelentős mértékben a szisztémás expozíció. Májkárosodás Tiotrópium: A májműködés romlása valószínűleg nem befolyásolja klinikai szempontból számottevő mértékben a tiotrópium farmakokinetikáját. A tiotrópium elsősorban a vesén keresztül ürül ki a szervezetből (fiatal, egészséges önkéntesekben 74%-os a renalis elimináció), ill. az észter-típusú molekula egyszerű, nem-enzimatikus hasításával alakul át farmakológiai aktivitást nem hordozó bomlástermékekké. Olodaterol: Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek, és egészséges kontrollok között nem volt különbség az olodaterol eliminációjában vagy fehérjekötődésében. Súlyos májelégtelenségben szenvedőkön nem végeztek vizsgálatot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Tiotrópium+olodaterol A tiotrópium/olodaterol kombinációval végzett nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Tiotrópium A genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csak az anyaállat szervezetére toxikus dózisszintek alkalmazása esetén észleltek a vemhesség lefolyását, az embrionális/magzati fejlődést, a szülés menetét, ill. az utódok postnatalis fejlődését hátrányosan befolyásoló hatásokat. A tiotrópium-bromid patkányokban vagy nyulakban nem fejtett ki teratogén hatást. A légúti (irritáció) és az urogenitalis (prostatitis) változásokat és a reprodukciós toxicitást a terápiásnál 5-ször nagyobb helyi vagy szisztémás alkalmazás esetén észlelték. Olodaterol A genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg mesovarialis és uterus leiomyomát patkányoknál és leiomyosarcomát egereknél. Ezeket a hatásokat a gyógyszerosztály hatásainak tartják, ami rágcsálóknál nagy dózisú béta2-agonisták hosszú távú expozíciója esetén figyelhető meg. Mindeddig a béta2-agonistákat nem kapcsolták daganatos elváltozásokhoz emberben. Patkányoknál nem jelentkeztek teratogén hatások 1054 mikrogramm/kg/nap dózisok inhalálása után sem (körülbelül 2600-szorosa a maximális javasolt, 5 mikrogrammos humán napi inhalációs dózisnak AUC0-24). Vemhes NZW nyulaknál 2489 mikrogramm/kg/nap dózisú inhalációs olodaterol (az expozíció több mint 3500-szöröse az 5 mikrogrammos dózis esetén létrejövő expozíciónak az AUC0-24 alapján) a béta-adrenoceptor-stimuláció eredményeként létrejövő magzati toxicitást eredményezett; ide tartozott a foltos csontosodás, rövid/görbe csontok, részben nyitott szem, szájpadhasadék, szívérrendszeri rendellenességek. Nem jelentkeztek szignifikáns hatások 974 mikrogramm/kg/nap inhalációs dózisok esetén (körülbelül 1353-szorosa az 5 mikrogramm esetén létrejövő expozíciónak az AUC0-24h alapján). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A gyógyszerkészítménnyel érintkező tartály típusa és anyaga: Polietilén/polipropilén patronba töltött oldat polipropilén kupakkal, beleépített szilikon tömítőgyűrűvel. A patron alumínium hengerbe van zárva. Egy patron 4 ml inhalációs oldatot tartalmaz. Kiszerelés és a mellékelt eszköz: Egyszeres csomag: 1 db újratölthető Respimat inhaláló és 1 db patron, mely 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adagot) tartalmaz. Hármas csomag: 1 db újratölthető Respimat inhaláló és 3 db patron van, mely egyenként 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adagot) tartalmaz. Egyszeres utántöltő csomag: 1 db patron, mely 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz Háromszoros utántöltő csomag: 3 db patron, mely egyenként 60 befújásra elegendő mennyiséget (30 orvosi adag) tartalmaz Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy kereszt) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A patron a használatba vétel után: 3 hónapig használható Az inhaláló készülék a használatba vétel után: 1 évig használható Javasolt használat: 1 inhaláló készülékkel 6 patront használhat el. Figyelem: Az újratölthető RESPIMAT inhaláló működését a vizsgálatok során 540 dózis leadására is alkalmasnak találták (ez 9 patronnak felel meg). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22867/02 1× újratölthető inhaláló készülék + patron OGYI-T-22867/03 1× patron 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 15. 2 OGYEI/82423/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Tiotrópium A tiotrópium terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem mutattak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás vonatkozásában klinikailag releváns expozíció esetén (lásd 5.3 pont). Olodaterol Az olodaterol vonatkozásában terhességre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az olodaterolra vonatkozó preklinikai adatok a béta-adrenerg agonistákra jellemző hatásokat mutattak a terápiás dózisok többszöröse esetén (lásd 5.3 pont). A Spiolto Respimat alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A többi béta2-adrenerg agonistához hasonlóan az olodaterol, a Spiolto egyik összetevője gátolhatja a szülést a méh simaizomzatára kifejtett relaxáns hatás miatt. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a tiotrópium és/vagy olodaterol alkalmazhatóságáról szoptató anyáknál. Állatkísérletekben a tiotrópium és az olodaterol, és/vagy metabolitjaik is kimutathatók voltak laktáló patkányok anyatejében, de nem ismert, hogy a tiotrópium és/vagy olodaterol kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Dönteni kell, hogy a szoptatást vagy a Spiolto Respimat-terápiát függesszék fel vagy folytassák, figyelembe véve a szoptatás előnyét a csecsemő, és a Spiolto Respimat-kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem állnak rendelkezésre a termékenységre vonatkozó klinikai adatok a tiotrópium, az olodaterol vagy a két hatóanyag kombinációja vonatkozásában. Az egyes összetevőkkel végzett preklinikai vizsgálatok a termékenységre kifejtett mellékhatásokat nem igazoltak (lásd 5.3 pont). | 
