Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: * Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, szerotonin (5-HT3) antagonisták.
ATC-kód: A04A A02

Neurológiai mechanizmusok, szerotonin-mediálta hányinger és hányás

A kemoterápia vagy sugárkezelés után kialakuló hányásért a neurotranszmitterek közül döntően a szerotonin a felelős. Az 5-HT3 receptorok három helyen találhatók: a nervus vagus végződéseiben az emésztőtraktusban, valamint az agytörzsi hányásközpontban található area postrema és nucleus tractus solidarius kemoreceptor trigger zónáiban. A kemoreceptor trigger zónák a negyedik agykamra caudalis végénél találhatók (area postrema). Ezen a részen nem működik a vér-agy gát, ezért ez a terület képes mind a szisztémás keringésben, mind a liquorban jelen levő emetikus hatású szereket felismerni. A hányásközpont az agytörzs nyúltvelői részében található. Legfőbb afferentációja a kemoreceptor trigger zónákból jön, ill. vagus és szimpatikus impulzusokat is kap a bélrendszerből.
A besugárzás, ill. a citotoxikus anyagok hatására szerotonin (5-HT) szabadul fel a vékonybél nyálkahártyájának enterokromaffin sejtjeiből, amelyek az 5-HT3 receptorokat tartalmazó afferens vagus neuronok mellett találhatóak. A felszabadult szerotonin aktiválja a vagus neuronokat az 5-HT3 receptorokon keresztül, ami végeredményben egy súlyos emetikus hatáshoz vezet az area postrema-ban levő kemoreceptor trigger zónák közreműködésével.

Hatásmechanizmus

A graniszetron hatékony antiemetikum és nagyon szelektív 5-hidroxitriptamin (5-HT3) receptor gátló. Farmakológiai vizsgálatok igazolták, hogy a graniszetron hatékony a citosztatikus kezelés következtében kialakuló hányinger és hányás kivédésében. Kötési vizsgálatok alapján a graniszetron elhanyagolható affinitást mutat egyéb receptortípusokhoz, beleérve az 5-HT és dopamin D2 kötőhelyeit is.

Kemoterápia és sugárkezelés által indukált hányinger és hányás

Az orálisan alkalmazott graniszetronról kimutatták, hogy megelőzi a daganatok kemoterápiájához társuló hányingert és hányást felnőtteknél.

Posztoperatív hányinger és hányás

Az orálisan alkalmazott graniszetront alkalmasnak találták a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére felnőtteknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Beszámoltak neurotróp és egyéb hatóanyagokkal történő kölcsönhatásokról a graniszetronnak a citokróm P450 rendszerre kifejtett hatása miatt (lásd a 4.5 pontot).

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a graniszetron nem befolyásolja a citokróm P450 rendszer egy alcsoportját, a 3A4-t (egyes fontos narkotikumok metabolizmusában játszik szerepet). Bár in vitro vizsgálatokban azt találták, hogy a ketakonazol gátolja a graniszetron gyűrűoxidációját, ennek a hatásnak nem tulajdonítanak klinikai jelentőséget.

Bár az 5-HT3 receptor antagonisták alkalmazása során előfordult QT megnyúlás (lásd 4.4 pont), ez a hatás mind gyakorisága, mind mértéke tekintetében egészséges személyeknél nem bír klinikai jelentőséggel. Ennek ellenére az EKG és klinikai eltérések monitorozása javasolt olyan betegek kezelésénél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket is kapnak, amelyekről ismert, hogy QT megnyúlást okoznak (lásd 4.5 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Orális adagolásnál az ajánlott dózis 2,5-szereséig farmakokinetikája felnőtteknél lineáris. Az átfogó dóziskereső program során világossá vált, hogy az antiemetikus hatás nincs egyértelmű összefüggésben a beadott dózissal vagy a graniszetron plazmakoncentrációjával.

A graniszetron kezdő megelőző adagjának négyszeres emelése nem hozott változást sem a kezelésre reagáló betegek arányában, sem a tünetek kontrollálásának időtartamában.

Felszívódás:
A graniszetron gyorsan és teljesen felszívódik. A vegyület biohasznosulása a first-pass metabolizmus miatt körülbelül 60%-os. A biohasznosulást az ételek általában nem befolyásolják.

Eloszlás:
A graniszetron átlagos megoszlási térfogata körülbelül 3 l/ttkg; plazmafehérje kötődése körülbelül 65%.

Biotranszformáció:
A graniszetron elsődlegesen a májban, oxidáció által metabolizálódik, amelyet konjugáció követ. A főbb metabolitok a 7-OH-graniszetron és ennek szulfátja, valamint glukoronid konjugátumai. Bár megfigyeltek antiemetikus tulajdonságokat a 7-OH-graniszetron és az indazolin N-dezmetil graniszetron esetében is, nem valószínű, hogy ezek lényegesen hozzájárulnak a graniszetron farmakológiai aktivitásához emberekben. In vitro hepatikus mikroszómális vizsgálatok azt mutatták, hogy a graniszetron metabolizmusának fő útvonalát a ketokonazol gátolja, ami arra utal, hogy a citokróm P450 3A alcsoportja szerepet játszik ebben a folyamatban (lásd 4.5 pont).

Elimináció:
A graniszetron döntően hepatikus metabolizmus révén eliminálódik. A beadott dózis 12%-a változatlanul ürül ki a vizelettel. A dózis 47%-a metabolitként a vizelettel, a fennmaradó rész metabolitként a széklettel ürül. Az átlagos plazma felezési idő kb. 9 óra orális és intravénás alkalmazás során, amely jelentős egyének közötti variábilitást mutat.

Farmakokinetika a speciális betegpopulációkban:

Veseelégtelenség

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekben egyszeri intravénás dózis beadása esetén mért farmakokinetikai paraméterek általában hasonlóak az egészségesek megfelelő farmakokinetikai paramétereivel.

Májkárosodás

A máj neoplasztikus elváltozása következtében kóros májfunkcióval bíró betegek intravénás adagolás után mért teljes plazma clearence kb. fele a máj-érintettség nélküli betegekének. Ennek ellenére dóziskorrekció nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Ez a tabletta nem javasolt gyermekek és serdülők számára.

Idős betegek

Idős betegeknél egyszeri intravénás adagot követően a farmakokinetikai paraméterek ugyanabba a tartományba estek, mint fiatalabb betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A karcinogenitási vizsgálatok azt igazolták, hogy az ajánlott dózisban alkalmazva a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Azonban magasabb dózisban és hosszabb ideig történő alkalmazás esetén a karcinogenitás kockázatát nem lehet kizárni.
Egy klónozott emberi szív ioncsatornákon végzett vizsgálata kimutatta, hogy a graniszetron képes befolyásolni a szív repolarizációját a HERG káliumcsatornák blokkolásán keresztül. Kimutatták, hogy a graniszetron blokkolja mind a nátrium-, mind a káliumcsatornákat, ami a PR-, a QRS- és a QT megnyúlásán keresztül potenciálisan befolyásolja a depolarizációt és a repolarizációt is. Ez az adat segít annak a molekuláris mechanizmusnak a megértésében, amely felelős ezzel a gyógyszerosztállyal kapcsolatos bizonyos EKG-változások (különösen a QT- és QRS-intervallum megnyúlás) létrejöttéért. A szívfrekvencia, a vérnyomás vagy az EKG-görbe azonban nem változik. Ha mégis előfordulnak változások, általában nincs klinikai jelentőségük.