Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Hatástani csoport

Vírusellenes szerek HIV-fertőzések kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR01

A lamivudin és a zidovudin a humán immunhiány vírussal (HIV) szemben hatékony nukleozid analóg. Ezenkívül a lamivudin a hepatitis B vírussal (HBV) szemben is hatásos. Mindkét gyógyszer intracellulárisan a hatásért felelős lamivudin-5--trifoszfáttá (TP), ill. zidovudin 5'TP-vé metabolizálódik. Elsősorban a HIV reverz transzkripció láncterminátoraként fejtik ki hatásukat. A lamivudin-TP és a zidovudin-TP in vitro a HIV-1 és HIV-2 replikáció szelektív inhibitorai; a lamivudin hatásos a zidovudinra rezisztens klinikai HIV izolátumok esetében is. Nem észleltek antagonista hatást in vitro a lamivudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin és nevirapin). Nem észleltek antagonista hatást in vitro a zidovudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin és alfainterferon).

A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztenciája magában foglalja az M184V aminosavcseréjének kialakulását a virális reverz transzkriptáz (RT) aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro, mind a lamivudin tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegekben kialakul. Az M184V mutánsok jelentősen csökkent érzékenységet mutatnak lamivudinra és csökkent replikációs kapacitást mutatnak in vitro. In vitro vizsgálatok szerint a zidovudinra rezisztens vírusizolátumok zidovudinra érzékennyé válhatnak, ha egyidejűleg a lamivudin iránt rezisztencia alakul ki. Ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége azonban nem egyértelmű.

Az in vitro adatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a lamivudin adagolásának folytatása az antiretrovirális kezelés keretében az M184V kialakulása ellenére, residualis antiviralis aktivitást eredményezhet (valószínűleg a vírusok állapotának romlása következtében). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Valójában igen korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, és ezek eleve kizárják a megbízható következtetések levonását ebben a vonatkozásban. Mindenesetre, a lamivudin továbbadásával szemben mindig előnyben kell részesíteni a kezelés megindítását egy megfelelő nukleozid analóg reverz transzkriptázgátlóval (NRTI).
Következésképpen a lamivudin adagolásának folytatása az M184V mutáció megjelenése ellenére, csak abban az esetben mérlegelhető, ha más aktív NRTI nem áll rendelkezésre.

A nukleozidgátló típusú antiretrovirális szereknél csekély az M184V RT által közvetített keresztrezisztencia. A zidovudin és a sztavudin megtartja antiretrovirális aktivitását a lamivudinrezisztens HIV-1 vírussal szemben. Az abakavir megtartja antiretrovirális aktivitását a lamivudinrezisztens és csak az M184V mutánst tartalmazó HIV-1-el szemben. Az M184V RT mutáns a didanozin iránti érzékenység legalább négyszeres csökkenését mutatja. E megállapítások klinikai jelentősége nem ismert. Az in vitro érzékenységi teszteket nem standardizálták, és az eredmények metodikai különbségek miatt eltérőek lehetnek.

In vitro a lamivudin citotoxicitása alacsony a perifériás limfocitákra, az érett limfocita és monocitamakrofág sejtvonalakra és a különböző csontvelő elősejtekre. A timidin analógokkal (a zidovudin is idetartozik) szembeni rezisztencia jól ismert, és azt a HIV reverz transzkriptáz 41, 67, 70, 210, 215 és 219 kodonjain létrejövő legfeljebb hat specifikus mutáció fokozatos akkumulációja okozza. A timidin analógokkal szemben fenotípusos rezisztencia a vírusokban a 41 és 215 kodonokon lévő mutációk kombinációjával, vagy a hat mutációból legalább négynek az akkumulációjával alakul ki. Ezek a timidin analóg mutációk egyedül egyik nukleozid analóggal szemben sem okoznak nagyfokú keresztrezisztenciát, így lehetővé teszik az engedélyezett reverz transzkriptáz gátlók egymást követő alkalmazását.

A multirezisztens mutációk két típusba sorolhatók: az első a HIV reverz transzkriptáz 62, 75, 77, 116 és 151 kodonjain létrejött mutációkkal, a másik egy T69S mutációval és hat bázispár azonos helyre történt beékelődésével jellemezhető. Ezek az AZT-vel és a többi engedélyezett NRTI-vel szemben egyaránt fenotípusos rezisztenciát eredményeznek. A fenti két multinukleozid rezisztens mutáció bármelyike komolyan korlátozza a későbbi terápiás lehetőségeket.

Klinikai tapasztalatok

Klinikai vizsgálatokban a lamivudin zidovudinnal kombinálva csökkentette a HIV-1 vírusterhelést és növelte a CD4 sejtszámot. Klinikai végpontvizsgálatok azt jelzik, hogy a lamivudin zidovudinnal kombinálva szignifikánsan csökkenti a betegség előrehaladásának kockázatát, ill. az elhalálozás veszélyét.

A lamivudint és a zidovudint elterjedten alkalmazzák az antiretrovirális kombinációs terápia összetevőjeként, azonos csoportba (NRTI-k) vagy más csoportba (PI-k, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok) tartozó vírusellenes gyógyszerekkel együtt.

A több gyógyszerrel végzett, lamivudint tartalmazó antiretrovirális terápia hatásosnak bizonyult antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél, csakúgy mint azon betegek esetében, akikben M184V mutációkat tartalmazó vírusokat mutattak ki.

Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a lamivudin és zidovudin kombináció késlelteti a zidovudin rezisztens izolátumok kialakulását olyan egyénekben, akik nem kaptak még antiretrovirális kezelést. Azoknál az egyéneknél, akik lamivudint és zidovudint kapnak, más egyidejű antiretrovirális kezelés nélkül, és akikben már jelen vannak az M184V mutációkat tartalmazó vírusok, ugyancsak késik zidovudin és stavudin-rezisztenciáért felelő mutációk megjelenése (Timidin Analóg Mutációk; TAM).

A HIV in vitro lamivudin és zidovudin érzékenysége és a lamivudin/zidovudin-terápia klinikai eredményessége közötti kapcsolat még kutatás tárgyát képezi.

A lamivudin 100 mg-os napi egyszeri dózisban hatásosnak mutatkozott felnőtt betegek krónikus HBV fertőzésének kezelésében is (a klinikai vizsgálatok részleteit lásd a Zeffix alkalmazási előírásában). A HIV-fertőzés kezelésében azonban csak a 300 mg-os napi lamivudin adag bizonyult hatásosnak (más antiretrovirális szerekkel kombinációban).

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat lamivudinnal HBV-vel is fertőzött HIV betegeken.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A lamivudin és a zidovudin jól felszívódik a gyomor-bélcsatornából. Felnőttekben az orálisan alkalmazott lamivudin biohasznosulása normálisan 80-85%, a zidovudiné 60-70%.

Egy bioekvivalencia-vizsgálatban a Combivir-t 150 mg-os lamivudin és 300 mg-os zidovudin tablettával hasonlították össze. Vizsgálták azt is, hogy a gyógyszerek felszívódásának sebességét és mértékét hogyan befolyásolja az étkezés. Az eredmények azt mutatták, hogy a Combivir biológiailag egyenértékű a külön tablettában bevett 150 mg lamivudinnal és 300 mg zidovudinnal, ha a kezelés éhgyomorra történik.

Egyetlen Combivir adag bevétele után egészséges önkéntesekben a lamivudin, ill. zidovudin Cmax középértéke (CV) 1,6 ľg/ml (32%), ill. 2,0 ľg/ml (40%) volt, és a megfelelő AUC érték 6,1 ľg.óra/ml (20%), ill. 2,4 ľg.óra/ml (29%) volt. A tmax átlagos értéke a lamivudin, ill. zidovudin esetében
0,75 (0,50-2,00) óra, illetve 0,50 (0,25-2,00) óra volt. A lamivudin és a zidovudin felszívódás mértéke (AUC?) és a felezési idő becsült értéke a Combivir étellel történő bevétele után hasonló volt, mint az éhgyomorra való bevétel után, az étkezés azonban lassította a felszívódást (Cmax, tmax). Ezen adatok arra utalnak, hogy a Combivir-t étkezéssel együtt és anélkül is be lehet venni.

Az összetört tabletták kevés pépes étellel vagy folyadékkal történő adagolása várhatóan nem befolyásolja a gyógyszerkészítmény minőségét, és ennek következtében a klinikai hatás megváltozása sem várható. Ezt a következtetést fizikai-kémiai és farmakokinetikai adatok támasztják alá, feltételezve, hogy a beteg a tablettát 100%-ban összetöri és elkeveri, valamint azonnal elfogyasztja.

Megoszlás

Lamivudinnal és a zidovudinnal végzett intravénás vizsgálatok szerint az átlagos megoszlási térfogat 1,3, illetve 1,6 l/kg. A lamivudin lineáris farmakokinetikát mutat a terápiás dózistartományban és korlátozott mértékben kötődik a fő plazmafehérjéhez, az albuminhoz (<36% szérum albumin in vitro). A zidovudin kötődése a plazmafehérjékhez 34-38%. A Combivir alkalmazása során nem várhatók a fehérjekötésből történő kiszorításon alapuló kölcsönhatások.

Az adatok szerint a lamivudin és a zidovudin penetrál a központi idegrendszerbe (CNS), és bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Az átlagos CSF/szérum lamivudin és zidovudin koncentráció arány a per os bevétel után 2-4 órával kb. 0,12, illetve 0,5. A lamivudin CNS penetrációjának tényleges mértéke és ennek összefüggése a klinikai hatással még nincs tisztázva.

Biotranszformáció

A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt változatlan formában, a veséken keresztül ürül. A metabolikus gyógyszerinterakciók valószínűsége a kismértékű máj metabolizmus (5-10%) és a csekély plazmaprotein kötődés miatt kicsi.

Mind a plazmában, mind a vizeletben a zidovudin fő metabolitja az 5`-glukuronid, amely az alkalmazott adag vesén át kiürülő részének mintegy 50-80%-a. Az intravénás adagolás után megjelenő zidovudin metabolit a 3` amino-3`-deoxitimidin (AMT).

Elimináció

A lamivudin eliminációs felezési ideje 18-19 óra. A lamivudin átlagos szisztémás clearance-e kb.
0,32 l/óra/kg, döntően renális clearance-el (>70%), a szerves kation transzport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegekben végzett vizsgálatok szerint a veseműködés romlása befolyásolja a lamivudin eliminációját. Azokban a betegekben, akikben a kreatinin clearance ?30 ml/perc, csökkenteni kell az adagot (lásd 4.2 pont).

Intravénásan alkalmazott zidovudinnal folytatott vizsgálatokban az átlagos terminális plazma felezési idő 1,1 óra és az átlagos szisztémás clearance 1,6 l/óra/kg volt. A zidovudin renalis clearance mintegy
0,34 l/óra/kg, jelezve a glomeruláris filtrációt és aktív tubuláris szekréciót a vesékben. Előrehaladott veseelégtelenségben emelkedik a zidovudin plazmakoncentrációja.

Farmakokinetika gyermekeknél

5-6 hónaposnál idősebb gyermekeknél a zidovudin farmakokinetikai profilja a felnőttekéhez hasonló. A zidovudin jól felszívódik a bélből, és biohasznosulása valamennyi vizsgált dóziszinten felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt 60-74% között van, 65%-os átlagértékkel. Egyszeri 120 mg/testfelület m2, illetve 180 mg/testfelület m2 zidovudin adag (oldatban történő) bevitelét követően 4,45 ?M (1,19 ?g/ml) illetve 7,7 ?M (2,06 ?g/ml) Cssmax-értékeket mértek. Gyermekeknél 180 mg/m2 napi négyszeri adagolása hasonló szisztémás expozíciót eredményezett (24 órás AUC 40,0 óra.?M vagy
10,7 óra.?g/ml), mint felnőtteken 200 mg napi hatszori adása (40,7 óra.?M vagy 10,9 óra.?g/ml).

A zidovudin plazma farmakokinetikai paramétereit hat, 2-13 éves korú, HIV-fertőzött gyermeken vizsgálták, naponta háromszor 120 mg/m2 zidovudin adagolása mellett, majd miután áttértek napi kétszer 180 mg/m2 alkalmazására. A plazmából meghatározott szisztémás expozíciók (napi AUC és Cmax) a napi kétszeri adagolási séma mellett egyenértékűnek mutatkoztak azzal, amikor ugyanazt a teljes napi dózist három részletben alkalmazták [Bergshoeff, 2004].

Általában véve a lamivudin farmakokinetikai profilja pediátriai betegeknél a felnőttekéhez hasonló. Az abszolút biohasznosulás (kb. 55-65%) azonban a 12 év alatti gyermekeknél alacsonyabb. Továbbá, fiatalabb pediátriai betegeken a szisztémás clearance-értékek magasabbak voltak, és az életkor emelkedésével csökkentek, 12 éves kor körül pedig megközelítették a felnőttkori értékeket. Ezen különbségek figyelembevételével a lamivudin javasolt adagja gyermekeknek (3 hónapos kor felett és 30 kg-os testtömeg alatt) 4 mg/kg, naponta kétszer. Ezzel az adagolással kb. 3800-5300 ng.óra/ml közötti átlagos AUC0-12 érhető el. Újabb vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció kb. 30%-kal alacsonyabb lehet, mint a többi korcsoportban. Erre vonatkozóan hamarosan további adatok várhatóak. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem engednek arra következtetni, hogy a lamivudin kevésbé hatékony lenne ebben a korcsoportban.

Farmakokinetika terhesség alatt

Mind a lamivudin, mind a zidovudin farmakokinetikája hasonló volt, mint nem terhes nők esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A lamivudin és zidovudin kombinációjának klinikailag fontos hatása az anaemia, a neutropenia és a leukopenia.

Mutagenitás és karcinogenitás

Bakteriális tesztekben sem a lamivudin, sem a zidovudin nem mutagén, de összhangban más nukleozid-analógokkal, gátolják a sejt DNS replikációját in vitro emlős tesztekben, így egér lymphoma tesztben.

A klinikainál 40-50-szer magasabb plazmakoncentrációt eredményező lamivudin adagok alkalmazása in vivo vizsgálatokban semmiféle genotoxikus hatást nem hozott létre. Az ismételt orális dózisokban alkalmazott zidovudin klasztogén hatásokat eredményezett micronucleus tesztben egérben. A zidovudinnal kezelt szerzett immunhiányos tünetegyüttesben (AIDS) szenvedő betegek perifériás véréből izolált lymphocytáiban ugyancsak megfigyelhető volt a kromoszómák fokozott töredezettsége.

Egy pilot vizsgálat szerint a zidovudin beépül a leukocita mag DNS-be olyan felnőttekben, köztük terhes nőkben, akik HIV-1 fertőzés kezelésére vagy a magzatra történő vírusátvitel megelőzésére zidovudint kapnak Ugyancsak beépült a zidovudin a csecsemők köldökzsinór véréből származó leukociták DNS-ébe, amikor az anyát zidovudinnal kezelték. Egy majmokon végzett transzplacentális genotoxikus vizsgálatban az önmagában adott zidovudint zidovudin és lamivudin kombinációval hasonlították össze, a humán adagoknak megfelelő expozícióval. A vizsgálat azt mutatta, hogy az in utero a kombinációnak kitett foetusokban magasabb szinten maradt a nukleozid-analóg beépülése a DNS-be több foetális szervben, és több telomer rövidülés mutatkozott, mint azokban, melyeknél csak zidovudin-expozíció volt.

A lamivudin és zidovudin kombináció karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

A patkányokon és egereken végzett hosszútávú orális karcinogenitási vizsgálatokban a lamivudin nem mutatott karcinogén potenciált.

Orális karcinogenitási vizsgálatokban patkányban és egérben késői megjelenésű vaginális epitheliális tumorokat találtak. Az ezt követő intravaginális karcinogenitási vizsgálat megerősítette azt a feltevést, hogy a vaginális tumor oka az, hogy a rágcsáló vaginális epitheliuma tartósan érintkezik a vizeletben nagy koncentrációban előforduló nem metabolizált zidovudinnal. Egyik faj nőstényeiben vagy hímjeiben sem észleltek egyéb, a zidovudinnal összefüggő tumort.

Két transzplacentális karcinogenitási vizsgálatot is végeztek egerekben. Az egyikben, amelyet a US National Cancer Institute folytatott, a zidovudint a maximális tolerált dózisban adták vemhes egereknek a gestatio 12.-től 18. napjáig. A születés után egy évvel gyakoribbak voltak a tumorok azoknak az utódoknak a tüdejében, májában és női reprodukciós szerveiben, melyek a legnagyobb dózisszintnek (420 mg/ttkg) voltak kitéve.

A másik vizsgálatban az egerek max. 40 mg/kg dózisban kaptak zidovudint 24 hónapon keresztül úgy, hogy az expozíció prenatálisan, a gestatio 10. napján kezdődött. A kezeléssel összefüggésben csak késői megjelenésű vaginális epitheliális tumorok fordultak elő, hasonló gyakorisággal és megjelenési idővel, mint a standard orális karcinogenitási vizsgálatban. A második vizsgálat nem igazolta a zidovudin transzplacentális karcinogén hatását.

Jóllehet ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert, ezek az adatok arra utalnak, hogy a potenciális klinikai haszon nagyobb, mint a karcinogenitás kockázata.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban igazolták, hogy a lamivudin nyulakban viszonylag alacsony szisztémás adagok alkalmazása mellett fokozta a korai magzati letalitást, de hasonló eltérés patkányokban még nagy szisztémás adagok hatására sem alakult ki. A zidovudinnak hasonló hatása volt mindkét fajban, de csak nagyon magas szisztémás expozíció esetében. A lamivudin nem volt teratogén állatokon végzett vizsgálatokban. Amikor a zidovudint patkányoknak az organogenezis idején adták, az anyára toxikus adagokban, növekedett a malformatiók gyakorisága, de alacsonyabb adagoknál nem volt jele foetalis rendellenességeknek.