Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta RXULTI 0,25 mg filmtabletta Világosbarna, kerek, 6 mm átmérőjű, enyhén konvex, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "BRX" és "0.25" mélynyomású jelöléssel. RXULTI 0,5 mg filmtabletta Világos narancssárga, kerek, 6 mm átmérőjű, enyhén konvex, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "BRX" és "0.5" mélynyomású jelöléssel. RXULTI 1 mg filmtabletta Világossárga, kerek, 6 mm átmérőjű, enyhén konvex, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "BRX" és "1" mélynyomású jelöléssel. RXULTI 2 mg filmtabletta Világoszöld, kerek, 6 mm átmérőjű, enyhén konvex, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "BRX" és "2" mélynyomású jelöléssel. RXULTI 3 mg filmtabletta Világoslila, kerek, 6 mm átmérőjű, enyhén konvex, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "BRX" és "3" mélynyomású jelöléssel. RXULTI 4 mg filmtabletta Fehér, kerek, 6 mm átmérőjű, enyhén konvex, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán "BRX" és "4" mélynyomású jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOtsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL RXULTI 0,25 mg filmtabletta 0,25 mg brexpiprazolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 45,8 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). RXULTI 0,5 mg filmtabletta 0,5 mg brexpiprazolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 45,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). RXULTI 1 mg filmtabletta 1 mg brexpiprazolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 45 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). RXULTI 2 mg filmtabletta 2 mg brexpiprazolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 44,1 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). RXULTI 3 mg filmtabletta 3 mg brexpiprazolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 43,1 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). RXULTI 4 mg filmtabletta 4 mg brexpiprazolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 42,2 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz hidroxipropil-cellulóz magnézium-sztearát tisztított víz Tablettabevonat hipromellóz (E 464) talkum (E 553b) titán-dioxid (E 171) RXULTI 0,25 mg filmtabletta vas-oxid (E 172) (sárga, vörös, fekete) RXULTI 0,5 mg filmtabletta vas-oxid (E 172) (sárga, vörös) RXULTI 1 mg filmtabletta vas-oxid (E 172) (sárga) RXULTI 2 mg filmtabletta vas-oxid (E 172) (sárga, fekete) RXULTI 3 mg filmtabletta vas-oxid (E 172) (vörös, fekete) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az RXULTI a schizophrenia kezelésére javallott felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A brexpiprazol javasolt kezdő adagja naponta egyszer 1 mg az 1. naptól a 4. napig. A javasolt cél-dózistartomány 2 mg és 4 mg között van, naponta egyszer. A beteg által adott klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján a brexpiprazol adagja naponta egyszer 2 mg-ra titrálható az 5. naptól a 7. napig, majd 4 mg-ra a 8. napon. A javasolt legnagyobb napi adag 4 mg. Áttérés más antipszichotikumokról brexpiprazolra Más antipszichotikumokról brexpiprazolra való áttérés esetén fokozatos kereszttitrálást kell fontolóra venni, a brexpiprazol-kezelés megkezdése közben, a korábbi kezelés fokozatos leállításával. Áttérés brexpiprazolról más antipszichotikumokra Brexpiprazolról más antipszichotikumokra való áttérés esetén nincs szükség fokozatos kereszttitrálásra. A brexpiprazol leállításakor az új antipszichotikum adása a legalacsonyabb dózisában elkezdhető. Figyelembe kell venni, hogy a brexpiprazol plazmakoncentrációja fokozatosan csökken, és 1 és 2 hét közötti időtartam alatt ürül ki teljesen. Különleges betegcsoportok Idősek A schizophrenia kezelése szempontjából a brexpiprazol biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ebben a populációban nem adható javaslat a legkisebb hatásos/biztonságos dózisra vonatkozóan. Vesekárosodás Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt legnagyobb dózist le kell csökkenteni naponta egyszer 3 mg-ra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh-pontszám ? 7) a javasolt legnagyobb dózist le kell csökkenteni naponta egyszer 3 mg-ra (lásd 5.2 pont). Lassú CYP2D6-metabolizálók Az adagot a javasolt dózis felére kell csökkenteni ismerten lassú CYP2D6-metabolizáló betegeknél. Az adagot tovább kell csökkenteni a javasolt dózis negyedére olyan, ismerten lassú CYP2D6-metabolizáló betegeknél, akik egyidejűleg erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat szednek (lásd 4.5 és 5.2 pont). Dózismódosítások kölcsönhatások miatt A dózist módosítani kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokat/-induktorokat vagy erős CYP2D6-inhibitorokat szednek. Amikor a CYP3A4-inhibitor/-induktorok vagy CYP2D6-inhibitor alkalmazása befejeződik, lehet, hogy a brexpiprazol dózisát vissza kell állítani az egyidejűleg alkalmazott terápia elindítása előtt alkalmazott dózisra (lásd 4.5 pont). Amennyiben az RXULTI adagjának módosítása ellenére mellékhatások lépnek fel, át kell értékelni az RXULTI és a CYP2D6-, illetve CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazásának szükségességét. 1. táblázat: Az RXULTI adagjának módosításai lassú CYP2D6-metabolizáló betegeknél, valamint CYP-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén Faktorok Módosított adag Lassú CYP2D6-metabolizálók Ismerten lassú CYP2D6-metabolizálók A javasolt adag fele alkalmazandó Erős/közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat szedő, ismerten lassú CYP2D6-metabolizálók A javasolt adag negyede alkalmazandó CYP2D6-inhibitorokat és/vagy CYP3A4-inhibitorokat szedő betegek Erős CYP2D6-inhibitorok A javasolt adag fele alkalmazandó Erős CYP3A4-inhibitorok A javasolt adag fele alkalmazandó Erős/közepesen erős CYP2D6-inhibitorok erős/közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt A javasolt adag negyede alkalmazandó Erős CYP3A4-induktorokat szedő betegek Ha stabilizált brexpiprazol-kezelésben részesülő betegnél a brexpiprazolt erős CYP3A4-induktorral (pl. rifampicinnel) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a brexpiprazol napi adagját 1 és 2 hét közötti időszak alatt lépésekben fel kell titrálni a javasolt adag kétszeresére. Ezt követően, ha a klinikai válasz alapján további dózismódosítás szükséges, a dózist tovább lehet emelni a javasolt napi adag legfeljebb háromszorosára. A napi adag nem haladhatja meg a 12 mg-ot, ha a brexpiprazolt erős CYP3A4-induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák. A brexpiprazol adagját lehetőség szerint meg kell felezni, és naponta kétszer egy-egy fél adagot kell bevenni, mivel napi egyszeri bevétel esetén nagy az ingadozás a legmagasabb és a legalacsonyabb szint között (lásd 4.5 pont). A CYP3A4-induktorok az idő függvényében fejtik ki a hatásukat, és a bevezetésük után legalább 2 hét eltelhet, mire elérik a maximális hatásukat. Ezzel szemben, a leállításuk után a CYP3A4-indukció csökkenése legalább 2 hetet vehet igénybe. Gyermekek és serdülők A brexpiprazol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az egész időszakban. Öngyilkossági gondolatok és viselkedés Az öngyilkos magatartás előfordulása a pszichotikus betegségek és a hangulati zavarok velejárója, és néhány esetben röviddel az antipszichotikum-kezelés - beleértve a brexpiprazol-kezelést is - megkezdése vagy a kezelésváltás után számoltak be róla (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet mellett kell végezni. Kardiovaszkuláris rendellenességek A brexpiprazolt nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében myocardialis infarctus/ischaemiás szívbetegség vagy klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség szerepel, mivel ilyen betegek nem vehettek részt klinikai vizsgálatokban. A brexpiprazol óvatosan alkalmazandó ismert kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegek kezelése során (ha a kórtörténetben myocardialis infarctus vagy ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy ingerületvezetési zavar szerepel), cerebrovaszkuláris betegségben, olyan állapotokban, amelyek hajlamossá tehetik a betegeket a vérnyomásesésre (dehydratatio, hypovolaemia és kezelés antihipertenzív gyógyszerekkel) vagy hypertensio esetén, beleértve az akcelerált vagy malignus hypertensiót is. A QT-szakasz megnyúlása Antipszichotikumokkal kezelt betegeknél megnyúlt QT-távolság alakulhat ki. Klinikai vizsgálatokban csak néhány esetben számoltak be nem súlyos megnyúlt QT-távolságról brexpiprazol alkalmazása mellett. Körültekintéssel kell eljárni a brexpiprazol felírásakor az olyan betegek számára, akiknek a kórtörténetében ismert kardiovaszkuláris betegség szerepel, a családi kórtörténetében megnyúlt QT-távolság vagy elektrolit-háztartási zavar szerepel, vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek vélhetően megnyúlt QT-távolságot idéznek elő (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vénás thromboembolia Antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben vénás thromboemboliás (VTE) esetekről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, a brexpiprazol-kezelés előtt és alatt a VTE minden lehetséges kockázatát azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Orthostaticus hypotensio és syncope Az orthostaticus hypotensióval társuló mellékhatások lehetnek: szédülés, megszédülés és tachycardia. Általában ezek a kockázatok az antipszichotikumos kezelés elején és a dózisemelés ideje alatt a legnagyobbak. Fokozott a kockázat, hogy ezek a mellékhatások, illetve hypotensio szövődményei lépnek fel olyan betegeknél (pl. időseknél), akiknél a következők állnak fenn: dehydratio, hypovolaemia, antihipertenzív gyógyszeres kezelés, kardiovaszkuláris betegség (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, ischaemia vagy ingerületvezetési zavarok) a kórtörténetben, cerebrovaszkuláris betegség a kórtörténetben. Ugyanez érvényes azokra a betegekre is, akik korábban nem részesültek antipszichotikus kezelésben. Ilyen betegeknél fontolóra kell venni kisebb kezdő adag alkalmazását és lassúbb titrálást, valamint monitorozni kell az ortosztatikus vitális paramétereket (lásd 4.2 pont). Malignus neuroleptikus syndroma (MNS) Az antipszichotikus, köztük brexpiprazol-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak a malignus neuroleptikus syndromának (MNS) nevezett, potenciálisan halálos tünetegyüttesről (lásd 4.8 pont). Az MNS-re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izommerevség, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és szívritmuszavar). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint, myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. Ha a betegnél MNS-re utaló tünetek alakulnak ki, vagy ismeretlen eredetű magas láz jelentkezik az MNS további klinikai megnyilvánulásai nélkül, a brexpiprazol adását azonnal le kell állítani. Extrapiramidális tünetek (EPS) Az extrapiramidális tünetek (köztük akut dysztonia) az antipszichotikumok csoportjába tartozó gyógyszerek ismert mellékhatásai. A brexpiprazolt óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében ismert EPS szerepel. Tardiv dyskinesia Antipszichotikumokkal kezelt betegeknél potenciálisan irreverzibilis, akaratlan, dyskinesiás mozgásokkal járó szindróma jelentkezhet. Noha ennek a szindrómának a prevalenciája az idősek, főként idős nők körében a legmagasabb, a prevalenciára vonatkozó becslések alapján lehetetlen megjósolni, hogy a szindróma mely betegeknél alakulhat ki. Ha tardiv dyskinesia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek a brexpiprazollal kezelt betegnél, a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni. Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, illetve még a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Cerebrovaszkuláris mellékhatások Idős, demens betegeken bizonyos antipszichotikumokkal végzett, placebokontrollos vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal jelentkeztek cerebrovaszkuláris mellékhatások (agyi érkatasztrófák és tranziens ischaemiás rohamok) és halálesetek is, mint placebóval kezelt vizsgálati alanyoknál. Dementiához társuló psychosisban szenvedő idős betegek A brexpiprazolt nem vizsgálták idős, demens betegeknél, és az összmortalitás fokozott kockázata miatt a készítmény nem javasolt idős, demens betegek kezelésére. Hyperglycaemia és diabetes mellitus Néhány esetben extrém mértéket elérő hyperglycaemia, és ezzel összefüggésbe hozható ketoacidosis vagy hyperosmolaris kóma, illetve haláleset előfordulását jelentették atípusos antipszichotikumokkal kezelt betegeknél. A súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktorok közt szerepel az elhízás és a családi kórtörténetben előforduló diabetes. Antipszichotikumokkal - köztük brexpiprazollal - kezelt betegeknél figyelni kell a hyperglycaemia okozta esetleges panaszokat és tüneteket (például polydypsia, polyuria, polyphagia és gyengeség). Az antipszichotikus kezelés megkezdése előtt vagy közvetlenül utána meg kell mérni az éhomi plazmaglükózszintet. Hosszú távú kezelés során a plazmaglükóz szintjének rendszeres mérésével ellenőrizni kell, hogy a glükózérték esetleg rosszabbodik-e. Testtömeg-növekedés és dyslipidaemia Antipszichotikumok - köztük a brexpiprazol - metabolikus változásokkal, például testtömegnövekedéssel és dyslipidaemiával társulnak. A testtömeg-növekedés nagyobb gyakoriságát figyelték meg a brexpiprazol-kezelés hosszabb időtartamú alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A kezelés kezdetekor ellenőrizni kell a lipidprofilt. A kezelés kezdetén és annak ideje alatt a testtömeg és a lipidprofil klinikai monitorozása javasolt. Görcsrohamok Mint minden antipszichotikumot, a brexpiprazolt is körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham vagy a rohamküszöböt esetlegesen csökkentő egyéb betegség szerepel. A brexpiprazol alkalmazása során görcsrohamokról számoltak be (lásd 4.8 pont). Testhőmérséklet-szabályozás Antipszichotikumoknak tulajdonították, hogy zavar lépett fel a test maghőmérséklet-csökkentő képességében. Megfelelő körültekintéssel kell eljárni a brexpiprazol felírásakor olyan betegek számára, akiknél a test maghőmérsékletének emelkedéséhez esetlegesen hozzájáruló állapotok állnak fenn, pl. megerőltető testedzés, rendkívüli hőmérsékletnek való kitettség, egyidejű kezelés antikolinerg hatású gyógyszerekkel vagy dehydratio lehetősége. Dysphagia Antipszichotikumok alkalmazása elégtelen nyelőcső-motilitással és aspiratióval járt. A brexpiprazolt óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az aspiratiós pneumonia kockázata. Az impulzuskontroll zavarai Az impulzuskontroll zavarait, köztük szerencsejáték-betegséget jelentettek brexpiprazollal kezelt betegeknél. A betegek fokozott késztetést érezhetnek, különösen a szerencsejátékra, valamint azt, hogy a brexpiprazol szedése alatt képtelenek kontrollálni ezeket a késztetéseket. A jelentett további késztetések között szerepel: kényszeres szexuális viselkedés, kényszeres vásárlás, falási roham, valamint más impulzív és kompulzív magatartásmódok. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében az impulzuskontroll zavarai szerepelnek, nagyobb lehet a kockázat, és gondosan figyelemmel kell kísérni őket. Mivel a betegek esetleg nem ismerik fel, hogy ezek a magatartások abnormálisak, fontos, hogy a gyógyszert felíró orvos kifejezetten rákérdezzen a betegnél vagy gondozójánál a brexpiprazol-kezelés folyamán kialakuló új vagy fokozódó impulzuskontroll-zavarra vagy más kényszeres viselkedésre. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontrollal kapcsolatos tünetek összefügghetnek az alapbetegséggel; ugyanakkor néhány esetben beszámoltak arról, hogy a késztetések megszűntek, amikor a dózist csökkentették vagy a gyógyszer alkalmazását abbahagyták. A fel nem ismert kényszeres viselkedés eredményeként a beteg kárt tehet magában vagy másokban. Vegye fontolóra a dózis csökkentését vagy a gyógyszer alkalmazásának leállítását, ha a brexpiprazol szedésének ideje alatt a betegnél ilyen késztetések alakulnak ki (lásd 4.8 pont). Leukopenia, neutropenia és agranulocitosis Antipszichotikumos kezelés során leukopeniáról, neutropeniáról és agranulocitosisról számoltak be (halálesetekről is). A leukopenia/neutropenia lehetséges kockázati tényezői közé tartozik a korábbról fennálló alacsony fehérvérsejtszám, valamint a gyógyszer okozta leukopenia/neutropenia a kórtörténetben. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban a fehérvérsejtszám alacsony volt, illetve akiknek a kórtörténetében gyógyszer okozta leukopenia/neutropenia szerepel, gyakran kell ellenőrizni a teljes vérképet a terápia első néhány hónapjában, és a brexpiprazol alkalmazását le kell állítani a fehérvérsejtszám csökkenésének első jelére, ha egyéb kiváltó tényezők nem állnak fenn. Neutropeniás betegeknél körültekintően monitorozni kell a láz vagy fertőzések okozta egyéb panaszok és tünetek esetleges jelenlétét, és azonnal kezelésben kell részesíteni őket, ha ilyen panaszok vagy tünetek előfordulnak. Súlyos neutropenia (abszolút neutrofilszám < 1000/mm3) esetén a brexpiprazol alkalmazását le kell állítani, és a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése szükséges a beteg felépüléséig. Prolaktin A brexpiprazol a prolaktinszint emelkedését okozhatja. A prolaktinszintnek a brexpiprazol-kezeléssel összefüggő emelkedése általában enyhe fokú, és a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt csökkenhet, azonban néhány, nem gyakori esetben a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt is fennmaradhat (lásd 4.8 pont). Laktóz Az RXULTI filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-felszívódási zavarban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Lehetséges idegrendszeri hatásai (például sedatio és szédülés) miatt a brexpiprazol enyhén vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezek gyakori mellékhatások (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás után közvetlenül hasznos lehet gyomormosás és hánytatószer alkalmazása. Túladagolás után EKG-vizsgálatot kell végezni, és ha a QT-távolság megnyúlt, kardiológiai monitorozást kell elindítani. Egyébként túladagolás esetén a támogató kezelésre kell fektetni a hangsúlyt, biztosítani kell a szabad légutat, az oxigénellátást és a légzést, és tüneti kezelést kell végezni. Szoros orvosi felügyelet és monitorozás folytatandó a beteg állapotának rendeződéséig. Szájon át aktív szén és szorbit (50 g/240 ml) bevétele egy órával a brexpiprazol 2 mg-os orális dózisának lenyelése után, a brexpiprazol Cmax- és AUC-értékét kb. 5-23%-kal, illetve 31-39%-kal csökkentette. Nincs elegendő információ azonban az aktív szén terápiás potenciáljáról a brexpiprazol túladagolása esetén. Noha nincs információ arról, hogy a hemodialízis milyen hatást fejt ki a brexpiprazol túladagolásának kezelésében, nem valószínű, hogy hemodialízissel a túladagolás hatékonyan kezelhető lenne, mivel a brexpiprazol jelentős mértékben kötődik plazmafehérjékhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A brexpiprazolt döntően a CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizálja. Egyéb gyógyszerek lehetséges hatásai a brexpiprazolra CYP3A4-inhibitorok Ketokonazol - egy erős CYP3A4-inhibitor - (200 mg naponta kétszer 7 napon keresztül) és szájon át alkalmazott egyetlen 2 mg-os dózis brexpiprazol együtt adásakor a brexpiprazol AUC-értéke 97%-kal emelkedett, a Cmax-értéke pedig nem változott. A kölcsönhatás-vizsgálatok eredményei alapján a brexpiprazol dózisának megfelezése javasolt abban az esetben, ha egyidejűleg alkalmazzák erős CYP3A4-inhibitorokkal (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir és klaritromicin). CYP3A4-induktorok Rifampicin - egy erős CYP3A4-induktor - (600 mg naponta kétszer 12 napon keresztül) és szájon át alkalmazott egyetlen 4 mg-os dózis brexpiprazol együtt adásának következtében a brexpiprazol Cmax- és AUC-értéke kb. 31%-kal, illetve 73%-kal csökkent. Brexpiprazol és erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor a brexpiprazol előírt teljes napi adagját a javasolt napi adag körülbelül háromszorosára kell emelni. A CYP3A4-induktorokkal együtt napi egyszeri adagban adott brexpiprazol nagy ingadozást eredményez a legmagasabb és a legalacsonyabb plazmakoncentráció között (lásd 4.2 pont). CYP2D6-inhibitorok Szájon át alkalmazott egyetlen 2 mg-os dózis brexpiprazol és kinidin (324 mg naponta 7 napon keresztül) - egy erős CPY2D6-inhibitor - együtt adásakor a brexpiprazol AUC-értéke 94%-kal emelkedett, a Cmax-értéke pedig nem változott. A kölcsönhatás-vizsgálatok eredményei alapján a brexpiprazol dózisának megfelezése javasolt abban az esetben, ha egyidejűleg alkalmazzák erős CYP2D6-inhibitorokkal (kinidin, paroxetin és fluoxetin). A populációs farmakokinetikai elemzésből származó becslések alapján azoknál az extenzív CYP2D6-metabolizálóknál, akik egyaránt kapnak CYP3A4- és CYP2D6-inhibitorokat, illetve azoknál a lassú CYP2D6-metabolizálóknál, akik erős CYP3A4-inhibitorokat kapnak, a brexpiprazol koncentrációja kb. a 4 és 5-szöröse közötti értékre emelkedik, és ezeknél a betegeknél az adagot ajánlott a negyedére csökkenteni (lásd 4.2 pont). A brexpiprazol lehetséges hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok eredményei alapján a brexpiprazol valószínűleg nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat a citokróm P450 enzimek által metabolizált gyógyszerekkel. A brexpiprazol nincs hatással az emlőrákrezisztens protein transzporter (BCRP) és P-glikoprotein (P-gp) transzporter szubsztrát gyógyszerek felszívódására. Fokozott óvatosság szükséges, ha brexpiprazolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmaznak, melyekről ismert, hogy megnyúlt QT-távolságot (pl. moxifloxacin) vagy elektrolit-háztartási zavart (pl. diuretikumok, köztük furoszemid, bendroflumetiazid) okoznak. Brexpiprazol és a kreatin-foszfokináz (CPK) szintjét ismerten növelő gyógyszerek, például sztatinok, így szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor figyelembe kell venni a lehetséges additív hatást, amely együtt jár a CPK-szintjének a brexpiprazol által előidézett emelkedésével. Farmakodinámiás kölcsönhatások Jelenleg nincsenek információk a brexpiprazol farmakodinámiás kölcsönhatásairól. Más gyógyszerekkel egiydejűleg csak gondos mérlegelést követően rendelhető. A brexpiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha a brexpiprazolt alkohollal vagy más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel, pl. opiátokkal, köztük kodeinnel vagy morfinnal kombinációban alkalmazzák (lásd 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az akathisia (5,6%) és a testsúlygyarapodás (3,9%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A brexpiprazollal összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a vonatkozó terápiás dózisokkal (2 mg és 4 mg között) végzett 2. és 3. fázisú, rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban jelentett mellékhatások alapján készült. A gyógyszer okozta mellékhatások szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 és < 1/10 között); nem gyakori (? 1/1000 és < 1/100 között); ritka (? 1/10 000 és < 1/1000 között), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Kiütés Angiooedema Urticaria Arcduzzadás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömegnövekedés Pszichiátriai kórképek Öngyilkossági kísérlet Suicid gondolatok Szerencsejátékbetegség Impulzív viselkedés Falási roham Kényszeres vásárlás Kényszeres szexuális viselkedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Akathisia Szédülés Tremor Sedatio Parkinsonismus Görcsrohamok Malignus neuroleptikus syndroma (MNS) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramo n Érbetegségek és tünetek Vénás thromboembolis atio (beleértve a pulmonalis embolisatiót és a mélyvénás thrombosist is) Orthostaticus hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Gyomortáji fájdalom Szuvas fog Flatulentia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Végtagfájdalom Myalgia Rhabdomyolysis Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Újszülöttkori gyógyszerelvonás i syndroma (lásd 4.6 pont) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett prolaktinszint a vérben1 Emelkedett kreatin-foszfokináz -szint a vérben Emelkedett vérnyomás Emelkedett trigliceridszint a vérben Emelkedett hepatikus enzimszintek 1 A vér prolaktinszintjének emelkedését a következő kritérium alapján kell kategorizálni: potenciálisan klinikailag releváns (PCR) > 1 × a normálérték felső határa (ULN). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Extrapiramidális tünetek (EPS): Az EPS-szel összefüggő mellékhatások közül leggyakrabban akathisiáról számoltak be a naponta 2 mg és 4 mg közötti dózisú brexpiprazollal kezelt csoportban (5,6%), a placebocsoportban megfigyelt 4,5%-kal szemben; ezt követte a remegés (2,7%), a placebocsoportban megfigyelt 1,2%-kal szemben. A rövid távú, kontrollos vizsgálatokban jelentett, EPS-szel összefüggő mellékhatások előfordulási gyakorisága: dyskinesia (0,4%), extrapiramidális zavar (1,8%) és parkinsonismus (0,4%). Fix dózisokkal végzett vizsgálatokban akathisiáról az esetek 3,4%-ában, 5%-ában, 7,1%-ában és 5,6%ában számoltak be a napi 1 mg, napi 2 mg, napi 4 mg dózissal kezelt csoportokban, illetve a placebocsoportban. Akathisia Fix dózissal végzett vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az akathisia tekintetében dózis-válasz összefüggés áll fenn a brexpiprazollal kezelt betegeknél, vagyis magasabb dózisoknál az akathisia előfordulása is gyakoribb. Az akathisia előfordulási gyakorisága a napi 1 mg, napi 2 mg és napi 4 mg brexpiprazol dózist kapó csoportokban 3,0%, 4,6%, illetve 6,5% volt, a placebocsoport betegeinél megfigyelt 5,5%-kal szemben. A rövid távú, kontrollos vizsgálatokban az akathisia előfordulási gyakorisága (5,4%) hasonló volt, mint a hosszú távú, nyílt vizsgálatokban (5,7%). Öngyilkos magatartás Rövid távú, kontrollos vizsgálatokban öngyilkos magatartással összefüggő, a kezelés által kiváltott nemkívánatos eseményeket (TEAE-k) jelentettek 8 betegnél (0,5%, 2 súlyos esemény, 1 esemény a kezelés leállításához vezetett) a brexpiprazol-kezelési csoportokban, illetve 3 betegnél (0,4%, nem súlyos) a placebocsoportban. Hosszú távú, nyílt vizsgálatokban 23 betegnél (1,6%) számoltak be öngyilkos magatartással összefüggő TEAE-kről. A schizophrenia kezelésére szánt brexpiprazol klinikai fejlesztési programjában összesen egy haláleset történt öngyilkosság miatt, amelyet a vizsgáló nem minősített a vizsgálati készítménnyel összefüggőnek. A forgalomba hozatal után beszámoltak elkövetett öngyilkosság és öngyilkossági kísérletek spontán eseteiről. Megnyúlt QT-távolság A brexpiprazol rövid távú, kontrollos vizsgálataiban 3 esetben jelentettek megnyúlt QT-távolsággal összefüggő TEAE-t a 2 mg és 4 mg közötti dózist kapó csoportban (0,3%), szemben a placebót kapó betegeknél jelentett 3 TEAE-vel (0,5%). A hosszú távú vizsgálatokban a TEAE-k előfordulási gyakorisága hasonló volt ahhoz, mint amit a rövid távú vizsgálatokban figyeltek meg. A terápiás dózisban (4 mg) és az azt meghaladó dózisban (12 mg) adott brexpiprazol által a QT-távolságra kifejtett hatásokat schizophreniás vagy schizoaffectiv zavaros betegeknél értékelték egy randomizált, kettős vak, placebo- és pozitív kontrollos (moxifloxacin), párhuzamos csoportos vizsgálatban (száma: 331 10 242). A vizsgálatban végzett alcsoportelemzések eredményei arra utaltak, hogy a QTc-távolság megnyúlása nagyobb mértékű volt nőknél, mint férfiaknál (lásd 5.1 pont). Testtömeg-nüvekedés Rövid távú, kontrollos vizsgálatokban a klinikailag jelentős testtömeg-növekedésen (? 7%-os testtömeg-növekedés a kiinduláshoz képest) átesett betegek aránya 9,1% volt a napi 2 mg és 4 mg közötti dózisú brexpiprazollal kezelt csoportban, illetve 3,8% a placebocsoportban. A hosszú távú, nyílt vizsgálatban a klinikailag jelentős testtömeg-növekedésen (? 7%-os testtömegnövekedés) átesett betegek aránya bármelyik viziten 20,7% volt, és a betegek 0,4%-a abbahagyta a kezelést testtömeg-növekedés miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláshoz képest ? 7%-os testtömeg-növekedés következett be, a testtömeg az idő múlásával növekedett, és az átlagos testtömegnövekedés elérte a 10,2 kg-ot az 52. hétre. A hosszú távú, nyílt vizsgálat brexpiprazol-csoportjában a testtömeg átlagos változása összességében 2,1 kg volt az 52. héten. Prolaktin A vér prolaktinszintjében bekövetkezett emelkedés előfordulási gyakorisága 0,9% volt a 2 mg és 4 mg közötti dózisú brexpiprazollal kezelt csoportban, illetve 0,5% a placebocsoportban rövid távú, kontrollos vizsgálatokban. A prolaktinszint emelkedésének nagyobb gyakoriságát figyelték meg nőknél (1,5%), mint férfiaknál (0,60%) rövid távú vizsgálatokban. Emellett, a > 1 × a normálérték felső határa prolaktinszint-emelkedés nőknél a 2 mg és 4 mg közötti dózisú brexpiprazol-csoportban 13,7%, a placebocsoportban 6,4%, férfiaknál pedig 11,1%, illetve 10,3% volt. Malignus neuroleptikus syndroma A brexpiprazollal kapcsolatban beszámoltak a malignus neuroleptikus syndromának (MNS) nevezett, potenciálisan halálos tünetegyüttesről (lásd 4.4 pont). Hányinger A hányinger előfordulási gyakorisága a 2 mg és 4 mg közötti dózisú brexpiprazolt kapó csoportban összességében 2,3% volt a rövid távú kontrollos vizsgálatokkal, a placebocsoportban megfigyelt 2,0%kal szemben; a hányás előfordulási gyakorisága 1,0% volt a brexpiprazollal kezelt csoportban, illetve 1,2% a placebocsoportban. A nemek közötti különbségeket illetően, a hányinger nagyobb gyakoriságát figyelték még nőknél a férfiakhoz képest (4,8%, illetve 2,8%), ugyanígy a hányás nagyobb gyakoriságát nőknél a férfiakhoz képest (4,6%, illetve 1,4%) a rövid távú vizsgálatokban brexpiprazollal kezelt betegek körében. A placebót kapó betegeket illetően, a hányinger gyakorisága 2,8% volt férfiaknál, illetve 3,2% nőknél, a hányás gyakorisága pedig 3,0% férfiaknál, illetve 2,6% nőknél (lásd 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX16 Hatásmechanizmus A brexpiprazol egy atípusos antipszichotikum. A feltételezések szerint a brexpiprazol farmakológiai tulajdonságait a szerotonin- és dopamin-rendszerekben egy modulátor hatás közvetíti, amelyben ötvöződik egy részleges agonista hatás a szerotonerg 5-HT1A- és a dopaminerg D2-receptoroknál, valamint egy antagonista hatás a szerotonerg 5-HT2A-receptoroknál; az affinitások egyformán magasak mindezeknél a receptoroknál (Ki: 0,1 nM és 0,5 nM között). A brexpiprazol antagonista hatást mutat azoknál a noradrenerg ?1B/2C-receptoroknál is, amelyeknek az affinitása ugyanabban a szub-nanomoláris Ki-tartományban van (Ki: 0,2 nM és 0,6 nM között). Farmakodinámiás hatások Nem vizsgálták, hogy a genetikai eltérések milyen hatást gyakorolnak a farmakodinámiás válaszokra. A QT-távolságra gyakorolt hatások A brexpiprazol QT-távolságra gyakorolt hatásait skizofréniával vagy skizoaffektív zavarral diagnosztizált betegeknél vizsgálták. Az összesített elemzési eredmények alapján a brexpiprazol nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTc-távolságot terápiás dózisok és azt meghaladó dózisok (napi 4 mg; n = 62 vagy napi 12 mg; n = 53) adását követően, és nem figyeltek meg összefüggést a brexpiprazol koncentrációja és a QTc-távolság megnyúlása között. Az átfogó QTc-vizsgálatban végzett alcsoportelemzések eredményei arra utaltak, hogy a QTc-távolság megnyúlása nagyobb mértékű volt nőknél, mint férfiaknál. A napi 4 mg brexpiprazollal kezelt csoportban a QTcI-távolságban a kiinduláshoz képest bekövetkezett, placebóval kiigazított maximális átlagos változás 5,2 msec volt (90%-os KI: 1,5; 8,9) férfiaknál (n = 48), illetve 15,0 msec (90%-os KI: 7,7; 22;3) nőknél (n = 14) az adagolás után 6 órával. A napi 12 mg brexpiprazollal kezelt csoportban a QTcI-távolságban a kiinduláshoz képest bekövetkezett, placebóval kiigazított maximális átlagos változás 2,9 msec volt (90%-os KI: -1,2; 6,9) férfiaknál (n = 40) az adagolás után 12 órával, illetve 10,4 msec (90%-os KI: 2,7; 18,2) nőknél (n = 13) az adagolás után 24 órával. Mivel a vizsgálatba kevesebb nőbeteget vontak be, mint férfit, nem lehet határozott következtetéseket levonni. Klinikai hatásosság és biztonságosság A schizophreniás felnőttek kezelésére szánt brexpiprazol hatásosságát és biztonságosságát két multinacionális és egy regionális (Japánban) vizsgálatban tanulmányozták 6 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózissal végzett klinikai vizsgálatokban (1-es, 2-es és 3-as vizsgálat), egy multinacionális, 6 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, aktív referenciakészítményes (kvetiapin), rugalmas dózisokkal végzett klinikai vizsgálatban (4-es vizsgálat) és egy multinacionális, placebokontrollos, 52 hetes, a hatásosság fenntartását értékelő vizsgálatban (5-ös vizsgálat). A vizsgálatokba 2690, 18 év és 65 év közötti életkorú beteget vontak be. Az 1-es, a 2-es és a 3-as vizsgálatban a brexpiprazolt a 4.2 pontban ismertetett módon titrálták: 1 mg 4 napig, majd 2 mg az 5 és 7. nap között. A 8. napon az adagot 4 mg-ra emelték egyes kezelési csoportokban. Rövid távú vizsgálatok A három fix dózisos, rövid távú vizsgálatban (1-es, 2-es és 3-as vizsgálat) a betegeket naponta egyszer 2 mg brexpiprazol-kezelésre, naponta egyszer 4 mg brexpiprazol-kezelésre vagy placebokezelésre randomizálták. A 4-es vizsgálatban a naponta 2 mg és 4 mg közötti, rugalmas dózisban adott brexpiprazol hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték, valamint 400 mg és 800 mg közötti retard (XR) kvetiapint a tesztérzékenység szempontjából. A rövid távú vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a meghatározás szerint a kiindulástól a 6. hétig bekövetkezett átlagos változás volt a pozitív és negatív szindróma skála (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS) összpontszámában - ez a skála egy többtételes, öt tényezőből álló kérdőív a pozitív tünetek, a negatív tünetek, a rendezetlen gondolatok, a kontrollálatlan ellenséges magatartás/izgatottság és a szorongás/depresszió értékelésére. Az 1-es, 2-es és 4-es vizsgálatban a fő másodlagos végpont a schizophrenia súlyosságáról a klinikus által alkotott összbenyomás (Clinical Global Impression of Severity - CGI-S) volt, azaz a betegség súlyosságának klinikus általi, 7 pontból álló értékelése. A CGI-S-t mint másodlagos végpontot a 3-as és az 5-ös vizsgálatban is értékelték. A brexpiprazol hatásait egy sor előre meghatározott másodlagos végpontnál is értékelték; a schizophrenia tüneteinek specifikus aspektusai (PANSS pozitív alskála pontszáma, PANSS negatív alskála pontszáma, PANSS izgatottság komponens [PEC] pontszáma, PANSS Marder tényezők pozitív, negatív, rendezetlen gondolatok, kontrollálatlan ellenséges magatartás/izgatottság és szorongás/depresszió), és a terápiás válaszok elemzése (a terápiás válasz meghatározása: a kiinduláshoz képest 30%-os javulás a PANSS-összpontszámban, vagy a CGI-I-pontszám 1 [nagyon sokat javult] vagy 2 [sokat javult]). A hatásosságot az 1-es vizsgálatban igazolták a brexpiprazol napi 2 mg-os és napi 4 mg-os dózisa esetében egyaránt, majd ismételten a 2-es vizsgálatban csak a napi 4 mg-os dózis, illetve a 3-as vizsgálatban csak a napi 2 mg-os dózis esetében. A rugalmas dózist alkalmazó 4-es vizsgálatban a 6. héten a brexpiprazol-kezelési csoport tagjai körében a PANSS-összpontszámban bekövetkezett változás számszerűleg nagyobb volt, mint a placebocsoport tagjai körében, noha a 6. héten a különbség nem érte el az elsődleges hatásossági elemzésre vonatkozóan meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (p = 0,0560: lásd 2. táblázat). Ugyanebben a vizsgálatban a retard kvetiapin aktív referenciakészítményt is alkalmazták a tesztérzékenység vizsgálata érdekében, placebótól elkülönítve. 2. táblázat: A skizofréniás betegeken végzett 6 hetes vizsgálatok elsődleges hatásossági eredményei Vizsgálat Kezelési csoport n Elsődleges hatásossági mutató: PANSS Átlagos kiindulási pontszám (SD) LS átlagos változás a kiindulástól képest (SE) LS átlagos különbséga, b (95%-os KI) p-érték 1 Brexpiprazol (2 mg/nap)* 180 95,85 (13,75) -20,73 (1,55) -8,72 (-13,1; -4,37) < 0,0001 Brexpiprazol (4 mg/nap)* 178 94,70 (12,06) -19,65 (1,54) -7,64 (-12,0; -3,30) 0,0006 Placebo 178 95,69 (11,46) -12,01 (1,60) -- -- 2 Brexpiprazol (2 mg/nap) 179 96,30 (12,91) -16,61 (1,49) -3,08 (-7,23; 1,07) 0,1448 Brexpiprazol (4 mg/nap)* 181 94,99 (12,38) -20,00 (1,48) -6,47 (-10,6; -2,35) 0,0022 Placebo 180 94,63 (12,84) -13,53 (1,52) -- -- 3 Brexpiprazol (2 mg/nap)* 113 96,55 (19,20) -14,95 (2,00) -7,32 (-13,04, -1,59) 0,0124 Brexpiprazol (4 mg/nap) 109 96,39 (15,73) -11,49 (2,10) -3,86 (-9,71, 2,00) 0,1959 Placebo 113 97,19 (19,27) -7,63 (2,11) -- -- 4 Brexpiprazol (2 mg/nap és 4 mg/n ap között) 150 97,82 (10,25) -19,99 (1,51) -4,1 (-8,2, 0,1) 0,0560 Placebo 159 98,38 (10,30) -15,93 (1,49) -- -- SD standard deviáció SE standard hiba LS-átlag legkisebb négyzetek átlaga KI konfidenciaintervallum * placebónál statisztikailag jelentősen előnyösebb kezelés a különbség (brexpiprazol mínusz placebo) a kiinduláshoz képest a 6. hétig a legkisebb négyzetek átlagában bekövetkezett változásban b az egyes vizsgálatokhoz az LS átlagot, a 95%-os KI-t és a p-értéket az ismételt mérésekre felállított statisztikai módszerrel (mixed effects model of repeated measures - MMRM) számították ki a következőképpen: állandó hatásként a vizsgálóhelyet, a kezelést, a vizitet és a kezelés-vizit kölcsönhatást, míg kovariánsként a kiindulást és a kiindulás-vizit kölcsönhatást vették figyelembe. Strukturálatlan variancia-kovariancia mátrix struktúrát alkalmaztak. Az elsődleges statisztikai elemzést az MMRM modell és véletlenszerű adathiány (Missing At Random - MAR) imputáció alkalmazásával végezték. A placeboalapú többszörös imputációt (PMI) alkalmazó érzékenységi elemzés eredményei összhangban voltak az elsődleges elemzés eredményeivel. A (fő) másodlagos kimeneteli paraméterre és a további végpontokra vonatkozó eredmények alátámasztották az elsődleges végpontot. Az 1-es vizsgálatban azt is kimutatták, hogy a fő másodlagos hatásossági mutatóban, azaz a CGI-S-pontszámban a 6. hétig statisztikailag jelentősen nagyobb javulás következett be a napi 2 mg és 4 mg közötti dózissal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. A tesztelési hierarchia miatt a CGI-S-pontszámban a napi 2 mg és 4 mg közötti dózis alkalmazása mellett egyaránt kimutatott nagyobb javulás csak a 2-es, 3-as és 4-es vizsgálat esetében minősíthető úgy, hogy alátámasztja az eredményeket (lásd 3. táblázat). 3. táblázat: A skizofréniás betegeken végzett 6 hetes vizsgálatok fő másodlagos hatásossági eredményei Vizsgálat Kezelési csoport n Fő másodlagos hatásossági mutató: CGI-S Átlagos kiindulási pontszám (SD) LS átlagos változás a kiindulástól képest (SE) LS átlagos különbséga (95%-os KI) p-érték 1 Brexpiprazol (2 mg/nap)* 181 4,90 (0,64) -1,15 (0,08) -0,33 (-0,56, -0,10) 0,0056 Brexpiprazol (4 mg/nap)* 178 4,81 (0,64) -1,20 (0,08) -0,38 (-0,61, -0,15) 0,0012 Vizsgálat Kezelési csoport n Fő másodlagos hatásossági mutató: CGI-S Átlagos kiindulási pontszám (SD) LS átlagos változás a kiindulástól képest (SE) LS átlagos különbséga (95%-os KI) p-érték Placebo 181 4,84 (0,66) -0,82 (0,09) -- -- 2 Brexpiprazol (2 mg/nap) 180 4,96 (0,65) -0,99 (0,09) -0,19 (-0,42, 0,05) 0,1269 Brexpiprazol (4 mg/nap)* 183 4,85 (0,64) -1,19 (0,08) -0,38 (-0,62, -0,15) 0,0015 Placebo 181 4,87 (0,61) -0,81 (0,09) -- -- 3 Brexpiprazol (2 mg/nap)* 113 4,80 (0,78) -0,84 (0,11) -0,35 (-0,67, -0,03) 0,0308 Brexpiprazol (4 mg/nap) 109 4,71 (0,75) -0,64 (0,12) -0,16 (-0,48, 0,17) 0,3461 Placebo 113 4,73 (0,71) -0,48 (0,12) -- -- 4 Brexpiprazol* (2 mg/nap és 4 mg/ nap között)b 150 4,96 (0,59) -1,21 (0,08) -0,27 (-0,49, -0,06) 0,0142 Placebo 159 4,94 (0,57) -0,93 (0,08) -- -- SD standard deviáció SE standard hiba LS-átlag legkisebb négyzetek átlaga KI konfidenciaintervallum * placebónál statisztikailag jelentősen előnyösebb kezelés a különbség (brexpiprazol mínusz placebo) a kiinduláshoz képest a 6. hétig a legkisebb négyzetek átlagában bekövetkezett változásban b átlagos dózis: 3,5 mg/nap Hatásosság fenntartását értékelő vizsgálat Az 5-ös, hosszú távú vizsgálatban, amelynek a célja az volt, hogy igazolják a brexpiprazol hatásának fenntartását a schizophrenia közelgő relapszusáig eltelt idő eltolódásának értékelése alapján, a napi 1 mg és 4 mg közötti dózisú brexpiprazol-kezelésre reagáló skizofréniás betegeket 12 hét és 36 hét közötti időszakon keresztül stabilizálták, majd kettős vak módon randomizálták vagy a brexpiprazol stabilizáló dózisával végzett kezelés folytatására (n = 96), vagy placebokezelésre (n = 104) 52 hétig vagy a relapszus bekövetkeztéig. A brexpiprazollal kezelt betegeknél a közelgő relapszusig eltelt idő elsődleges elemzése azt mutatta, hogy jelentősen hosszabb idő telik el a relapszusig, mint a placebót kapó betegeknél (p < 0,0001). Az 52. hétig a brexpiprazol (13,5%) 71%-kal csökkentette a közelgő relapszus kockázatát a placebóval összehasonlítva (38,5%). A stabilizálás ideje alatt a brexpiprazol hatására javultak a klinikai tünetek (a PANSS, CGI-S és CGI-I [kovariancia-elemzés (Analysis of Covariance - ANCOVA) és kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés (Last Observation Carried Forward - LOCF)] alapján) és a funkció (a funkció összértékelése (Global Assessment of Functioning - GAF) [ANCOVA LOCF] alapján). Ezeket a javulások fennmaradtak az 52 hetes kettős vak, fenntartási szakaszban a brexpiprazollal kezelt betegeknél, míg a placebóra randomizált betegeknél a PANSS-, CGI-S- és CGI-I-pontszámok, valamint a GAF-pontszámok [ANCOVA LOCF] romlása következett be). Placebóhoz képest a brexpiprazollal fenntartható volt a tünetek kontrollja és a funkció. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a 13 év és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetén halasztást engedélyez a brexpiprazol hatásossági és biztonságossági vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A brexpiprazol a tabletta bevétele után felszívódik. A plazmakoncentráció a csúcsértékét egyetlen dózis bevételét követően 4,0 órán belül éri el; a tabletta gyógyszerforma abszolút orális biohasznosulása 95,1%. A brexpiprazol koncentrációja egyensúlyi állapotban az adagolást követő 10 nap és 12 nap közötti időszakon belül alakul ki. A 4 mg-os brexpiprazol tabletta bevétele szokványos zsírtartalmú étkezés közben nem befolyásolta jelentősen a brexpiprazol Cmax- és AUC-értékét. Naponta egy dózis egyszeri, illetve többszöri alkalmazása után a brexpiprazol expozíciós értékei (Cmax és AUC) a bevett adaggal arányosan emelkednek. In vivo vizsgálatok alapján a brexpiprazol se nem szubsztrátja, se nem inhibitora az efflux-transzportereknek, például a multidrog-rezisztencia (MDR) 1- (P-gp) és BCRP-transzportereknek. Eloszlás Intravénás alkalmazás után a brexpiprazol eloszlási térfogata nagy (1,56 l/ttkg ± 0,418 l/ttkg), ami extravaszkuláris eloszlásra utal. Plazmában a brexpiprazol nagymértékű (több mint 99%-os) fehérjekötődést mutat szérum albuminhoz és ?1-sav-glikoproteinhez, és a fehérjekötődését nem befolyásolja vese- vagy májkárosodás. In vitro vizsgálatok eredményei alapján a brexpiprazol fehérjekötődését nem befolyásolja a warfarin, a diazepám és a digitoxin. Biotranszformáció Rekombináns humán citokróm P450-et alkalmazó in vitro metabolizmusvizsgálatok azt igazolták, hogy a brexpiprazol metabolizmusát főként a CYP3A4 és a CYP2D6 mediálja, aminek következtében oxidatív metabolitok keletkeznek. In vitro adatok alapján a brexpiprazol kismértékben gátol vagy egyáltalán nem gátol más CYP450 izoenzimeket. In vivo a brexpiprazol metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 és a CYP2D6 mediálja, aminek következtében oxidatív metabolitok keletkeznek, de csak egy metabolit, nevezetesen a DM-3411 van jelen a plazmában több mint 10%-os plazmaexpozíció mellett. Egyensúlyi állapotban a DM-3411 a brexpiprazol expozíciójának (AUC) 23,1% és 47,7%-át teszi ki plazmában. Megjegyzendő, hogy in vivo preklinikai vizsgálatok szerint a brexpiprazol klinikailag releváns plazmaexpozíciói mellett a DM-3411 agyi expozíciós értékei a kimutatási határérték alatt voltak. Ennek megfelelően megállapítható, hogy a DM-3411 nem járul hozzá a brexpiprazol terápiás hatásaihoz. Elimináció [14C]-vel jelzett brexpiprazol egyszeri, szájon át adását követően a vizeletben mért radioaktivitás kb. 24,6%, a székletben pedig kb. 46% volt. A brexpiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, illetve a szájon át bevett adag mintegy 14%-a változatlan formában a széklettel. Naponta egyszeri alkalmazás után a brexpiprazol tabletta látszólagos orális kiürülése 19,8 (± 11,4) ml/óra/ttkg. Naponta egy dózis brexpiprazol többszöri, szájon át történő alkalmazása után a brexpiprazol és fő metabolitja, a DM-3411 terminális eliminációs felezési ideje 91,4 óra, illetve 85,7 óra. Linearitás/nonlinearitás A brexpiprazol farmakokinetikája dózisarányos és az idő függvényében nem változik egyetlen adag (0,2 mg és 8 mg között) és többszöri adag (0,5 mg és 4 mg között) naponta egyszeri alkalmazása után. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Életkor Egyetlen adag brexpiprazol (2 mg) bevétele után az idős (65 évesnél idősebb) betegeknél a brexpiprazol szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hasonló volt, mint a felnőtt (18 éves és 45 éves kor közötti) betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nemek közötti különbség A populációs farmakokinetikai értékelés kimutatta, hogy a betegek neme statisztikailag szignifikáns kovariáns. A becslések szerint a brexpiprazol expozíciója (AUC) 25%-kal magasabb volt nőknél, mint férfiaknál (lásd 4.8 pont). Rassz Noha konkrét farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek, a populációs farmakokinetikai értékelés nem tárt fel rasszal összefüggő, klinikailag jelentős különbségekre utaló jeleket a brexpiprazol farmakokinetikájában. CYP2D6 genotípus Populációs farmakokinetikai értékelés alapján a lassú CYP2D6-metabolizáló betegeknél a brexpiprazol-expozíció 47%-kal nagyobb, mint az extenzív metabolizálóknál (lásd 4.2 pont). Dohányzás Humán májenzimeken végzett in vitro vizsgálatok alapján a brexpiprazol nem szubsztrátja a CYP1A2-nek. Ennek megfelelően a dohányzás elvileg nincs hatással a brexpiprazol farmakokinetikájára. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél (n = 10) a szájon át adott brexpiprazol (3 mg egyszeri dózis) AUC-értéke hasonló volt, mint az egészséges egyéneknél, azaz 68%-kal emelkedett, míg a Cmax értéke változatlan volt. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance CLcr < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél a javasolt legnagyobb dózist naponta egyszer 3 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Különböző súlyossági fokú májkárosodásban (Child-Pugh-stádium: A, B és C) szenvedő betegeknél (n = 22) a szájon át adott brexpiprazol (2 mg egyszeri dózis) AUC-értéke hasonló volt, mint az egészséges egyéneknél, 24%-kal emelkedett enyhe májkárosodás, illetve 60%-kal közepesen súlyos májkárosodás esetén, illetve nem változott súlyos májkárosodás esetén. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-stádium: B és C) szenvedő betegeknél a javasolt legnagyobb dózist naponta egyszer 3 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A brexpiprazol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokon és majmokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a megfigyelt hatások főként a brexpiprazol túlzott mértékű farmakológiai aktivitásával függtek össze. A napi 4 mg legnagyobb javasolt humán dózis (Maximum Recommended Human Dose - MRHD) mellett mért AUC0-24 h-érték alapján nem lehetett biztonságossági küszöbértékeket meghatározni sem nőstény, sem hím patkányoknál és majmoknál. Kardiovaszkuláris toxicitás Szájon át történő alkalmazást követően a brexpiprazol csökkentette a vérnyomást és megnyújtotta a QT-távolságot éber hím kutyán végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatban, hím és nőstény majmokon végzet ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban, valamint hím és nőstény kutyákon végzett fiatalkori toxicitási vizsgálatban. A brexpiprazol által a vérnyomáscsökkenésre kifejtett hatást a perifériás vérerekben az ?1-adrenoceptorok feltételezett blokádjának tulajdonítják. Genotoxicitás, karcinogenitás A brexpiprazol nem mutatott semmilyen genotoxikus potenciált in vitro és in vivo vizsgálatokban, klinikailag jelentős expozíciók mellett. A szájon át adott brexpiprazol nem növelte a tumorok előfordulási gyakoriságát egy hím és nőstény patkányokon, valamint hím egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban, amelyben az MRHD legfeljebb 4,4-szeresét, illetve 3,1-szeresét alkalmazták. Nőstény egereknél az emlőmirigy adenocarcinomajának és adenosquamosus karcinómájának, valamint az agyalapi mirigy elülső lebenye adenomájának nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg hasonló, sőt kisebb, klinikailag releváns expozíciók mellett: ezeket a prolaktin által közvetített endokrin tumorokat más antipszichotikumokkal kezelt rágcsálóknál is megfigyelték, de a klinikai relevanciájuk nem ismert. Reprodukciós toxicitás Szájon át végzett adagolást követően a brexpiprazol nem befolyásolta a hímek termékenységét patkányoknál, de meghosszabbította az ivari ciklusok közötti szünetet, és csökkentette a termékenységet nőstény patkányoknál az MRHD-vel klinikailag elérthez hasonló, sőt annál kisebb expozíciós szintek mellett. A preimplantációs veszteség jelentős növekedését figyelték meg az MRHD-vel elért klinikai expozíciónál 4,1-szer magasabb expozíció esetén. Embriofötális fejlődési toxicitási vizsgálatokban a brexpiprazolnak nem volt teratogén hatása szájon át kezelt patkányoknál az MRHD-vel klinikailag elért expozíciós szintekig (nem vemhes patkányoknál mért adatok alapján). Nyulaknál csigolyafejlődési rendellenességeket észleltek 2 alomban 3 magzatnál, maternális toxicitást okozó, az MRHD-vel elért klinikai expozíció 16,5-szeresének megfelelő brexpiprazol-dózis szájon át adása mellett. Pre- és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokban szájon át adott brexpiprazollal kezelt patkányoknál a növekedés és a fizikai fejlődés lelassulását, valamint az utódok életképességének csökkenését figyelték meg a brexpiprazol maternális toxicitást okozó dózisainak alkalmazásakor. Szájon át végzett adagolást követően a vemhes patkányok magzatába és az anyatejbe a brexpiprazol általában ugyanolyan koncentrációban került át, mint amit az anya vérében mértek. Becsült környezeti kockázat A brexpiprazol rendkívül perzisztens és rendkívül bioakkumulatív, de nem toxikus a környezetre: a szárazföldi táplálékláncokban a brexpiprazol esetleges feldúsulása problémát jelenthet (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése RXULTI 0,25 mg és 0,5 mg filmtabletta 28 db filmtabletta alumínium/PVC buborékcsomagolásban. RXULTI 1 mg filmtabletta 10, 28 vagy 56 db filmtabletta alumínium/PVC buborékcsomagolásban. RXULTI 2 mg, 3 mg és 4 mg filmtabletta 28 vagy 56 db filmtabletta alumínium/PVC buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) RXULTI 0,25 mg filmtabletta EU/1/18/1294/001 (28 db filmtabletta) RXULTI 0,5 mg filmtabletta EU/1/18/1294/002 (28 db filmtabletta) RXULTI 1 mg filmtabletta EU/1/18/1294/003 (10 db filmtabletta) EU/1/18/1294/004 (28 db filmtabletta) EU/1/18/1294/008 (56 db filmtabletta) RXULTI 2 mg filmtabletta EU/1/18/1294/005 (28 db filmtabletta) EU/1/18/1294/009 (56 db filmtabletta) RXULTI 3 mg filmtabletta EU/1/18/1294/006 (28 db filmtabletta) EU/1/18/1294/010 (56 db filmtabletta) RXULTI 4 mg filmtabletta EU/1/18/1294/007 (28 db filmtabletta) EU/1/18/1294/011 (56 db filmtabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A brexpiprazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A brexpiprazol alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok szedésének (így brexpiprazolnak) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, hypertensio, hypotensio, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség és táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket gondosan monitorozni kell. Szoptatás Nem ismert, hogy a brexpiprazol / a brexpiprazol metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a brexpiprazol / a brexpiprazol metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe patkányoknál (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A brexpiprazol alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A brexpiprazol humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek a termékenység csökkenését igazolták nőstényeknél (lásd 5.3 pont). | 
