Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Kalydeco 75 mg filmtabletta Világoskék színű, kapszula alakú, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott, "V 75" felirattal ellátott, másik oldalán felirat nélküli filmtabletta (12,7 mm × 6,8 mm, módosított tabletta alakú). Kalydeco 150 mg filmtabletta Világoskék színű, kapszula alakú, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott, "V 150" felirattal ellátott, másik oldalán felirat nélküli filmtabletta (16,5 mm × 8,4 mm, módosított tabletta alakú). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóVertex Pharmaceuticals (Ireland) Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Kalydeco 75 mg filmtabletta 75 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 83,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Kalydeco 150 mg filmtabletta 150 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 167,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hipromellóz-acetát szukcinát Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-lauril-szulfát (E487) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát A tabletta filmbevonata Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol (PEG 3350) Talkum Indigókármin alumínium lakk (E132) Karnauba viasz Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520) Koncentrált ammóniaoldat Javallat4.1 Terápiás javallatok A Kalydeco tabletta javallatai: • monoterápia formájában cysticus fibrosisban (CF) szenvedő 25 kg vagy nagyobb testtömegű felnőttek, serdülők, illetve 6 éves és ennél idősebb gyermekek kezelésére, akik R117H CFTR mutációval vagy a következő kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a cysticus fibrosis transzmembrán konduktanciaregulátor (CFTR)-génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R (lásd a 4.4 és 5.1 pont). • A tezakaftor/ivakaftor tablettával végzett kombinációs kezelés részeként olyan cysticus fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, serdülők, valamint 6 éves és idősebb gyermekek kezelésére, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozzák, vagy akiknél F508del mutáció heterozigóta formája mellett a CFTR gént érintő, következő mutációk egyike van jelen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A›G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G›A, 3272-26A›G és 3849+10kbC›T. • Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával végzett kombinációs kezelés részeként olyan cysticus fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, valamint 6 éves és idősebb serdülők és gyermekek kezelésére, akik legalább egy F508del mutációt hordoznak a CFTR-génen (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Kalydeco-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a megadott mutációk egyikének jelenlétét a CFTR-génen (lásd 4.1 pont). A helyi klinikai ajánlásoknak megfelelően meg kell határozni az R117H-mutációval azonosított poli-T-variáns fázisát. Adagolás Felnőttek, serdülők, valamint 6 éves és idősebb gyermekek számára az adagolást az 1. táblázat szerint kell meghatározni. 1. táblázat: Adagolási ajánlások Reggel Este Ivakaftor monoterápiában 6 éves és idősebb, 25 kg vagy nagyobb testtömeg Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt 6 és 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg Egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta Egy 75 mg-os ivakaftor tabletta 6 és 12 éves kor között, 30 kg vagy nagyobb testtömeg Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta 12 éves és idősebb Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt 6 és 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg Két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta Egy 75 mg-os ivakaftor tabletta 6 és 12 éves kor között, 30 kg vagy nagyobb testtömeg Két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta 12 éves és idősebb Két, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta A reggeli és az esti adagot körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: "Az alkalmazás módja"). Kihagyott adag Amennyiben 6 óra vagy kevesebb telt el a kihagyott reggeli adag vagy esti adag szokásos bevételi időpontjához képest, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy mihamarabb vegye be az adagot, majd a szokásos előírt időpontban vegye be a következő adagot. Ha több mint 6 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő adag esedékes időpontját. A Kalydeco-t kombinációs kezelés részeként kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyik gyógyszerből se vegyenek be egyszerre egy adagnál többet. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazva az ivakaftor dózisát a 2. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell. Az adagolási intervallumot a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően kell módosítani (lásd 4.4 és 4.5 pont). 2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó adagolási ajánlások Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok* Ivakaftor monoterápiában 6 éves és idősebb 25 kg vagy nagyobb testtömeg Naponta egyszer egy 150 mg-os ivakaftor tabletta, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. Hetente kétszer egy 150 mg-os ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt 6 és 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg Minden nap váltakozva: - egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta az első napon reggel - egy 75 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel. Nincs esti ivakaftor adag. Hetente kétszer egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. 6 és 12 éves kor között, 30 kg vagy nagyobb testtömeg Minden nap váltakozva: - egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta az első napon reggel - egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel. Nincs esti ivakaftor adag. Hetente kétszer egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. 12 éves és idősebb Minden nap váltakozva: - egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta az első napon reggel - egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Hetente kétszer egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt 6 és 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg Minden nap váltakozva: - két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta az első napon reggel - egy 75 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Hetente kétszer két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok* 6 és 12 éves kor között, 30 kg vagy nagyobb testtömeg Minden nap váltakozva: - két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta az első napon reggel - egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Hetente kétszer két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. 12 éves és idősebb Minden nap váltakozva: - két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta az első napon reggel - egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Hetente kétszer két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. Különleges betegcsoportok Idősek Igen korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre ivakaftorral (monoterápiában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) kezelt idős betegekre vonatkozó adatok. Ebben a betegcsoportban dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe-közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges az ivakaftor adagjának módosítása. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az ivakaftor dózisát a 3. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). 3. táblázat: Adagolási ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára Közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B stádium) Súlyos fokú (Child- Pugh C stádium) Ivakaftor monoterápiában 6 éves és idősebb, 25 kg vagy nagyobb testtömeg Naponta egyszer egy 150 mg-os ivakaftor tabletta reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 150 mg-os ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, másnaponta vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt 6 és 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg Egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. 6 és 12 éves kor között, 30 kg vagy nagyobb testtömeg Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. 12 éves és idősebb Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. Közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B stádium) Súlyos fokú (Child- Pugh C stádium) Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt 6 és 12 éves kor között, 30 kg alatti testtömeg Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell: • 1. nap: reggel két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta • 2. nap: reggel egy 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. Nem alkalmazható. 6 és 12 éves kor között, 30 kg vagy nagyobb testtömeg Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell: • 1. nap: reggel két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel • 2. nap: reggel egy 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. Nem alkalmazható. Közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B stádium) Súlyos fokú (Child- Pugh C stádium) 12 éves és idősebb Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat.* Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell: • 1. nap: reggel két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta • 2. nap: reggel egy 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. Nem alkalmazható. Gyermekek és serdülők Az ivakaftor biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 4 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében monoterápia formájában, sem 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében tezakaftor/ivakaftorkombinációval együtt alkalmazva, sem 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazva. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, 6 évesnél fiatalabb betegek esetében korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A 6 éves és ennél idősebb betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettákat lenyelés előtt nem szabad szétrágni, porrá törni vagy kettétörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák. Az ivakaftor tablettát zsírtartalmú étellel kell bevenni. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők a kezelés alatt (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az 1., 2., 5. és 6. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R kapuzási (III. osztályú), G970R vagy R117H-mutációval rendelkeztek. Az 5. vizsgálatba négy, a G970R-mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5 mmol/l volt a verejték klorid-tesztjében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1-értékben 8 heti kezelés után. A CFTR-génen a G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1 pont). A CF-ban szenvedő és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett II. fázisú vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV1-ben placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Ezért az ivakaftor monoterápia formájában történő alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. A 6. vizsgálatban a kevésbé súlyos betegséggel társuló R117H-7T-mutációt hordozó betegeknél kevesebb bizonyítékot találtak az ivakaftor előnyös hatására (lásd 5.1 pont). Az ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációs kezelés részeként nem rendelhető olyan CF-ban szenvedő betegek számára, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját hordozzák, és olyan másik CFTR mutációval rendelkeznek, amely a 4.1 pontban nincs felsorolva. Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás Egy cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél transzplantációhoz vezető májelégtelenségről számoltak be az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombináció együttes alkalmazásakor. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben (például cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó, és csak abban az esetben, ha a várt előnyök meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). A transzaminázszintek (glutamát-piruvát transzamináz GPT [ALAT)] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) [ASAT]) közepes fokú emelkedése gyakori a CF-ban szenvedő betegek esetében. Néhány betegnél, akik monoterápia formájában, illetve tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként ivakaftort kaptak, a transzaminázszintek megemelkedését figyelték meg. Az ivakaftort ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés mellett szedő betegeknél ezek a transzaminázszint-emelkedések néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Ezért minden betegnél javasolt meghatározni a transzaminázszinteket (GPT [ALAT] és GOT [ASAT]), valamint az összbilirubinszintet az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkciós próbák gyakoribb ellenőrzése. A transzaminázszintek jelentős megemelkedése esetén (például olyan betegek, akiknél a GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy a GPT [ALAT]- vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét) az adagolást meg kell szakítani, és a kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás Az ivakaftor alkalmazása - akár monoterápia formájában, akár tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként - nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetők ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként adott ivakaftorral (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot). Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ivakaftor alkalmazása ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként nem javasolt. A kezelés csak akkor megfontolandó, ha orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ha mégis alkalmazzák, elővigyázatossággal, csökkentett adagban kell alkalmazni (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot). Depresszió Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be ivakaftorral kezelt betegeknél, főként tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációban alkalmazva, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások fellépésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont). Szervtranszplantáción átesett betegek Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban. Bőrkiütések Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor-kezelés mellett a bőrkiütések gyakorisága nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatások gyógyszerekkel CYP3A-induktorok CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció jelentősen csökken, ami az ivakaftor hatásosságának csökkenését eredményezheti, ezért az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). CYP3A-inhibitorok Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor-, a tezakaftor- és az elexakaftor-expozíció megnövekszik. Az ivakaftor adagját módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.5 pontot). Gyermekek és serdülők A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok/cataracta eseteiről számoltak be az ivakaftorral és ivakaftor tartalmú terápiákkal kezelt gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftor-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az ivakaftor-kezelést megkezdő gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt (lásd 5.3 pont). Ismert hatású segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ivakaftor kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8 pont), ezért a szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek alább nem hagynak. 4.9 Túladagolás Az ivakaftor túladagolására nincs specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése, a májfunkciós próbák elvégzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A-nak és a P-glikoproteinnek (P-gp) gyenge inhibitora, a CYP2C9-nek pedig potenciális inhibitora. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja a P-gp-transzportereknek. Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek CYP3A-induktorok Az ivakaftor és az erős CYP3A-induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor-expozíció (AUC) 89%-kal csökkent, a hidroximetil-ivakaftor- (M1) expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben csökkent. Az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ivakaftor közepes vagy gyenge hatású CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. CYP3A-inhibitorok Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-inhibitor ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció (a görbe alatti terület [area under the curve, AUC] alapján mérve) 8,5-szeresére emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. Erős CYP3A-inhibitorokkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel együtt történő alkalmazás esetén ajánlott az ivakaftor dózisát csökkenteni (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot). A közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció háromszorosára emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A-inhibitorokat, például flukonazolt, eritromicint vagy verapamilt szedő betegeknél az ivakaftor dózisának csökkentése ajánlott (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot). Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők az ivakaftorral végzett kezelés alatt (lásd 4.2 pont). Az ivakaftor és a transzporterek közötti interakció lehetősége In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Az ivakaftor és metabolitjai a BCRP szubsztrátjai in vitro. Nagy fokú intrinsic permeabilitása miatt, és mivel kicsi a valószínűsége annak, hogy változatlanul ürül ki, a BCRP-inhibitorok együttes alkalmazása várhatóan nem módosítja az ivakaftor és az M1-IVA expozíciót, ugyanakkor az M6-IVA expozícióban bekövetkezett bármilyen lehetséges változás várhatóan klinikailag nem releváns. Ciprofloxacin A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. Az ivakaftor ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek Az ivakaftor alkalmazása megnövelheti olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amelyek a CYP2C9 és/vagy a P-gp és/vagy a CYP3A szenzitív szubsztrátjai, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. CYP2C9-szubsztrátok Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért a warfarin ivakaftorral történő együttadása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók. Digoxin és más P-gp-szubsztrátok Egy szenzitív P-gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami megfelel a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és megfelelő monitorozás szükséges. CYP3A-szubsztrátok Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, az (oralis) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. A CYP3A-szubsztrátok, például a midazolám, alprazolám, diazepám vagy triazolám adagját nem szükséges módosítani az ivakaftorral együtt történő alkalmazásukkor. Hormonális fogamzásgátlók Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú oralis fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az ivakaftorral kezelt 6 éves és idősebb betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%), hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%-os arányával. A 2 és 6 éves kor közötti betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%). Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom (0,9%) és a transzaminázszintek megemelkedése (1,8%), míg a bőrkiütés formájában jelentkező súlyos mellékhatásokról a 12 éves és idősebb, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftorral kezelt betegek 1,5%-ánál számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor-monoterápia alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebokontrollos és nem kontrollált vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor-expozíció időtartama 16 hét és 144 hét között mozgott. Az ivakaftor kombinációs kezelés részeként, tezakaftor/ivakaftor és/vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor melletti alkalmazásakor megfigyelt további mellékhatások is szerepelnek a 4. táblázatban. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 4. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés nagyon gyakori Nasopharyngitis nagyon gyakori Influenza† gyakori Rhinitis gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia† gyakori Pszichiátriai kórképek Depresszió nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás nagyon gyakori Szédülés nagyon gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülfájás gyakori Diszkomfortérzés a fülben gyakori Tinnitus gyakori Hyperaemiás dobhártya gyakori Vestibularis zavar gyakori Pangó váladék a fülben nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Oropharyngealis fájdalom nagyon gyakori Orrdugulás nagyon gyakori Kóros légzés† gyakori Orrfolyás† gyakori Pangó váladék az arcüregben gyakori Pharyngealis hyperaemia gyakori Sípoló légzés† nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom nagyon gyakori Hasmenés nagyon gyakori Hányinger* gyakori Gyomortáji fájdalom† gyakori Flatulencia† gyakori Hányinger* gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Transzaminázszintek emelkedése nagyon gyakori Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint† nagyon gyakori Emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint† gyakori Májkárosodás^ nem ismert Az összbilirubinszint megemelkedése^ nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés nagyon gyakori Acne† gyakori Pruritus† gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Csomó az emlőben gyakori Az emlő gyulladása nem gyakori Gynaecomastia nem gyakori Emlőbimbó rendellenesség nem gyakori Az emlőbimbó fájdalma nem gyakori Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Baktériumok a köpetben nagyon gyakori Emelkedett kreatinfoszfokináz-szint a vérben† gyakori Emelkedett vérnyomás† nem gyakori * A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság. † Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság. ^ A májkárosodást (a GPT [ALAT] és GOT [ASAT], valamint az összbilirubinszint megemelkedése) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. Az esetjelentések között szerepelt egy transzplantációhoz vezető májelégtelenség eleve fennálló cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Kiválasztott mellékhatások leírása A transzaminázszintek emelkedése A monoterápia formájában alkalmazott ivakaftor 6 éves és idősebb betegek bevonásával végzett, 48 hétig tartó 1. és 2. placebokontrollos klinikai vizsgálata során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél rendre 3,7%, 3,7% és 8,3%, míg placebóval kezelt betegeknél 1,0%, 1,9% és 8,7% volt. Két - egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt - beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél meghaladta az ULN nyolcszorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb ötszörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN ötszörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). A tezakaftor/ivakaftor-kombináció placebokontrollos III. fázisú (legfeljebb 24 hétig tartó) vizsgálataiban az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) szintek incidenciája sorrendben 0,2%, 1,0% és 3,4% volt a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval, és sorrendben 0,4%, 1,0% és 3,4% a placebóval kezelt betegeknél. Emelkedett transzaminázszintek miatt az aktív kezelésben részesülők közül egy beteg (0,2%), a placebóval kezeltek közül pedig 2 beteg (0,4%) hagyta abba végleg a kezelést. A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek közül egyetlen betegnél sem tapasztaltak az ULN háromszorosát meghaladó mértékű, az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombináció 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú vizsgálata során a fenti incidenciák a következőképpen alakultak: sorrendben 1,5%, 2,5% és 7,9% az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval, és sorrendben 1,0%, 1,5% és 5,5% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázszint-emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftorral, és 4,0% a placebóval kezelt betegeknél. A kezelés emelkedett transzaminázszintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Bőrkiütések Az ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként történő alkalmazásakor bőrkiütéseket figyeltek meg, amelyek általában enyhe-közepes súlyosságúak voltak, és gyakrabban fordultak elő a kezelt nőbetegek körében (16,3%), valamint azoknál, akik hormonális fogamzásgátlókat szedtek (20,5%) (lásd 4.4 pont). Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint Az ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként történő alkalmazásakor a kreatin-foszfokináz-szint általában átmeneti és tünetekkel nem járó emelkedését figyelték meg, amely nem vezetett a kezelés abbahagyásához. Emelkedett vérnyomás A kiindulási értékhez képest az átlagos szisztolés vérnyomásban 3,5 Hgmm-es, míg az átlagos diasztolés vérnyomásban 1,9 Hgmm-es emelkedést figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként kapták az ivakaftort. Gyermekek és serdülők A monoterápia formájában alkalmazott ivakaftor biztonságossági adatait 6 fő: 4 hónapos és < 6 hónapos közötti, 11 fő: 6 hónapos és < 12 hónapos közötti, 19 fő: 12 hónapos és < 24 hónapos közötti, 34 fő: 2 és < 6 éves közötti, 61 fő: 6 és < 12 éves közötti, valamint 94 fő: 12 és < 18 éves életkor közötti betegnél értékelték. Az ivakaftor biztonságossági profilja (monoterápia formájában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik. A transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) emelkedések 2., 5. és 6. vizsgálatban (6-< 12 éves betegek), valamint a 7. vizsgálatban (2-> 6 éves betegek) és a 8. vizsgálatban (4-24 hónapos betegek) megfigyelt incidenciáját az 5. táblázat ismerteti. A placebokontrollos vizsgálatokban a transzaminázszint-emelkedések incidenciája hasonló volt az ivakaftor (15,0%) és a placebo (14,6%) alkalmazása mellett. A májenzimszint-emelkedések maximuma általában magasabb volt a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint az idősebbeknél. Az adagolás megszakítása után az emelkedett májfunkciós értékek a maximális értékről az összes populációban visszatértek a kiindulási szintre, és az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint-emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki. A 7. vizsgálatban egy betegnél végleg leállították az ivakaftor alkalmazását. A 8. vizsgálatban egy betegnél sem következett be összbilirubinszint-emelkedés, illetve a transzaminázszintek megemelkedése miatt egyetlen beteg sem hagyta abba az ivakaftor-kezelést egyik életkori kohorszban sem (a transzaminázszintemelkedések kezelését illetően lásd a 4.4 pontot). 5. táblázat: Transzaminázszint-emelkedések monoterápia formájában ivakaftorral kezelt 4 hónapos-< 12 éves betegeknél n Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %-os aránya Az ULN ötszörösét meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %-os aránya Az ULN nyolcszorosát meghaladó emelkedést tapasztaló betegek %-os aránya 6-< 12 éves 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) 2-< 6 éves 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) 12-< 24 hónapos 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2) 6-< 12 hónapos 11 9,1% (1) 0,0% (0) 0,0% (0) 4-< 6 hónapos 6 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02 Hatásmechanizmus Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzását, serkentve ezzel a klorid-transzportot olyan specifikus kapuzási mutációk fennállása esetén (felsorolásuk a 4.1 pontban található), amelyekben a normál CFTR-csatornához képest csökkent a csatorna nyitott állapotának előfordulási valószínűsége. Az ivakaftor az R117H-CFTR csatorna esetében - melynél a csatornanyitási valószínűség (kapuzás) és a csatornaáram amplitúdója (konduktancia) egyaránt csökkent - szintén fokozta a nyitott állapot előfordulási valószínűségét. A G970R-mutáció olyan hasítási ("splicing") defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen, ami magyarázhatja az 5. vizsgálatban az adott mutációt hordozó vizsgált személyeknél megfigyelt eredményeket (lásd: Farmakodinámiás hatások és Klinikai hatásosság és biztonságosság). A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patch clamp vizsgálatai során észlelt in vitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az in vivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni. Farmakodinámiás hatások Ivakaftor monoterápia formájában A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 1. és 2. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás -48 mmol/l [95%-os CI -51, -45], illetve -54 mmol/l [95%-os CI -62, -47]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte. A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 5. vizsgálat 1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, -49 mmol/l-es (95%-os CI -57, -41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél -6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a 8. héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti utánkövetési viziten (4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek. A 6. vizsgálatban, amelyet olyan 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik R117H-mutációt hordoztak a CFTR-génen, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a kezelés 24. hetére bekövetkezett átlagos változás tekintetében -24 mmol/l (95%-os CI -28, -20) volt a kezelések közötti különbség. Az életkor szerinti alcsoportokban végzett elemzések során a kezelések közötti különbség -21,87 mmol/l (95%-os CI: -26,46; -17,28) volt a 18 éves és ennél idősebb betegeknél, illetve -27,63 mmol/l (95%-os CI: -37,16; -18,10) a 6-11 éves betegek esetében. Ebbe a vizsgálatba két 12-17 éves beteget vontak be. Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként Az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél a tezakaftor/ivakaftor kezeléssel kombinációban alkalmazott ivakaftor- és placebokezelés közötti különbség a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 24. hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében -10,1 mmol/l volt (95%-os CI: -11,4; -8,8). Az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegeknél a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 8. hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a tezakaftor/ivakaftor- és a placebokezelés között -9,5 mmol/l (95%-os CI: -11,7; -7,3), míg az ivakaftor- és a placebokezelés között -4,5 mmol/l (95%-os CI: -6,7; -2,3) volt a különbség. Azoknál a 6 és 12 éves kor közötti betegeknél, akik az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR-aktivitással járó mutációt hordoznak, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett, csoporton belüli átlagos abszolút változás -12,3 mmol/l (95%-os CI: -15,3; -9,3) volt a 8. héten a tezakaftor/ivakaftor-csoportban. Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt Az egyik allélon F508del mutációt és a másik allélon egy, a CFTR fehérje termelődésének hiányát, vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és az ivakaftorra és a tezakaftor/ivakaftor-kombinációra in vitro nem reszponzív CFTR fehérjét előrejelző mutációt (minimális funkciót biztosító mutáció) hordozó betegeknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a placebokezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében - 41,8 mmol/l volt (95%-os CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001). A F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a tezakaftor/ivakaftor-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -45,1 mmol/l volt (95%-os CI: -50,1; -40,1). Az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt hordozó betegeknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kezelés és a kontrollcsoport (ivakaftor monoterápiában részesülő csoport és tezakaftor/ivakaftor-kezelésben részesülő csoport) közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -23,1 mmol/l volt (95%-os CI: -26,1; -20,1). 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n = 62) a 24. hétig (n = 60) bekövetkezett átlagos abszolút változás -60,9 mmol/l volt (95%-os CI: -63,7; -58,2)*. A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n = 59) bekövetkezett átlagos abszolút változás -58,6 mmol/l volt (95%-os CI: -61,1; -56,1). * Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19-járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ivakaftor monoterápia formájában 1. és 2. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek Az ivakaftor hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV1-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett. Az 1. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebocsoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 63,6% (tartomány: 31,6%-98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12-53 év) volt. A 2. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 84,2% (tartomány: 44,0%-133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6-12 év). A placebocsoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV1-értékkel. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 10,6 százalékpont (8,6; 12,6) volt az 1. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6; 18,3) a 2. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 17,1% (13,9; 20,2) volt az 1. vizsgálatban és 15,8% (8,4; 23,2) a 2. vizsgálatban. A FEV1-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás az 1. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebocsoportban, a 2. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebocsoportban. A FEV1-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15. nap), és 48 héten át fennmaradt. Az 1. vizsgálatban a 12-17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9; 17,9). A 2. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV1-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (-3,8; 17,6). A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 6. táblázat mutatja be. 6. táblázat: Az ivakaftor hatása az 1. és 2. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira 1. vizsgálat 2. vizsgálat Végpont Kezelési különbséga (95%-os CI) p-érték Kezelési különbséga (95%-os CI) p-érték A CFQ-Rb légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (pontok)c A 24. hétig 8,1 (4,7; 11,4) < 0,0001 6,1 (-1,4; 13,5) 0,1092 A 48. hétig 8,6 (5,3; 11,9) < 0,0001 5,1 (-1,6; 11,8) 0,1354 A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata A 24. hétig 0,40c 0,0016 NA NA A 48. hétig 0,46d 0,0012 NA NA A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg) A 24. héten 2,8 (1,8; 3,7) < 0,0001 1,9 (0,9; 2,9) 0,0004 A 48. héten 2,7 (1,3; 4,1) 0,0001 2,8 (1,3; 4,2) 0,0002 A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m2) A 24. héten 0,94 (0,62; 1,26) < 0,0001 0,81 (0,34; 1,28) 0,0008 A 48. héten 0,93 (0,48; 1,38) < 0,0001 1,09 (0,51; 1,67) 0,0003 A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok) Az életkornak megfelelő testtömeg z-pontszámai a 48. hétene 0,33 (0,04; 0,62) 0,0260 0,39 (0,24; 0,53) < 0,0001 Az életkornak megfelelő BMI z-pontszáma a 48. hétene 0,33 (0,002; 0,65) 0,0490 0,45 (0,26; 0,65) < 0,0001 CI: konfidenciaintervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték a Kezelési különbség = az ivakaftor hatása - a placebo hatása b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) - CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív. c Az 1. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 2. vizsgálat adatai a 6-11 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak. d Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében e 20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai] 5. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat Az 5. vizsgálat a CFTR-génen G970R vagy non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett III. fázisú, kétrészes, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett. Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át, majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak. Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23 év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV1-értékük elérte vagy meghaladta a várt FEV1 40%-át (átlagos FEV1 a várt érték 78%-a [tartomány: 43-119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta az F508del-CFTR mutációt a második allélen. Összesen 36 beteg folytatta a vizsgálat 2. részét (kezelési szekvenciánként 18 beteg). Az 5. vizsgálat 1. részében az átlagos várt FEV1 százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV1 százalékos értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor-szakaszban, és -3,2% a placeboszakaszban. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%-os CI) 10,7% (7,3; 14,1) volt (P < 0,0001). A 7. táblázat mutatja be az ivakaftor hatását az 5. vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI-ben a kezelés 8. hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ-R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8 hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV1 százalékos értékében a 8. héten). Az ivakaftorra kapott klinikai (a várt FEV1 százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni. 7. táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra, valamint a konkrét CFTR-mutációkra gyakorolt hatása A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás BMI (kg/m2) A CFQ-R légzőrendszeri domén pontszáma (pontszám) a 8. hétig a 8. héten a 8. hétig Összes beteg (n = 39) Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képest bekövetkezett átlagos (95%-os CI) változást mutatják: 10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7) A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n) Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8. hétre bekövetkezett átlagos változást (minimum, maximum) mutatják*: Mutáció (n) A verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás (mmol/l) A várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett abszolút változás (százalékpont) a 8. héten a 8. héten G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R#M (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75, -34) -80 (-82, -79) -53 (-65, -35) -68† -6 (-16, -2) -54 (-84, -7) -78 (-82, -74) -74 (-93, -53) -61†† (-71, -54) 8 (-1, 18) 20 (3, 36) 8 (-1, 18) 3† 3 (-1, 5) 9 (-20, 21) 3 (-1, 8) 11 (-2, 20) 5 (-3, 13) * Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt. † A G551S-mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8 hetes időpont adataival. †† n = 3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében. #M Hasítási ("splicing") defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen. Az 5. vizsgálat 2. részében a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16 hetes folyamatos ivakaftor-kezelést követően (a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%-os (9,3%-os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV1 százalékos értékében a további 16 hetes ivakaftor kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől -7,4% (5,5%) volt. 3. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat A 3. vizsgálat (A része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12 óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV1-értékük legalább 40% volt. A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban és -0,2 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7 százalékpont (95%-os CI: -0,6; 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (P = 0,15). 4. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat A 4. vizsgálatban azokat a betegeket, akik az 1. és 2. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább 96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az ivakaftor/ivakaftor-csoportban. Az 1. vizsgálatból 144 beteg került át a 4. vizsgálatba, 67 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 2. vizsgálatból 48 beteg került át a 4. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 8. táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 4. vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik az 1. és 2. vizsgálatéval. 8. táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 4. vizsgálatban Eredeti vizsgálat és kezelési csoport Az ivakaftor-kezelés időtartama (hetek) A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat megkezdéséhez képest beköve | 
