Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, daganatellenes szerek kombinációi, citarabin és daunorubicin, ATC-kód: L01XY01.

Hatásmechanizmus
A Vyxeos liposomal a daunorubicin és citarabin 1 : 5 moláris arányú fix kombinációja liposzomális gyógyszerformában. In vitro és in vivo körülmények között kimutatták, hogy az 1 : 5 moláris arány maximálisra növeli a szinergikus daganatellenes aktivitást akut myeloid leukaemiában.

A daunorubicin antimitotikus és citotoxikus aktivitással rendelkezik, amit DNS-komplexek képzésével, a topoizomeráz II aktivitásának gátlásával, a DNS-polimeráz aktivitásának gátlásával, a génexpresszió szabályozásának befolyásolásával és a DNS-károsító szabad gyökök képzésével ér el.

A citarabin sejtciklusfázis-specifikus daganatellenes szer, amely a kizárólag a sejtosztódás S-fázisában hat a sejtekre. Intracellularisan a citarabin az aktív metabolitjává, citarabin-5-trifoszfáttá (ara-CTP) alakul át. A hatásmechanizmus nem pontosan ismert, de úgy tűnik, hogy az ara-CTP elsődlegesen a DNS-szintézis gátlása révén hat. A citarabin citotoxicitásához hozzájárulhat a DNS-be és az RNS-be való beépülése is. Sejtkultúrákban a citarabin citotoxikusan hat a proliferáló emlős sejtekre.

A Vyxeos liposomal liposzómák intravénás infúziót követően elhúzódó plazma felezési időt mutatnak, mivel a daunorubicin és citarabin több mint 99%-a liposzóma tokba zárt formában marad a plazmában. A Vyxeos liposomal-ban található daunorubicin és citarabin szinergikus kombinációja hosszabb ideig hat a leukémiás sejtekre. Az állatkísérleti adatok alapján a Vyxeos liposomal liposzómák magas koncentrációban halmozódnak fel a csontvelőben, és ez a koncentráció tartósan fennáll. A csontvelőben az ép liposzómákat elsősorban a leukémiás sejtek veszik fel aktív
"bekebelezési" folyamat révén. Leukémiás egereknél a leukémiás sejtek a normál csontvelősejteknél nagyobb mértékben veszik fel a liposzómákat. Az internalizációt követően a Vyxeos liposomalliposzómák degradáción esnek át, a daunorubicint és citarabint az intracellularis környezetbe szabadítva fel, ami lehetővé teszi, hogy a gyógyszerek kifejtsék szinergikus daganatellenes hatásukat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Vyxeos liposomal hatásosságát felnőtteknél az újonnan diagnoszizált akut myeloid leukaemia kezelésében egy egyszeresen kontrollált klinikai vizsgálatban (301-es számú vizsgálat) értékelték, és a Vyxeos liposomal hatásosságát gyermek és serdülő korú betegeknél relabált AML-ben egy egykarú klinikai vizsgálatban (AAML 1421) értékelték.

Kezeletlen, nagy kockázatú akut myeloid leukaemiában szenvedő betegekkel végzett 301-es számú klinikai vizsgálat
A 301-es vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, többközpontú, nyílt elrendezésű, párhuzamos karos, szuperioritási vizsgálat, amelyben a Vyxeos liposomal-t a citarabin és daunorubicin standard kombinációjával (7+3) hasonlították össze 60 és 75 év közötti életkorú, kezeletlen, nagy kockázatú akut myeloid leukaemiában szenvedő 309 betegnél. A vizsgálatba az alábbi AML altípusokban szenvedő betegeket vonták be: kezeléssel összefüggő AML (t-AML), myelodysplasiás szindrómás AML (MDS AML) és krónikus myelomonocytás leukémiás AML (CMMoL AML) az akut myeloid
leukaemiába történő átalakulást megelőzően dokumentált MDS vagy CMMoL betegségekkel a kórelőzményben, és de novo AML, myelodysplasiára jellemző kariotípusváltozással (a 2008-as WHO kritériumok szerint).

A vizsgálat 2 fázisból állt: 1) kezelési fázis, amely során a betegek legfeljebb 2 indukciós és 2 konszolidációs kezelési kúrán estek át, és 2) követési fázis, amely az utolsó indukciós vagy konszolidációs kúrát követően 30 nappal kezdődött, és a randomizációtól számított legfeljebb 5 évig folytatódott. A kapott indukciós és konszolidációs kezelések száma a csontvelővizsgálattal igazolt teljes válasz (CR), illetve teljes válasz részleges felépüléssel (CRi) függvénye volt. Kizárólag a klinikai vizsgálatokban 100 egység/m2/nap (amely 44 mg/100 mg/m2 dózisnak felelt meg) Vyxeos liposomal-t intravénásan adtak be 90 perc alatt az 1., 3. és 5. napon az első indukció során, illetve az 1. és 3. napon a második indukciót igénylő betegeknél. Az olyan betegeknél, akiknél nem alakult ki CR vagy CRi az első indukciós kúra alatt a második indukció feltétlenül ajánlott volt, az 50%-nál nagyobb mértékű százalékos blasztszámcsökkenést elérő betegeknél pedig kötelező volt. A konszolidációs kemoterápia helyett vagy után engedélyezett volt a posztremissziós kezelésként alkalmazott
haemopoeticus őssejtátültetés (HSCT). A konszolidációs kúrák során, kizárólag a klinikai vizsgálatokban, a Vyxeos liposomal dózisát 65 egység/m2/nap mennyiségre (amely 29 mg/65 mg/m2 dózisnak felelt meg) csökkentették az 1. é 3. napon. A 7+3 karban az első indukció során
100 mg/m2/nap citarabint alkalmaztak az 1-7. napon folyamatos infúzióban, valamint 60 mg/m2/nap daunorubicint az 1., 2. és 3. napon. A második indukciós és konszolidációs kezelés során pedig a citarabint az 1-5. napon, a daunorubicint pedig az 1. és 2. napon alkalmazták.

A randomizálás során 153 beteget a Vyxeos liposomal karba, 156 beteget pedig a 7+3 kontrollkarba soroltak. A randomizált betegek medián életkora 68 év volt (60-75 éves tartomány), 61%-uk férfi volt, a betegek 88%-ának pedig 0 és 1 közötti volt az ECOG-teljesítménystátusza. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 20%-a t-AML-ben szenvedett, 54%-uknak előzetes hematológiai rendellenesség talaján kialakult akut myeloid leukaemiájuk volt, a betegek 25%-ánál pedig, de novo AML alakult ki, myelodysplasiával kapcsolatos citogenetikai rendellenességekkel. A betegek 34%-át korábban hipometilációs szerrel kezelték a myelodysplasia (MDS) miatt. A betegek 54%-ánál kóros
kariotípus volt jelen. A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők általában egyensúlyban voltak a vizsgálati karok között. FLT3 mutációt a vizsgált betegek 15%-ában (43/279), NPM1 mutációt pedig a vizsgált betegek 9%-ában (25/283) mutattak ki.

Az elsődleges végpont a randomizálás dátumától a bármely okból bekövetkezett halál dátumáig mért teljes túlélés volt. A Vyxeos liposomal hatásosabbnak bizonyult az ITT populációban a teljes túlélés tekintetében a komparátor 7+3 kezelési sémához viszonyítva (1. ábra). A Vyxeos liposomal kezelési csoport medián túlélési ideje 9,56 hónap volt szemben a 7+3 kezelési csoportnál tapasztalt 5,95 hónappal (kockázati arány, 0,69, 95%-os CI = 0,52-0,90, kétoldalú logaritmikus rangpróba p = 0,005).

A HSCT általános aránya 34% (52/153) volt a Vyxeos liposomal-karban és 25% (39/156) a kontrollkarban.

1. ábra: Teljes túlélés: Kaplan-Meier-féle görbe, ITT populáció

4. táblázat A 301-es számú klinikai vizsgálat hatásossági eredményei

Vyxeos liposomal N = 153
7+3
N = 156
Teljes túlélés

Medián túlélés, hónap (95%-os CI)
9,56 (6,60; 11,86)
5,95 (4,99; 7,75)
Kockázati arány (95%-os CI)
0,69 (0,52; 0,90)
p-érték (kétoldalú) a
0,005.

Vyxeos liposomal N = 153
7+3
N = 156
Eseménymentes túlélés
Medián túlélés, hónap (95%-os CI)
2,53 (2,07; 4,99)
1,31 (1,08; 1,64)
Kockázati arány (95%-os CI)
0,74 (0,58; 0,96)
p-érték (kétoldalú) a
0,021.
Teljes válaszarány
CR, n (%)
57 (37)
40 (26)
Esélyhányados (95%-os CI)
1,69 (1,03; 2,78)
p-érték (kétoldalú) b
0,040.
CR + CRi, n (%)
73 (48)
52 (33)
Esélyhányados (95%-os CI)
1,77 (1,11; 2,81)
p-érték (kétoldalú) b
0,016.
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; CRi = teljes válasz részleges felépüléssel
a életkor és AML altípus szerint csoportosított sztratifikációs logaritmikus rangpróbából származó pérték
b életkor és AML altípus szerint csoportosított sztratifikációs Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbából származó p-érték

60 napos nyomon követés
A 60 napos teljes túlélési arány magasabb volt a Vyxeos liposomal-kezelési csoportban (18%) a 7+3 kezelési csoporthoz (8%) képest; a kockázati arány pedig 0,70 volt (95%-os CI = 0,55; 0,91).

Gyermekek és serdülők

Relabált AML
A Vyxeos liposomal egyetlen hatóanyagként való hatásosságát egy I/II. fázisú, egykaros vizsgálatban (AAML 1421) mérték fel, amelynek célja a Vyxeos liposomal biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt 38, gyermek és serdülő korú, valamint fiatal felnőtt (1-21 éves), első relapszusban lévő AML-ben szenvedő beteg körében. A vizsgálati kezelés a Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m2 egyetlen indukciós ciklusából állt, amelyet intravénás infúzióban adtak be 90 perc alatt az 1., 3. és 5. napon, majd a 2. ciklusban ezt fludarabin, citarabin és G-CSF (FLAG) követte. A betegek medián életkora 11 év volt (az 1-21 év tartományában); 8 beteg (21%) 18 és 21 év között volt. A > 450 mg/m2 daunorubicinnel ekvivalens kezelést kapó betegeket kizárták a vizsgálatból.

Az elsődleges végpont a teljes válaszarány (CR vagy CRp) volt az 1. ciklus Vyxeos liposomal és a
2. ciklus FLAG után. A teljes válaszarány 68% volt (90%-os Clopper-Pearson CI: 53-80%). Az 1. ciklus után 16 beteg (43%) CR + CRp kezelési választ mutatott, ideértve 14 olyan beteget (38%), akik CR-t értek el. Azon 7 betegnél, akiknél rendelkezésre álltak a relapszus adatai, a CR medián időtartama 284 nap volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Vyxeos liposomal formájában alkalmazott daunorubicin és citarabin farmakokinetikáját 44 mg/m2 daunorubicint és 100 mg/m2 citarabint 90 perces intravénás infúzióban az 1., 3. és 5. napon kapó felnőtt betegeknél vizsgálták. Az egyes gyógyszerek farmakokinetikája a teljes
plazmakoncentrációkon (vagyis az enkapszulált plusz nem enkapszulált gyógyszer koncentrációin) alapult. Az 5. napon beadott dózis után az átlagos (%-os variációs együttható [CV]) maximális plazmakoncentráció (Cmax) a daunorubicin esetében 26,0 ľg/ml (32,7%), a citarabin esetében pedig
62,2 ľg/ml (33,7%) volt. Az átlagos (%CV) görbe alatti terület (AUC) egy dózisintervallum alatt a daunorubicin esetében 637 ľg*h/ml (38,4%), a citarabin esetében pedig 1900 ľg*h/ml (44,3%) volt.

Amikor a daunorubicint és a citarabint a Vyxeos liposomal komponenseiként alkalmazták úgy tűnt, hogy a liposzómák szabályozták a hatóanyagok szöveti eloszlását és eliminációs rátáját. Ezért miközben a nem liposzomális gyógyszereknél kifejezetten eltérő volt a clearance (Cl), az eloszlási térfogat (V) és a terminális felezési idő (t1/2), a Vyxeos liposomal esetében ezek a farmakokinetikai paraméterek közelítettek egymáshoz.

Az akkumulációs ráta 1,3 volt a daunorubicin és 1,4 a citarabin esetében. Az 1,3 mg/3 mg/m2 és 59 mg/134 mg/m2 (az engedélyezett ajánlott dózis 0,03-1,3-szorosa) tartományban nem volt kimutatható semmilyen időfüggő kinetika vagy jelentős eltérés a dózisarányosságtól.

Eloszlás
Az eloszlási térfogat (%CV) 6,6 l (36,8%) a daunorubicin és 7,1 l (49,2%) a citarabin esetében. A plazmafehérje-kötődést nem vizsgálták.

Metabolizmus és biotranszformáció
A nem liposzomális daunorubicinhez és citarabinhoz hasonlóan, a Vyxeos liposomal-liposzómákból való felszabadulást követően a daunorubicin és a citarabin egyaránt nagymértékben metabolizálódik a szervezetben. A daunorubicin nagyobbrészt daunorubicinollá (aktív metabolit) alakul át, a reakciót a hepatikus és nem hepatikus aldo-ketoreduktáz és karbonilreduktáz katalizálja. A citarabin a citidin-deamináz hatására 1-ß (beta)-D-arabinofuranoziluracil (AraU) elnevezésű inaktív metabolittá alakul át. A nem liposzomális daunorubicintől és citarabintól eltérően, amelyek gyorsan átalakulnak az adott metabolittá, a Vyxeos liposomal alkalmazását követően a daunorubicin és citarabin liposzómákba zárt szabad bázisok. Az 1., 3. és 5. napon 100 egység/m2 (amely 44 mg/m2 daunorubicinnek és 100 mg/m2 citarabinnak felel meg) Vyxeos liposomal-t kapó 13-26 betegnél mért plazmakoncentráció-idő profilok szerint az átlagos AUCutolsó metabolit (daunorubicinol, illetve AraU) / anyavegyület aránya 1,79% volt a daunorubicin és 3,22% a citarabin, esetében. Ezek az értékek alacsonyabbak a nem liposzomális készítmények esetében jelentett értékeknél (~40-60% a daunorubicinol/daunorubicin és ~80% az AraU/citarabin esetében). A Vyxeos liposomal alkalmazása után tapasztalt alacsonyabb százalékos metabolit/anyavegyület arányok arra utalnak, hogy a keringésben található teljes daunorubicin és citarabin mennyiség zöme a Vyxeos liposomal liposzómákba van bezárva, ahol azok nem érhetők el a metabolizáló enzimek számára.

Elimináció
A Vyxeos liposomal felezési ideje (%CV) elhúzódó értékeket mutat: 31,5 óra (28,5%) a daunorubicin és 40,4 óra (24,2%) a citarabin esetében, tekintve, hogy a daunorubicin és a citarabin több, mint 99%-a liposzómákba zárt formában marad a plazmában. A clearance (%CV) 0,16 l/óra (53,3%) a daunorubicin és 0,13 l/óra (60,2%) a citarabin esetében.

A beadott daunorubicin dózis 9%-a daunorubicin és daunorubicinol formájában, a citarabin beadott dózisának 71%-a pedig citarabin és AraU formájában választódik ki a vizeletben.

Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai analízis keretében a daunorubicin és citarabin clearance- és térfogatparamétereire az életkor (1-81 év), nem, rassz, testtömeg, testtömegindex és a fehérvérsejtszám alapján nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős hatás.

Gyermekek és serdülők
A teljes daunorubicin és citarabin-mennyiség gyermek és serdülő korú betegeknél megfigyelt, 59 mg/135 mg/m2 melletti dózisnormalizált expozíciós átlaga hasonló volt a felnőtteknél 44 mg/100 mg/m2 daunorubicin és citarabin esetében megfigyelthez.

Idősek
A Vyxeos liposomal farmakokinetikáját 85 évesnél idősebb betegek esetében még nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodás
Egy kifejezetten a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás Vyxeos liposomal
farmakokinetikájára kifejtett potenciális hatásának értékelésére végzett vizsgálat, valamint az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból származó adatokkal végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján a daunorubicin, illetve a citarabin clearance-e az előzetesen fennálló enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetében nem tért el jelentősen a normál kiindulási vesefunkcióval rendelkező betegek clearance-étől. A dialízissel kezelt végstádiumú vesebetegség potenciális hatása a Vyxeos liposomal formájában beadott daunorubicin és citarabin farmakokinetikájára nem ismert (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
A teljes daunorubicin és citarabin mennyiség farmakokinetikája nem módosult a ? 50 ľmol/l bilirubin szinttel rendelkező betegeknél. A farmakokinetikai adatok nem ismertek 50 ľmol/l-nél magasabb bilirubinszint esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Vyxeos liposomal ismételt adagolású toxicitását patkányokon és kutyákon végzett, 28 napos
felépülési időszakkal rendelkező, kétciklusos, intravénás infúziós toxicitási vizsgálatokban vizsgálták. A Vyxeos liposomal mellékhatásai minden dózisszintnél jelentkeztek (alacsony vagy akár nulla biztonságossági határértékek a szisztémás expozíció alapján), és általában összhangban voltak a nem liposzomális daunorubicin és/vagy citarabin esetében jelentkező dokumentált mellékhatásokkal, amelyek főként gastrointestinalis és hematológiai tünetek voltak. Bár a központi idegrendszerrel és a cardiovascularis rendszerrel kapcsolatos paramétereket bevonták ezekbe a vizsgálatokba, tekintettel a
megfigyelt morbiditási és mortalitási adatokra, nem állt rendelkezésre elegendő információ a Vyxeos liposomal biztonságossági farmakológiájának integrált értékelésének elvégzéséhez.

A Vyxeos liposomal-lal nem végeztek genotoxicitási, karcinogenitási, valamint reproduktív és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat. Rendelkezésre állnak azonban a különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatok eredményei.

Genotoxicitás
A citarabin vagy annak aktív metabolitja, az Ara-C mutagén (bakteriális mutagenitási vizsgálat) és klasztogén (kromoszómaaberráció és testvérkromatid-kicserélődés [SCE] humán leukocytákban) hatásúnak bizonyult in vitro és in vivo vizsgálatokban (kromoszómaaberráció és SCE-teszt rágcsálókban). A citarabin a hörcsögembriósejtek és a patkány H43-sejtek átalakulását okozta in vitro körülmények között, és klasztogén hatású volt meiosisban lévő sejtekben. A daunorubicin mutagén hatásúnak bizonyult in vitro vizsgálatokban (bakteriális mutagenitási vizsgálat, V79 hörcsögsejt-teszt), illetve klasztogén hatásúnak in vitro (CCRF-CEM humán lymphoblastok) és in vivo (egércsontvelő SCE-teszt) vizsgálatok során.

Karcinogenitás
Citarabinnal végzett vizsgálatokat nem azonosítottak. A citarabin aktív metabolitjával, az Ara-C-vel összefüggésben publikált adatok nem tartalmaztak karcinogenitásra utaló bizonyítékokat. A daunorubicinnel kapcsolatban publikált adatok patkányokban előforduló lehetséges daganatkeltő hatásról számoltak be 5 vagy 10 mg/ttkg (a mg/m2 testfelületre számított javasolt humán dózis körülbelül 0,68-1,4-szeresének megfelelő) egyszeri dózis után. Az IARC munkacsoport (IARC 2000) a 2B csoportba sorolta a daunorubicint (emberre valószínűleg karcinogén hatású).

Reproduktív és fejlődéstoxicitás
A citarabin az organogenézis fázisában történő alkalmazáskor embriotoxikus hatásúnak bizonyult egerekben, és teratogén hatásúnak egerekben és patkányokban. A citarabin ezen kívül egereknél spermafej-rendellenességeket, patkányoknál pedig hibás spermatogenezist okozott. Patkányoknál a 14. gesztációs napon alkalmazott, egyszeri citarabin-dóziscsökkentette a prenatalis és postnatalis agyméretet, és a tanulási képesség tartós csökkenéséhez vezetett. A daunorubicin patkányoknál az organogenézis fázisában történő alkalmazáskor embriotoxikus hatásúnak bizonyult, és magzati malformatiókat okozott. A daunorubicin kutyáknál hereatrófiához, valamint az ondóvezetékekben lévő spermatocyták teljes aplasiájához vezetett.

Környezeti kockázatbecslés
A környezeti kockázatbecslés során kimutatták, hogy a Vyxeos liposomal várhatóan nem rendelkezik potenciálisan perzisztens, bioakkumulatív vagy toxikus hatással a környezetre.